本发明属于药物领域，涉及化合物(s)-4-(((r)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(i)或其互变异构体(ia)的晶型、包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型的制备方法，进一步涉及所述晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(hbv)感染的药物中的用途。
背景技术：
：：乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎的常规药物是干扰素和拉米夫定(lamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；拉米夫定(lamivudine)虽然具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-tc)的ic50值为300nm(science,299(2003),893-896)。deres等报道了以bay41-4109、bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(hap)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制hbv复制的作用。bay41-4109在临床研究中表现出较好的药物代谢参数(science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(biochem.pharmacol.66(2003),2273-2279)。专利wo2014029193和cn201310373003.5公开了很多具有抑制hbv病毒复制作用的二氢嘧啶类化合物，其中如式(iia)和式(iib)所示的化合物，具有较好的活性，本发明通过对式(iib)所示的化合物进行拆分得到式(i)或式(ia)所示的化合物，化学名为(s)-4-(((r)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(i)，其互变异构体的化学名为(s)-4-(((r)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(ia)。申请人进一步通过大量的实验，制备得到式(i)所示化合物或其互变异构体(ia)的晶型，发现其化合物的制备纯度高，引湿性小。本发明同时对式(i)所示化合物或其互变异构体(ia)晶型的药代及理化性质等方面进行了研究，发现式(i)所示化合物或其互变异构体(ia)的晶型还具有良好的水溶性、稳定性和药代动力学等方面的性质。技术实现要素：本发明涉及化合物(s)-4-(((r)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(i)或其互变异构体(ia)的晶型、包含所述晶型的药物组合物以及所述晶型的制备方法，进一步涉及所述的晶型或所述药物组合物在制备药物中的用途，尤其是在制备用于预防、处理、治疗或减轻乙型肝炎(hbv)感染的药物中的用途。一方面，本发明涉及式(i)或式(ia)所示化合物的晶型其为晶型a。一些实施例中，本发明所述晶型a的x射线粉末衍射图包含2θ角为9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。一些实施例中，本发明所述晶型a的x射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、14.99±0.2°、17.40±0.2°、19.92±0.2°、21.22±0.2°、23.06±0.2°、24.51±0.2°和24.83±0.2°的衍射峰。一些实施例中，本发明所述晶型a的x射线粉末衍射图包含2θ角为6.86±0.2°、8.27±0.2°、9.37±0.2°、9.90±0.2°、10.95±0.2°、11.96±0.2°、12.61±0.2°、13.15±0.2°、13.76±0.2°、14.99±0.2°、15.39±0.2°、17.09±0.2°、17.40±0.2°、18.21±0.2°、18.58±0.2°、19.11±0.2°、19.38±0.2°、19.59±0.2°、19.92±0.2°、20.44±0.2°、20.68±0.2°、21.22±0.2°、21.62±0.2°、22.13±0.2°、22.30±0.2°、22.58±0.2°、23.06±0.2°、23.45±0.2°、23.65±0.2°、23.91±0.2°、24.51±0.2°、24.83±0.2°、25.27±0.2°、26.46±0.2°、27.19±0.2°、27.54±0.2°、27.77±0.2°、28.54±0.2°、29.16±0.2°、30.41±0.2°、31.02±0.2°、31.82±0.2°、32.40±0.2°、33.04±0.2°、34.44±0.2°、35.17±0.2°、37.10±0.2°和38.01±0.2°的衍射峰。一些实施例中，本发明所述晶型a具有基本上如图1所示的x射线粉末衍射图。一些实施例中，本发明所述晶型a的差示扫描量热图包含180.32℃±3℃的吸热峰。一些实施例中，本发明所述晶型a具有基本上如图2所示的差示扫描量热图。另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物含有本发明所述的式(i)或式(ia)所示化合物的晶型，及其药学上可接受的辅料。另一方面，本发明涉及式(i)或式(ia)所示化合物的晶型或其组合或所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、处理、治疗或减轻患者病毒性疾病。所述用途包括给予患者有效治疗剂量的本发明所述的晶型或所述的药物组合物。一些实施例中，所述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。另一些实施例中，所述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由25℃到30℃。本发明使用的术语“药学上可接受”是指从毒理学观点来看可接受用于制药应用且不会不利地与活性成分相互作用的物质。“药学上可接受的盐”表示处于健全医学判断的范围内、适用于与人类和低等动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变应性反应等且具有相当合理的益处/风险比的盐，是本领域所熟知的，如文献：bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmacolsci,66(1997),1-19详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如(s)-4-(((r)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸和(s)-4-(((r)-6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-1,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸互为互变异构体。价键互变异构体(valencetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。本发明所使用的术语“多晶型的”或“多晶型现象”被定义为对于相同的化学分子有至少两种不同的结晶排列的可能性。本发明所使用的术语“结晶形式”“晶型”“多晶型”“多晶型物(polymorphs)”、“晶体变化形式(crystalmodification)”、“结晶变化形式(crystallinemodification)”和“多晶型形式”被理解为是同义的。在本发明中是指化合物或复合物的固体晶体形式，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。晶型在本发明中可认为由图表“描绘”的图形数据表征。这些数据包括，例如x-射线粉末衍射图谱、拉曼光谱、傅立叶变换-红外光谱、dsc曲线和固态nmr光谱。技术人员将理解，这类数据的图形表示可发生小的变化(例如峰相对强度和峰位置)，原因是诸如仪器响应变化和样品浓度及纯度变化的因素，这对于技术人员是公知的。尽管如此，技术人员能够比较本文图中的图形数据和对未知晶型产生的图形数据，并可确认两组图形数据是否表征相同的晶型。“xrpd”指x-射线粉末衍射。“无定形”或“无定形形式”是指物质的质点(分子、原子、离子)在三维空间排列无周期性时形成的物质，其特征是具有漫射的不具尖峰的x射线粉末衍射图。无定形是固体物质的一种特殊的物理形式，其局部有序的结构特征，提示其与晶型物质有着千丝万缕的联系。物质的无定形形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，骤冷法、反溶剂絮凝法、球磨法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、湿法制粒法和固体分散体技术等等。“溶剂”是指一种物质(典型地是一种液体)，该物质能够完全地或部分地溶解另一种物质(典型地是一种固体)。用于本发明实施的溶剂包括但并不限于：水、乙酸、乙醚、异丙醚、石油醚、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、正庚烷、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、l-甲基-2-吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、正丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲乙酮、甲苯、二甲苯、它们的混合物等等。“反溶剂”是指促进产物(或产物前体)从溶剂中沉淀的流体。反溶剂可以包括冷气体、或通过化学反应促进沉淀的流体、或降低产物在溶剂中的溶解度的流体；其可以是与溶剂相同的液体但是处于不同温度，或者它可以是与溶剂不同的液体。“溶剂化物”是指在表面、在晶格中或者在表面上和在晶格中具有溶剂，所述溶剂可以是水、乙酸、丙酮、乙腈、苯、氯仿、四氯化碳、二氯曱烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、丁醇、叔丁醇、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲酰胺、蚁酸、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲基乙基酮、甲基吡咯烷酮、均三甲苯、硝基甲烷、聚乙二醇、丙醇、2-丙酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、二甲苯以及它们的混合物等等。溶剂化物的一个具体例子是水合物，其中在表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中的溶剂是水。在物质的表面上、在晶格中或者在表面上和在晶格中，水合物可以具有或者不具有除了水以外的其它溶剂。晶型或无定形可以通过多种技术手段进行鉴别，例如x射线粉末衍射(xrpd)、红外吸收光谱法(ir)、熔点法、差示扫描量热法(dsc)、热重分析法(tga)、核磁共振法、拉曼光谱、x射线单晶衍射、溶解量热法、扫描电子显微镜(sem)、定量分析、溶解度和溶解速度等等。在本发明中，所述的化合物(i)或化合物(ia)晶型中可以含有溶剂，在一些情况下，所含的溶剂有助于化合物(i)或化合物(ia)结晶形式的内部稳定性，常见的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、异丙醚、乙醚、乙酸异丙酯、正庚烷、乙酸乙酯等。含有一定量水或其他溶剂的化合物(i)或化合物(ia)晶型只要具有本发明所述的化合物(i)或化合物(ia)晶型的任一特征，均应认为包含在本发明的范围内。x射线粉末衍射(xrpd)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。xrpd图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施方案中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的xrpd图，其基本上如本发明附图中提供的xrpd图所示。同时，xrpd图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，xrpd图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2°的误差容限。差示扫描量热(dsc)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-al2o3)之间的能量差随温度变化的一种技术。dsc曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施方案中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的dsc图，其基本上如本发明附图中提供的dsc图所示。同时，dsc图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，dsc图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述dsc吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固有性质；它所对应的转变温度为玻璃化转变温度(tg)，是非晶态物质的一个重要物理性质。玻璃化转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度(tg)主要取决于物质的结构，而对实验细节等相对不敏感。根据本试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。差示扫描量热(dsc)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(dsc)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，dsc图具有反映这一转变过程的放热峰，同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。热重分析(tga)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。tga曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，tga检测的质量变化略有差别。根据本试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。拉曼光谱(roman)是用来研究分子的振动模式、旋转模式和在一系统里的其他低频模式的一种分光技术。同一分子的不同空间结构(不同晶型或无定形)，具有不同的拉曼活性，因此应用拉曼光谱可以测定和鉴别晶型或无定形。拉曼光谱的峰位置主要与物质的结构相关，对于实验细节相对不敏感，而峰强度取决于样品的制备和仪器等因素。因而，本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的拉曼光谱图，其基本上如本发明附图中提供的拉曼光谱图所示。同时，拉曼光谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，拉曼光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述拉曼光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸收峰存在±2cm-1的误差容限。在同一分子的不同空间结构中，某些化学键的键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。本发明的晶型或无定形的特征在于具有特征峰位置的傅里叶红外(ft-ir)光谱图，其基本上如本发明附图中提供的傅里叶红外光谱图所示。同时，傅里叶红外光谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，傅里叶红外光谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述傅里叶红外光谱的峰位置或峰强度的数值不能视为绝对的。根据本试验所用仪器状况，吸收峰存在±2cm-1的误差容限。在本发明的上下文中，x-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。术语“基本上如图所示”是指x-射线粉末衍射图或dsc图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。“相对强度”是指x-射线粉末衍射图(xrpd)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有n值的数字时，任何具有n+/–1％，n+/–2％，n+/–3％，n+/–5％，n+/–7％，n+/–8％或n+/–10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/–”是指加或减。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(–)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(–)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、助流剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。本发明化合物的晶型或所述的药物组合物适用于传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，尤其是能有效的抑制乙型肝炎病毒(hbv)，适用于治疗或减轻患者病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的hbv病毒感染，hbv引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，载体如离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂；赋形剂如粘合剂如糖浆，阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮和稀释剂。本发明化合物的晶型药物组合物，可以用以下所述的任意方式给与：口服给药、喷雾吸入法、局部给药、经直肠给药、经鼻给药、局部给药、阴道给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药、肌注、向腹膜内给药或静脉注射。本发明化合物的晶型或含有药学上可接受的组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇、氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。口服液可以制成水合油的悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂、山梨醇、纤维素甲醚、葡萄糖糖浆、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化的食用油脂、乳化剂，如卵磷脂、山梨聚醣单油酸盐、阿拉伯胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油、乙二醇、或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中，其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5～500mg，优选1～100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1～80mg，更优选为1～50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。本发明提供的药物组合物中还包含抗hbv药物，其中，抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。hbv药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯、恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、rintatolimod、phosphazid、heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑和丙帕锗等。本发明另一方面涉及一种本发明化合物的晶型或药物组合物来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。附图说明图1为式(i)所示化合物晶型a的x射线粉末衍射(xrpd)图。图2为式(i)所示化合物晶型a的差示扫描量热(dsc)图。一般合成方法下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。除非其他方面表明，试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。核磁共振光谱数据通过brukeravance400核磁共振谱仪或brukeravanceiiihd600核磁共振谱仪来测定，以cdc13,dmso-d6,cd3od或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，ss(singlet，singlet，单峰，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doubletofdoublets，双二重峰),ddd(doubletofdoubletofdoublets，双双二重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰)，ddt(doubletofdoubletoftriplets，双双三重峰)，td(tripletofdoublets，三双重峰)，br.s(broadenedsinglet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(hz)表示。本发明所用x射线粉末衍射分析方法为：empyrean衍射仪，使用cu-kα辐射(45kv,40ma)获得x射线粉末衍射图。在单晶硅样品架上将粉末状样品制备成薄层，放在旋转样品台上，在3°～40°的范围内以0.0168°步长进行分析。使用datacollector软件收集数据，highscoreplus软件处理数据，dataviewer软件读取数据。本发明所用差示扫描量热(dsc)分析方法为：使用带有热分析控制器的taq2000模件进行差示扫描量热。收集数据并使用tainstrumentsthermalsolutions软件进行分析。将约1～5mg样品准确地称重到带有盖子的特制铝坩埚中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约250℃进行样品分析。在使用期间，将dsc小室用干燥氮气吹扫。本发明所用热失重(tga)分析方法为：使用带有热分析控制器的taq500模件进行热失重。收集数据并使用tainstrumentsthermalsolutions软件进行分析。将约10mg样品准确地称重到铂金样品盘中，使用10℃/分钟的线形加热装置，从室温至大约300℃进行样品分析。在使用期间，将tga炉室用干燥氮气吹扫。本发明所用拉曼光谱(roman)分析方法为：使用thermodxr型激光共焦拉曼光谱仪测试，monic软件进行数据处理与分析。激光波长：780nm，激光能量：24mw，检测范围：3500～50cm-1，扫描次数：20次，分辨率：4.7～8.7cm-1。本发明所用傅里叶红外(ft-ir)分析方法为：采用德国布鲁克tensor27红外光谱仪测试，opus软件进行数据分析。kbr压片，扫描次数：16次，波数范围：4000～400cm-1，分辨率：2cm-1。本发明的溶解度采用aglient1200高效液相色谱仪vwd检测器测定，色谱柱型号为watersxbridge-c18(4.6×150mm，5μm)。检测波长为250nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，流动相为乙腈-水(v/v＝40/60)。低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和ag1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc-ms的光谱仪来测定的，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：表1：低分辨率质谱流动相的梯度洗脱条件化合物纯度是通过agilent1100系列高效液相色谱(hplc)来评价的，其中uv检测在210nm和254nm处，zorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5～95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。化合物色谱制备分离是通过agilent1260系列高效液相色谱(hplc)来实现的，其中uv检测在278nm处，calesilods-120(4.6×250mm,120a,10u)柱，流速为1.0ml/min，流动相为(10mmznso4+20mml-缬氨酸缓冲液)：甲醇(v:v)＝50:50，柱温保持在30℃。具体实施方式下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。实施例1：式(i)所示化合物的制备取(3s)-4-((6-(2-氯-4-氟苯基)-5-(甲氧羰基)-2-(噻唑-2-基)-3,6-二氢嘧啶-4-基)甲基)吗啉-3-甲酸(10g,11.8mmol，其制备方法参考专利wo2014029193实施例32中记载的制备方法)，经制备色谱分离纯化，得式(i)所示化合物，为黄色固体粉末(3.8g,产率：38％)。ms(esi,pos.ion)m/z:494.9[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.52(br,1h),9.86(s,1h),8.03(d,1h),7.94(d,1h),7.43-7.38(m,2h),7.16(td,1h),6.04(s,1h),4.24(d,1h),4.06-3.97(m,2h),3.84(dd,1h),3.73-3.66(m,2h),3.64-3.59(m,1h),3.51(s,3h),3.10-3.06(m,1h),2.43-2.39(m,1h).实施例2：式(i)所示化合物晶型a的制备和鉴定1.式(i)所示化合物晶型a的制备于干燥反应瓶中依次加入(r)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(18.24g,36.9mmol，其制备方法参考专利wo2015144093实施例10中步骤1至步骤2记载的制备方法)、无水甲醇(250ml)、s-吗啉-3-甲酸(5.81g，44.3mmol)和无水碳酸钾(5.10g，36.9mmol)，反应混合物在35℃下反应3.5小时。将反应液浓缩，得到产物粗品。粗品冷却至室温，然后加水(150ml)，搅拌溶解完全后，水层用乙酸乙酯(75ml×4)萃取，有机层弃去。搅拌下向水层中加入浓盐酸(8ml)，反应混合物在25℃下搅拌18小时，随后转移至3℃下继续搅拌2小时，有固体析出，抽滤，滤饼用水(80ml)淋洗。洗涤后的滤饼在60℃下真空干燥24小时，得式(i)所示化合物晶型a，为黄色固体(13.72g，产率：75.1％)。ms(esi,pos.ion)m/z:494.9[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.52(br,1h),9.86(s,1h),8.03(d,1h),7.94(d,1h),7.43-7.38(m,2h),7.16(td,1h),6.04(s,1h),4.24(d,1h),4.06-3.97(m,2h),3.84(dd,1h),3.73-3.66(m,2h),3.64-3.59(m,1h),3.51(s,3h),3.10-3.06(m,1h),2.43-2.39(m,1h).2.式(i)所示化合物晶型a的鉴定(1)通过empyreanx射线粉末衍射(xrpd)分析鉴定：使用cu-kα辐射，实验结果如图1所示，具有下列以角度2θ表示的特征衍射峰：6.86°、8.27°、9.37°、9.90°、10.95°、11.96°、12.61°、13.15°、13.76°、14.99°、15.39°、17.09°、17.40°、18.21°、18.58°、19.11°、19.38°、19.59°、19.92°、20.44°、20.68°、21.22°、21.62°、22.13°、22.30°、22.58°、23.06°、23.45°、23.65°、23.91°、24.51°、24.83°、25.27°、26.46°、27.19°、27.54°、27.77°、28.54°、29.16°、30.41°、31.02°、31.82°、32.40°、33.04°、34.44°、35.17°、37.10°和38.01°,可存在±0.2°的误差容限。(2)通过taq2000差示扫描量热(dsc)分析鉴定：扫描速度为10℃/分钟，实验结果如图2所示，包含180.32℃的吸热峰，可存在±3℃的误差容限。实施例3：式(i)所示化合物晶型a在高温、高湿、光照条件下的稳定性研究高温试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，60℃温度下放置10天，分别于第5天和第10天取样检测外观、有关物质、纯度。如供试品发生显著变化，则在40℃下同法进行试验。如60℃无显著变化，则不必进行40℃试验。高湿试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，25℃，rh90％±5％条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样检测外观、有关物质、纯度同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品吸湿解潮性能。若吸湿增重5％以上，则在25℃、rh75％±5％条件下同法进行试验；若吸湿增重5％以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。(注：高湿试验之前先将扁形称量瓶放入恒湿箱(或放有硝酸钾饱和溶液的干燥器中)预饱和一天，再将样品和将上述扁形称量瓶一起称重，记录下将上述扁形称量瓶和样品的质量。)光照试验：取测试品适量放入扁形称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，敞口置于光照箱内(带紫外)，于照度4500±500lx、紫外光≥0.7w/m2的条件下放置13天，分别于第5天和第13天取样检测外观、有关物质、纯度。表2：式(i)所示化合物晶型a稳定性研究实验结果从表2数据分析可知式(i)所示化合物晶型a在高温、高湿和光照条件下放置后，外观、形态和纯度都基本没有变化，稳定性好，符合药用需求。实施例4：测试化合物在比格犬体内的pk测定实验1、实验方法：比格犬经口灌胃给予5mg/kg或10mg/kg；或经尾静脉注射1mg/kg、2mg/kg或10mg/kg的测试化合物。给药后按时间点(0.083,0.25,0.5,1,2,4,6,8和24小时)眼眶静脉采血，收集于加edta-k2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析。采用winnonlin6.1软件用非房室模型法计算药动学参数。结论：本发明的化合物的晶型在比格犬内吸收好，暴露量高，生物利用率高，并且半衰期较长。实施例5：引湿性实验研究取干燥的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)于前一天置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器(底部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液)内，精密称重(m1)。取供试品适量，平铺于上述称量瓶内，供试品厚度一般约为1mm，精密称重(m2)。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24小时。盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)，计算吸湿增重率(％)。检验方法：依据ph.eur.<5.11>；ch.p.2010ⅱ附录ⅺⅹj；吸湿增重率(％)＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％引湿性特征：吸湿增重率引湿性结果判断：(1)潮解：吸收足量水分形成液体(2)极具引湿性：不小于15％(3)有引湿性：小于15％但不小于2％(4)略有引湿性：小于2％但不小于0.2％(5)无或几乎无引湿性：小于0.2％。结论：本发明化合物晶型的引湿性小。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12当前第1页12