本发明涉及一类brd4蛋白的小分子抑制剂，具体涉及一类具有三氮唑并氮杂结构的小分子化合物、其制备方法、药物组合物和在制备brd4小分子抑制剂，或预防和/或治疗与brd4相关的疾病(尤其是癌症)的药物中的用途。
背景技术：
brd4蛋白选择性识别组蛋白末端乙酰化的赖氨酸残基，它是连接染色体组蛋白和转录延伸因子(p-tefb)的桥梁，能够调控p-tefb蛋白和rna聚合酶所介导的基因转录。近几年文献的报道表明，brd4蛋白的功能异常，与变应性疾病、自免疫性疾病、炎形疾病、心血管疾病、代谢性疾病、血栓栓塞疾病和癌症之间有密切的联系。研究还表明，brd4小分子抑制剂在这些疾病的治疗中具有潜在的药用价值。wo2007/055093a1,us2009/0181942a1,wo2009/084693a1,wo2011/054553a1,wo2011/054844a1,wo2011/054845a1,wo2011/143669a2,wo2012/151512a2,wo2014/048945a1专利报道了含有三氮唑结构的化合物，部分化合物与brd4蛋白有较强的结合能力。其中一部分化合物还具有杀死癌细胞的能力和抑制炎症的活性。综上所述，本领域需要开发新型的具有brd4蛋白抑制活性的三氮唑并氮杂类化合物。技术实现要素：本发明的目的是开发一类具有三氮唑并氮杂新颖结构的小分子化合物。这一类含有三氮唑并氮杂结构的小分子化合物结构未曾有报道，其化学合成方法无前例可循，其生物活性和药物学性质尚不为人所知，其生物活性也无法精准预测。本发明的第一方面，提供了一种如式(i)所述的化合物，所述化合物具有如式(i)所示的结构：其中，r1为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷基乙炔基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4磺酰基、取代或未取代的c1-c4烷基-s-、取代或未取代的c2-c10酰基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基羰基，或其组合；r2为选自下组的基团：氢原子、卤素、氘原子、氰基、乙炔基、羟基、氨基、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷基乙炔基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基、c1-c4酰基氨基、c1-c4烷氧基羰基氨基、(羟基取代c1-c4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-o-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-nh-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-s-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-c1-c4烷基，其中，所述的取代基可以为一个或多个以下取代基团：卤素、未取代或由任选自(卤素、c3～c6环烷基、5-12元杂环基)取代的c1～c6(优选为c1-c4)烷基、c1～c4烷氧基、c3-c6环烷基、羧基-c1～c4烷基、c1～c4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氨基、氧基(＝o)、羟基-c1～c6烷基、羧基、巯基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被卤素或c1～c4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、c1-c4烷基-未取代或被卤素或c1～c4直链或支链烷基取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的c2-c6酰基、c1-c6羟烷基、乙炔基、c1-c4烷基乙炔基、c1-c4烷基氨基、羧基c1-c4烷基、c1-c4酰基、c1-c4酰基氨基、c1-c4烷氧基羰基氨基、c1-c4烷基氨基羰基、其中m，na，nb表示0,1,2,3或4；且na+nb＝1，2，3，4，5或6y选自下组：ch2、o或nh；w，m分别独立地表示ch或n；r3选自下组：氢原子、羟基、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷基-c(＝o)nh-c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷基nh-c(＝o)-c1-c4烷基、取代或未取代的c4-c10环烷基nh-c(＝o)-c1-c4烷基、取代或未取代的c6-c10芳基nh-c(＝o)-c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基、取代或未取代的c1-c4酰基氨基、取代或未取代的c1-c4酯基氨基、取代或未取代的c1-c4烷氧基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基羰基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-c1-c4烷基；r4选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基；r5为位于环上的一个或多个选自下组的基团：氢原子、卤素、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基；r6选自下组：氢原子、卤素、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷基乙炔基；r7选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基，取代或未取代的c1-c4酰基；取代或未取代的c1-c4烷氧基酰基；取代或未取代的c1-c4烷氨基酰基；r8选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或由任选自卤素、c3～c6环烷基、5-12元杂环基取代的c1～c6(优选为c1-c4)烷基、c1～c4烷氧基、c3-c6环烷基、ho2c-c1～c4烷基、c1～c4直链或支链烷基取代的胺基、羟基、醛基、氰基、硝基、氧基(＝o)、羟基-c1～c6烷基、羧基、巯基、氨基、未取代或被1-3个卤素或羟基取代的苯基或萘基、未取代或被(卤素、羟基或c1～c4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、(c1-c4烷基)-未取代或被(卤素、羟基或c1～c4直链或支链烷基)取代的5-7元杂环、未取代或被卤素取代的c2-c6酰基、c1-c6羟烷基、c1-c4烷基-c(＝o)nh-。在另一优选例中，所述的化合物具有如下式ia所示的结构：其中，各基团的定义如上文中所述。在另一优选例中，所述的r2为选自下组的基团：(概括了已经列举的r2基团)卤素、乙炔基、氨基、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷氧基、取代或未取代的c1-c4烷基乙炔基、取代或未取代的c1-c4烷基氨基、c1-c4酰基氨基、c1-c4酰基、c1-c4烷氧基羰基氨基、(羟基取代c1-c4烷基)乙炔基、取代或未取代的苯基或萘基、取代或未取代的5-12元杂芳环(如6-10元稠杂芳环)基、-o-取代或未取代的5-12元杂芳环基、-nh-取代或未取代的5-12元杂芳环基、取代或未取代的5-12元杂环基，取代或未取代的5-12元杂环基-c1-c4烷基。在另一优选例中，所述的5-12元杂芳环基、5-12元杂环基各自独立地含有1-5个(优选1-3个)选自n、o或s的基团。在另一优选例中，所述的r3选自下组：氢原子、取代或未取代的c1-c4烷基、取代或未取代的c1-c4烷基羰基氨基、取代或未取代的c1-c4烷基-c(＝o)nh-c1-c4烷基。在另一优选例中，所述化合物选自表格中化合物。本发明的第二方面，提供了一种brd4抑制剂，所述的抑制剂包括如本发明第一方面中任一所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物。本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包括：(a)治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或多种；和(b)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述药物组合物任选的还包含药学上可接受的辅料，所述辅料选自下组：粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、混悬剂、助悬剂、缓(控)释剂、冻干保护剂、包衣剂、肠溶材料、润滑剂、助流剂、抗粘剂、甜味剂、风味剂、增塑剂、遮光剂、增溶剂、保湿剂、溶剂、渗透压调节剂、着色剂、色素、表面活性剂、乳化剂、水溶性基质、脂溶性基质、油脂性基质、致孔剂、凝胶剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、抗氧剂，或其组合。本发明第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物的用途，用于制备治疗与brd4蛋白的活性或表达量相关的疾病的药物。在另一优选例中，所述与brd4相关的疾病选自下组：变应性疾病、自免疫性疾病、炎形疾病、心血管疾病、代谢性疾病、血栓栓塞疾病，和癌症。在另一优选例中，所述癌症选自下组：非霍奇金淋巴癌、乳腺癌、肝癌、肠癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、子宫颈癌；所述代谢性疾病选自下组：二型糖尿病，一型糖尿病；所述心血管疾病选自下组：心脏衰竭，心率失常。本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的制备方法，所述方法包括步骤(1)-(9)中的一个或多个步骤：(1)用式ia化合物制备得到式ib化合物；(2)用式ib化合物与反应，制备得到式ic化合物；(3)用式id化合物制备得到式ie化合物(4)用式ie化合物制备得到式if化合物(5)用式if化合物制备得到式ig化合物,其中prot表示羟基的保护基团(6)用式ig化合物制备得到式ih化合物，其中prot表示羟基的保护基团(7)用式ih化合物制备得到式ii化合物，其中prot表示羟基的保护基团(8)用式ii化合物制备得到式ij化合物(9)用式ij化合物制备得到式(i)化合物应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明图1为不同浓度化合物处理mda-mb-231细胞的westernblot检测结果；图2为不同浓度化合物处理mda-mb-231细胞的westernblot检测结果；图3为化合物处理mda-mb-231细胞不同时间的westernblot检测结果。具体实施方式本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，三氮唑并氮杂类化合物能够被用作高效的brd4抑制剂，因此可以用于brd4活性或表达量相关的疾病，如癌症等的预防和治疗。基于上述发现，发明人完成了本发明。术语在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、c1-c12烷基、c3-c12环烷基、c1-c12烷氧基、氧原子(即＝o)、未取代或被c1-4烷胺基取代的c1-c12烷胺基、c2-c6酯基、c2-c6酰基、c2-c6酰胺基、硫代c1-c12烷基、羧基、5-12元芳基或杂芳基、5-12元杂环基(含有1-5个，优选1-3个选自n、o或s的杂原子)。术语“c1-c4烷基”指具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。术语“c3-c6环烷基”指具有3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、或类似基团。术语“c1-c4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。术语“卤素”指f、cl、br和i。术语“c1-c4烷氨基(或烷基氨基)”指被胺基取代的c1-c4烷基，例如具有“(c1-c4烷基)-nh-”或“(c1-c4烷基)2-n-”、“-(c1-c4亚烷基)-nh2”、“(c1-c4烷基)-nh-(c1-c4亚烷基)-”、或“(c1-c4烷基)2-n-(c1-c4亚烷基)-”结构的基团，例如ch3nh-、c2h5nh-、c3h7nh-、(ch3)2n-、-ch2nh2、-c2h5nh2、-c3h7nh2、-c2h4n(ch3)2，或类似基团。其中，c1-c4烷基的定义如前所述。术语“c1-c12烷基”指具有1～12个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。术语“c3-c12环烷基”指具有指具有3-12个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，或类似基团。术语“c1-c12烷氧基”指具有有1-12个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。术语“c1-c12烷胺基”指被胺基取代的c1-c12烷基，例如具有“(c1-c12烷基)-nh-”或“(c1-c12烷基)2-n-”、“-(c1-c12亚烷基)-nh2”、“(c1-c12烷基)-nh-亚烷基-”、或“(c1-c12烷基)2-n-(c1-c12亚烷基)-”结构的基团，例如ch3nh-、c2h5nh-、c3h7nh-、(ch3)2n-、-ch2nh2、-c2h5nh2、-c3h7nh2、-c2h4n(ch3)2，或类似基团。其中，c1-c12烷基的定义如前所述。术语“c2-c6酯基”指形如“具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基-氧基-”结构的取代基，如或类似基团。术语“c1-c6酰胺基”指形如“具有0-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基-胺基-”结构的取代基，如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、3-四氢呋喃基-酰胺基、4-吡啶酰胺基，3-吡咯酰胺基或类似基团。术语“c2-c6酰基”指形如具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、3-四氢呋喃酰基、4-吡啶酰基，3-吡咯酰基或类似基团。术语“c2-c10酰基”指具有1-9个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异戊基酰基、新戊基酰基、环己基酰基、环苯甲酰基、2-萘甲酰基、3-四氢呋喃酰基、4-吡啶酰基，3-吡咯酰基或类似基团。术语“c1-c4酰基”指形如具有0-3个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、环丙基酰基、3-吡唑酰基或类似基团。术语“c2-c6酰基”指形如具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、环丙基酰基、3-吡唑酰基、3-四氢呋喃酰基、4-吡啶酰基，3-吡咯酰基或类似基团。术语“c2-c6酰胺基”指形如具有1-5个碳原子的直链或支链烷基/环烷基/杂芳基-羰基-胺基-”结构的取代基，如乙酰基胺基、丙酰基胺基、环丙基酰基胺基、3-吡唑酰基胺基、3-四氢呋喃酰基胺基、4-吡啶酰基胺基，3-吡咯酰基胺基或类似基团。术语“c6-c10芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，例如苯基、萘基等，所述的芳基可以是取代或未取代的。术语“5-7元的杂环”指具有5-7元的环状饱和、部分不饱和或芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：o、s和/或n。术语“5-7元的杂芳基”指具有5-7元的环状芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：o、s和/或n。术语“5-12元杂芳环”指具有5-12元的环状芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：o、s和/或n术语“5-12元杂环”指具有5-12元的环状饱和、部分不饱和或芳香性基团，其中，所述的杂环具有至少1个选自下组的环原子：o、s和/或n。术语“羟基的保护基团”指苄基，对甲氧基编辑，叔丁基，甲基，乙基，甲氧基甲基，三甲基硅基，四氢-2h-吡喃-2-基，叔丁基二甲基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二苯基硅基等保护羟基的化学基团。羟基的保护基团的选择、合成及去除，可以参考protectivegroupsinorganicsynthesis,wiley,newyork,1999中记载的方法，也可以在文献方法基础之上进行适当修改和优化。特别地，形如“c1-cn”的表述指基团具有1-n个碳原子，例如，“c1-c12”的表述指基团具有1个，2个，3个，4个，5个，6个，7个，8个，9个，10个，11个或12个碳原子；“c6～c10”指基团具有6个，7个，8个，9个或10个碳原子。本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为r构型或s构型，或r构型和s构型的混合物。如本文所用，术语“本发明化合物”指式i所示的化合物。该术语还包括及式i化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。式(i)化合物本发明提供了一种如下式(i)所示的化合物：在另一优选例中，r1、r2、r3、r4、r5、r6各自独立地为具体实施例中所示的基团。以及通式(i)化合物中的手性碳原子的构型为r型或s型。更为优选的是，本发明的三氮唑并氮杂类化合物选自下列化合物中：药物组合物和施用方法由于本发明化合物具有优异的brd4抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解与brd4相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于预防和治疗癌症的应用。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。与现有技术相比，本发明的主要优点包括：(1)提供了一类结构新颖的三氮唑并氮杂结构的小分子化合物以及衍生物，其制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。所述的化合物具有很好的brd4蛋白抑制活性。(2)提供了一种brd4蛋白抑制剂，该类抑制剂体现出很强的brd4蛋白抑制活性，是一类潜在的抗癌药物。(3)本发明的三氮唑并氮杂结构的小分子化合物以及衍生物在动物体内具有良好的药代动力学特性。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。合成硼酸中间体1：n-(叔丁氧基羰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(gc151)。将n-(叔丁氧基羰基)-3-溴苯胺(1.5g,5.5mmol)、联硼酸频那醇酯(2.3g,11.2mmol)加入40ml1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(2.2g,22.0mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(449mg,0.55mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到2.0g目标物(gc151)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.64-7.57(m,2h),7.49-7.44(m,1h),7.33-7.28(m,1h),1.51(s,9h),1.33(s,12h).esi-ms理论计算值c17h26bno4[m+h]+＝319.3；实验测得：319.5。合成硼酸中间体2：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(gc159)。将3-溴苯丙酸甲酯(500mg,2.05mmol)、联硼酸频那醇酯(872mg,4.11mmol)加入20ml1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(816mg,8.23mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(167mg,0.21mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到150mg目标物(gc159)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.83-7.76(m,1h),7.38-7.31(m,1h),7.24-7.17(m,2h),3.67(s,3h),3.24-3.16(m,2h),2.64-2.57(m,2h),1.34(s,12h).合成硼酸中间体3：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲哚酮(gd01)。将5-溴-1,3-二氢-吲哚-2-酮(500mg,2.35mmol)、联硼酸频那醇酯(1.0g,4.7mmol)加入20ml1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(924mg,9.43mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(192mg,0.24mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到210mg目标物(gd01)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.73-7.56(m,2h),6.91-6.84(m,1h),3.56-3.47(m,2h),1.33(s,12h).esi-ms理论计算值c14h18no3[m+h]+＝260.2；实验测得：260.0。合成硼酸中间体4：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(gd07)。将2-氨基-4-溴吡啶(400mg,2.31mmol)、联硼酸频那醇酯(980mg,4.62mmol)加入20ml1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(906mg,9.24mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(188mg,0.23mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到102mg目标物(gd07)。esi-ms理论计算值c11h17bn2o2[m+h]+＝221.2；实验测得：221.2。合成硼酸中间体5：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(gd08)。将3-溴苯乙酸甲酯(500mg,2.18mmol)、联硼酸频那醇酯(925mg,4.36mmol)加入40ml1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(855mg,8.70mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(178mg,0.22mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到230mg目标物(gd08)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.74-7.68(m,2h),7.42-7.31(m,2h),3.68(s,3h),3.63(s,2h),1.34(s,12h).合成硼酸中间体6：n-乙酰基2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(gd21)。将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(1.0g,4.6mmol)、三乙胺(691mg,6.84mmol)溶于20ml1,2-二氯乙烷，加入dmap(109mg,0.90mmol)，再加入乙酸酐(1.8g,17.9mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到800mg目标物(gd21)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝262.2；实验测得：262.3。合成硼酸中间体7：n-乙酰基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(gd22)。将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(1.0g,4.6mmol)、三乙胺(691mg,6.84mmol)溶于20ml1,2-二氯乙烷，加入dmap(109mg,0.90mmol)，再加入乙酸酐(1.8g,17.9mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到790mg目标物(gd22)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.60(s,1h),7.56-7.50(m,1h),7.38-7.31(m,1h),7.23-7.10(m,1h),2.16(s,3h),1.33(s,12h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝262.2；实验测得：262.3。合成硼酸中间体8：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并咪唑啉酮(gd23)。将5-溴-1,3-二氢苯并咪唑-2-酮(500mg,2.34mmol)、联硼酸频那醇酯(995mg,4.69mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(920mg,9.38mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(191mg,0.23mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到251mg目标物(gd23)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.60-7.34(m,3h),1.34(s,12h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝261.1；实验测得：261.2。合成硼酸中间体9：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(gd28)。将3-溴苯丙酸甲酯(500mg,2.05mmol)、联硼酸频那醇酯(872mg,4.11mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(806mg,8.23mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(167mg,0.21mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到230mg目标物(gd28)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.65-7.59(m,2h),7.28-7.25(m,2h),3.63(s,3h),2.95-2.89(m,2h),2.64-2.57(m,2h),1.31(s,12h).合成硼酸中间体10：n-乙酰基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(gd30)。将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(1.0g,4.6mmol)、三乙胺(691mg,6.84mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加dmap(109mg,0.90mmol)，再加入乙酸酐(1.8g,17.9mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到770mg目标物(gd30)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.62(d,j＝4.25hz,2h),6.65(d,j＝4.21hz,2h),3.83(s,3h),1.33(s,12h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝262.2；实验测得：262.1。合成硼酸中间体11：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮(gd33)。将6-溴-1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮(500mg,2.21mmol)、联硼酸频那醇酯(938mg,4.42mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(867mg,8.85mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(180mg,0.22mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到241mg目标物(gd33)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.66-7.59(m,2h),6.80-6.76(m,1h),3.00-2.92(m,2h),2.67-2.59(m,2h),1.33(s,12h).合成硼酸中间体12：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(gd38)。将2-溴苯乙酸甲酯(500mg,2.18mmol)、联硼酸频那醇酯(925mg,4.36mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(855mg,8.70mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(178mg,0.22mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到310mg目标物(gd38)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.86-7.80(m,1h),7.42-7.34(m,1h),7.30-7.23(m,1h),7.21-7.16(m,1h),3.66(s,3h),1.32(s,12h).合成硼酸中间体13：3,5-二甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]异噁唑(gd60)。将3,5-二甲基-4溴苯基异噁唑(100mg,0.39mmol)、联硼酸频那醇酯(168mg,0.70mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(156mg,1.59mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(32mg,0.39mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到60mg目标物(gd60)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.88(d,j＝4.10hz,2h),7.28-7.24(m,2h),2.41(s,3h),2.27(s,3h),1.36(s,12h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝300.2；实验测得：300.4。合成硼酸中间体14：1-甲基4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]丙基}哌嗪(gd65)。步骤一：合成1-甲基-4-(4-溴苯基丙基)哌嗪(gd64)。将对溴苯丙醛(400mg,1.89mmol)溶于40ml1,2-二氯乙烷，加入n甲基哌嗪(568mg,5.61mmol)，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(3.2g,15.2mmol)，加入0.4ml冰乙酸。在室温下搅拌12小时。加碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到400mg目标物(gd64)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.39-7.34(m,2h),7.05-7.00(m,2h),2.60-2.30(m,10h),2.27(s,3h),1.81-1.71(m,2h),1.28-1.21(m,2h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝297.1；实验测得：297.2。步骤二：合成1-甲基4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]丙基}哌嗪(gd65)。将1-甲基-(4-溴-丙基苯)哌嗪(400mg,1.35mmol)、联硼酸频那醇酯(572mg,2.70mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(529mg,5.40mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(110mg,0.14mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到500mg目标物(gd65)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.72(d,j＝4.00hz,2h),7.17(d,j＝4.00hz,2h),2.86-2.60(m,8h),2.51-2.42(m,4h),2.04(s,3h),1.92-1.81(m,2h),1.33-1.29(m,12h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝331.3；实验测得：331.5。合成硼酸中间体15：4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪(gd70)。步骤一：合成4-溴苯乙基甲基磺酸酯(gd61)。将2-(4-溴苯基)乙醇(2.0g,9.9mmol)、甲基磺酰氯(2.2g,19.9mmol)溶于50ml二氯甲烷，在-10℃中加入三乙胺(2.0g,19.9mmol)，-10℃搅拌40分钟。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到400mg目标物(gd61)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.47-7.39(m,2h),7.14-7.09(m,2h),4.37(t,2h),2.99(t,2h),2.87(s,3h).步骤二：合成1-甲基-4-(4-溴苯基乙基)哌嗪(gd63)。将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(400mg,1.43mmol)、n-甲基哌嗪(431mg,4.30mmol)溶于20ml乙腈，加入碳酸钾(279mg,2.15mmol)，反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到356mg目标物(gd63)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.35-7.29(m,2h),7.04-6.99(m,2h),2.85-2.81(m,2h),2.72-2.65(m,2h),2.54-2.29(m,8h),2.20(s,3h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝283.1；实验测得：283.2。步骤三：合成4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪(gd70)。将1-甲基-(4-溴-乙基苯)哌嗪(500mg,1.77mmol)、联硼酸频那醇酯(751mg,3.50mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(695mg,7.09mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(144mg,0.18mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到400mg目标物(gd70)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.66(d,j＝4.02hz,2h),7.21(d,j＝4.02hz,2h),2.85-2.75(m,3h),2.71-2.42(m,9h),2.33(s,3h),1.33-1.29(m,12h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝331.3；实验测得：331.5。合成硼酸中间体16：1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基)哌嗪-2-酮(gd75)。步骤一：合成3-甲基-4-(4-溴苄基)哌嗪-2-酮(gd71)。将对溴苯甲醛(1.0g,5.5mmol)溶于40ml1,2-二氯乙烷，加入3-甲基哌嗪-2-酮(1.9g,16.3mmol)，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(9.2g,43.0mmol)，加入1ml冰乙酸，在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到98mg目标物(gd71)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.46-7.37(m,2h),7.23-7.12(m,2h),3.87-3.77(m,1h),3.39-3.30(m,1h),3.27-3.12(m,3h),2.87-2.77(m,1h),2.46-2.35(m,1h),1.40(d,j＝3.45hz,3h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝283.1；实验测得：283.3。步骤二：合成1,3-二甲基-4-(4-溴苄基)哌嗪-2-酮(gd74)。将3-甲基-4-溴苄基哌嗪-2-酮(400mg,0.14mmol)溶于20ml四氢呋喃，加入氢钠(136mg,5.60mmol)，在0℃加入碘甲烷(858mg,14.10mmol)。在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到135mg目标物(gd75)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.42-7.35(m,2h),7.19-7.12(m,2h),3.81-3.72(m,1h),3.34-3.09(m,4h),2.88(s,3h),2.86-2.79(m,1h),2.45-2.37(m,1h),1.37(d,j＝3.42hz,3h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝297.1；实验测得：297.3。步骤三：合成1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基]哌嗪-2-酮(gd75)。将1,3-二甲基-4-溴苄基哌嗪-2-酮(400mg,0.14mmol)、联硼酸频那醇酯(572mg,2.70mmol)加入40ml1,4-二氧六环反应中，加入乙酸钾(529mg,5.40mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(110mg,0.14mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到135mg目标物(gd75)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.92-7.80(m,2h),7.78-7.72(m,1h),7.67-7.52(m,3h),7.45-7.35(m,1h),6.80-6.68(m,2h),6.48-6.35(m,2h),4.51-4.34(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.93-2.61(m,5h),2.41-2.21(m,1h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝345.2；实验测得：345.4。合成硼酸中间体17：1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪-2-酮(gd85)。步骤一：合成3-甲基-4-(4-溴苯乙基)哌嗪-2-酮(gd81)。将对溴苯乙醛(100mg,0.47mmol)溶于40ml1,2-二氯乙烷，加入3-甲基哌嗪-2-酮(162mg,1.42mmol)，在0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(779mg,3.79mmol)，加入0.3ml冰乙酸,在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到100mg目标物(gd81)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.43-7.37(m,2h),7.18-7.12(m,2h),3.32-3.23(m,3h),3.13-3.22(m,1h),3.10-3.02(m,1h),2.91-2.59(m,5h),1.30(d,j＝3.47hz,3h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝283.1；实验测得：283.3。步骤二：合成1,3-二甲基-4-(4-溴苯乙基)哌嗪-2-酮(gd82)。将3-甲基-4-溴乙基哌嗪-2-酮(100mg,0.33mmol)溶于10ml四氢呋喃，加入氢化钠(31mg,1.32mmol)，在0℃下加入碘甲烷(476mg,3.30mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到130mg目标物(gd82)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.44-7.37(m,2h),7.10-7.04(m,2h),3.37-3.20(m,4h),3.09-3.00(m,1h),2.94(s,3h),2.78-2.60(m,4h),1.34(d,j＝3.45hz,3h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝311.1；实验测得：311.3。步骤三：合成1,3-二甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪-2-酮(gd85)。将1,3-二甲基-4-溴苯乙基哌嗪-2-酮(130mg,0.41mmol)、联硼酸频那醇酯(177mg,0.83mmol)加入10ml1,4-二氧六环反应溶剂中，加入乙酸钾(164mg,1.67mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(34mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到65mg目标物(gd85)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝359.3；实验测得：359.4。合成硼酸中间体18：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cde085)。步骤一：合成4-(4-溴苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cde083-1)。将4-溴苯乙基甲基磺酸酯(500mg,1.79mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(667mg,3.58mmol)溶于10ml乙腈，加入碳酸钾(371mg,2.69mmol)，反应加热至80℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到569mg目标物(cde083-1)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.41(d,j＝8.39hz,2h),7.09(d,j＝8.36hz,2h),3.46(t,j＝5.00hz,4h),2.79-2.73(m,2h),2.62-2.55(m,2h),2.46(t,j＝5.00hz,4h),1.47(s,9h).步骤二：合成4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cde085)。将cde083-1(569mg,1.54mmol)、联硼酸频那醇酯(777mg,3.08mmol)加入15ml1,4-二氧六环中，加入乙酸钾(604mg,6.17mmol)，反应溶液除氧气，再加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(126mg,0.15mmol)，并再次除氧气。反应加热至90℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。通过硅胶柱纯化，得到601mg目标物(cde085)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.72(d,j＝7.94hz,2h),7.20(d,j＝7.94hz,2h),3.44(t,j＝4.83hz,4h),2.84-2.77(m,2h),2.64-2.56(m,2h),2.51-5.40(m,4h),1.45(s,9h),1.32(s,12h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝417.3；实验测得：417.1。合成母核中间体01：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb126):步骤一：合成2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-溴苯甲酸甲酯(b121)。将2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(6.9g,30.0mmol)、二甲基氨基吡啶(183mg,1.50mmol)溶于二氯甲烷中，加入5.2ml二异丙基乙基胺，冷却至0℃，逐滴加入丁二酸单甲酯酰氯(5.0g,33.0mmol)，加毕撤去冰水浴，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物6.8g。该步收率66％。1hnmr(cdcl3,400mhz):11.13-11.01(br,1h),8.62(d,j＝9.08hz,1h),8.14(d,j＝2.48hz,1h),7.61(dd,j＝9.08,2.48hz,1h),3.94(s,3h),3.71(s,3h),2.80-2.71(m,4h).步骤二：合成2,5-二氧代-7-溴-2,3,4,5,-四氢-1h-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲酯(b127)。将叔丁醇钾(6.7g,60.0mmol)加入70ml干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入b121(6.8g,20.0mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50ml水，用1n盐酸调ph至4，布氏漏斗抽滤得到白色固体5.5g，无需纯化，直接用于下一步。该步收率89％。1hnmr(dmso-d6,400mhz):12.34(s,1h),10.45(s,1h),7.86(d,j＝2.36hz,1h),7.71(dd,j＝8.68,2.36hz,1h),7.12(d,j＝8.68hz,1h),3.83(s,1h),2.94(s,2h).步骤三：合成7-溴-3,4-二氢-1h-苯并[b]氮杂-2,5-二酮(b129)。向55ml二甲基亚砜中加入b127(5.5g,18.0mmol)、氯化钠(2.0g,35.0mmol)和水(640mg,35.00mmol)，加热至160℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，加水，用1n盐酸调ph至4-5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到黄色固体2.6g。该步收率58％。1hnmr(cdcl3,400mhz):8.13(d,j＝2.24hz,1h),7.61(dd,j＝8.60,2.24hz,1h),6.88(d,j＝8.60hz,1h),3.05-3.00(m,2h),2.85-2.79(m,2h).步骤四：合成5-((4-氟苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(cdb123)。将b129(500mg,2.00mmol)、对氟苯胺(440mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(57mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入60ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,8.0mmol)、1ml的冰醋酸和20ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物570mg。(含有部分烯胺副产物cdb123-side)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.40-7.33(m,2h),7.12(dd,j＝8.44,2.16hz,1h),7.04(d,j＝2.16hz,1h),6.53(d,j＝8.44hz,1h),6.93(t,j＝8.76hz,2h),5.17-5.11(m,1h),2.76-2.64(m,1h),2.63-2.46(m,2h),2.15-2.04(m,1h).esi-ms理论计算值c16h1479brfn2o[m+h]+＝349.1；实验测得：349.2。步骤五：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb126)。将cdb123与cdb123-side的混合物(570mg,1.60mmol)、劳森试剂(660mg,1.60mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(970mg,13.10mmol)和15ml正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物770mg。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.79-7.69(m,1h),7.60(dd,j＝8.40,1.84hz,1h),7.16(d,j＝7.60hz,1h),6.88-6.69(m,2h),6.26-6.10(m,2h),4.12-3.98(m,1h),3.36-3.20(m,1h),2.78-2.66(m,1h),2.59(s,3h),2.53-2.36(m,1h),2.13-1.97(m,1h).esi-ms理论计算值c18h1679brfn4[m+h]+＝387.1；实验测得：387.2。合成母核中间体02：n-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d146):步骤一：合成5-((4-甲氧基苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(d145-2)。将b129(500mg,2.00mmol)、对甲氧基苯胺(500mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(57mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入40ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.7g,8.0mmol)、0.4ml的冰醋酸和15ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌76小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物494mg。(含有部分烯胺副产物d145-2-side,esi-ms理论计算值c17h1579brn2o2[m+h]+＝359.0；实验测得：359.0)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.32-7.24(m,2h),7.15-7.07(m,2h),6.82-6.76(m,2h),6.52(d,j＝8.20hz,1h),5.15-5.09(m,1h),3.73(s,3h),2.78-2.67(m,1h),2.65-2.46(m,2h),2.17-2.06(m,1h).步骤二：合成n-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d146)。将d145-2与d145-2-side的混合物(494mg,1.40mmol)、劳森试剂(550mg,1.40mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(1.0g,13.5mmol)和15ml正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物510mg。该步收率93％。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.80-7.72(m,1h),7.57(dd,j＝8.36,2.24hz,1h),7.14(d,j＝7.60hz,1h),6.69-6.57(m,2h),6.25-6.15(m,2h),4.05-3.94(m,1h),3.67(s,3h),3.30-3.16(m,1h),2.70-2.60(m,1h),2.56(s,3h),2.46-2.38(m,1h),2.04-1.98(m,1h).合成母核中间体03：n-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb119):步骤一：合成5-((4-甲基苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(d150-3)。将b129(500mg,2.00mmol)、对甲基苯胺(428mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(57mg,0.30mmol)加入茄型烧瓶中，加入40ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g,7.55mmol)、1.0ml的冰醋酸和15ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物678mg。(含有部分烯胺副产物d150-3-side)。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.28(d,j＝8.28hz,2h),7.14-7.07(m,2h),7.05(d,j＝8.16hz,2h),6.51(d,j＝8.28hz,1h),5.18-5.11(m,1h),2.76-2.65(m,1h),2.62-2.43(m,2h),2.24(s,3h),2.13-2.05(m,1h).esi-ms理论计算值c17h1779brn2o[m+h]+＝345.1；实验测得：345.0。步骤二：合成n-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb119)。将d150-3与d150-3-side的混合物(558mg,1.62mmol)、劳森试剂(655mg,1.62mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(961mg,12.98mmol)和20ml正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物300mg。该步收率48％。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.84-7.72(m,1h),7.65-7.53(m,1h),7.21-7.08(m,1h),6.96-6.82(m,2h),6.27-6.12(m,2h),4.16-4.04(m,1h),3.35-3.19(m,1h),2.78-2.66(m,1h),2.65-2.53(m,3h),2.50-2.40(m,1h),2.26-2.14(m,3h),2.08-1.96(m,1h).esi-ms理论计算值c19h1979brn4[m+h]+＝383.1；实验测得：383.2。合成母核中间体04：1-甲基-8-溴-4,5-二氢-6h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(cde053):步骤一，合成5-羟基-7-溴-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(cde034)。将b129(50mg,0.20mmol)溶于3ml干燥的dmf中，将硼氢化钠(31mg,0.80mmol)溶于1ml干燥的dmf中，滴加至上述体系，室温下搅拌4小时；再将硼氢化钠(16mg,0.40mmol)溶于1ml干燥的dmf中滴加至上述体系，室温下搅拌2小时。反应结束后加水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物36mg。该步收率70％。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.71(d,j＝2.36hz,1h),7.42(dd,j＝8.44,2.28hz,1h),6.92(d,j＝8.33hz,1h),4.92-4.88(m,1h),2.66-2.54(m,1h),2.35-2.17(m,2h),2.04-1.92(m,1h).步骤二，合成5-(叔丁基二甲基硅氧基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(cde040)。将cde034(227mg,0.89mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(798mg,5.32mmol)和咪唑(422mg,6.21mmol)溶于12ml干燥的dmf中，加热至120℃搅拌12小时。反应结束后，冷却至室温，加水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用水洗三次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物296mg。该步收率90％。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.72(d,j＝2.16hz,1h),7.38(dd,j＝8.31,2.21hz,1h),6.84(d,j＝8.32hz,1h),4.99-4.92(m,1h),2.62-2.51(m,1h),2.33-2.26(m,2h),2.07-1.96(m,1h),0.93(s,9h).步骤三，合成1-甲基-6-(叔丁基二甲基硅氧基)-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂(cde049)。将cde040(251mg,0.68mmol)和劳森试剂(274mg,0.68mmol)溶于20ml甲苯，加热至120℃回流6小时。反应液冷却至室温，利用旋转蒸发仪蒸除甲苯，加入乙酰肼(402mg,5.43mmol)和12ml正丁醇，加热至125℃搅拌48小时。反应结束后，加入50ml饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物220mg。步骤四，合成1-甲基-6-羟基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂(cde064)。将cde049(411mg,1.00mmol)溶于四氢呋喃中，加入三水合四丁基氟化铵(635mg,2.01mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，加30ml水，用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物220mg。步骤五，合成1-甲基-8-溴-4,5-二氢-6h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-酮(cde053)。将2-碘酰基苯甲酸(172mg,0.61mmol)加入5ml乙腈中，再加入cde064(60mg,0.20mmol)，反应液加热至80℃回流4小时。冷却至室温后，反应液用布氏漏斗抽滤，固体用少量乙腈淋洗，滤液用旋转蒸发仪蒸除乙腈，过硅胶柱纯化得到目标化合物47mg。以上三步收率72％。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.90(d,j＝2.30hz,1h),7.80(dd,j＝8.48,2.28hz,1h),7.17(d,j＝8.60hz,1h),3.24-3.18(m,2h),3.05-2.99(m,2h),2.50(s,3h).esi-ms理论计算值c12h1079brn3o[m+h]+＝292.0；实验测得：292.1。合成母核中间体05：7-甲氧基-3,4-二氢-1h-苯并[b]氮杂-2,5-二酮(c109)。步骤一：合成2-(4-甲氧基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(c104)。将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(8.5g,47.0mmol)、二甲基氨基吡啶(287mg,2.30mmol)溶于二氯甲烷中，加入9.1ml二异丙基乙基胺，冷却至0℃，逐滴加入丁二酸单甲酯酰氯(8.5g,52.0mmol)，加毕撤去冰水浴，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物12.4g。该步收率94％。1hnmr(cdcl3,400mhz):8.60(d,j＝9.16hz,1h),7.51(d,j＝3.00hz,1h),7.10(dd,j＝9.32,3.04hz,1h),3.93(s,3h),3.81(s,3h),3.71(s,3h),2.78-2.73(m,4h).步骤二：合成2,5-二氧代-7-甲氧基-2,3,4,5,-四氢-1h-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲酯(c105)。将叔丁醇钾(3.4g,30.0mmol)加入35ml干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入c104(2.8g,10.0mmol)的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50ml水，用0.2n盐酸调ph至4，搅拌30分钟，用布氏漏斗抽滤得到白色固体2.2g，无需纯化，直接用于下一步。步骤三：合成7-甲氧基-3,4-二氢-1h-苯并[b]氮杂-2,5-二酮(c109)。向40ml二甲基亚砜中加入c105(3.0g,12.0mmol)、氯化钠(1.4g,24.0mmol)和水(432mg,24.00mmol)，加热至160℃搅拌4小时。反应结束后，冷却至室温，加水，搅拌12小时，然后用1n盐酸调ph至4-5，搅拌3小时后用乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到黄色固体1.2g。以上两步收率44％。1hnmr(dmso-d6,400mhz):7.25(d,j＝3.04hz,1h),7.16(dd,j＝8.88,3.00hz,1h),7.09(d,j＝8.88hz,1h),3.75(s,3h),2.93-2.85(m,2h),2.66-2.57(m,2h).终产物01：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d111):步骤一：合成5-((4-氯苯基)氨基)-7-溴-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(d109-4)。将b129(300mg,1.20mmol)、对氯苯胺(228mg,1.80mmol)、一水合对甲基苯磺酸(30mg,0.20mmol)加入茄型烧瓶中，加入50ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g,4.8mmol)、0.4ml的冰醋酸和20ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物67mg。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.38(d,j＝9.08hz,2h),7.23(d,j＝8.96hz,2h),7.16(dd,j＝8.32,1.20hz,1h),7.04(d,j＝2.24hz,1h),6.57(d,j＝8.48hz,1h),5.19-5.12(m,1h),2.80-2.69(m,1h),2.66-2.50(m,2h),2.15-2.06(m,1h).步骤二：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d111)。将d109-4(67mg,0.20mmol)、劳森试剂(80mg,0.20mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(320mg,4.0mmol)和10ml正丁醇，在90℃下搅拌6小时。反应结束后，冷却至室温，加20ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例35％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.78-7.68(m,2h),7.57-7.49(m,1h),7.00(d,j＝8.72hz,2h),6.38(d,j＝8.28hz,2h),4.42-4.26(m,1h),3.29-3.20(m,1h),2.76(s,3h),2.74-2.56(m,2h),2.31-2.18(m,1h).esi-ms理论计算值c18h1679br35cln4[m+h]+＝403.0；实验测得：403.1。终产物02：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d122)。步骤一：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d122)。将d111(15mg,0.04mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(26mg,0.12mmol)溶于4ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液2ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝17分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.18-7.95(m,2h),7.87-7.67(m,3h),7.10(d,j＝9.40hz,1h),6.97(d,j＝8.28hz,2h),6.40(d,j＝7.92hz,2h),4.47-4.32(m,1h),3.30-3.21(m,1h),2.90-2.56(m,5h),2.37-2.21(m,1h).esi-ms理论计算值c23h2135cln6[m+h]+＝417.2；实验测得：417.5。终产物03：n-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d149)。步骤一：合成n-(4-甲氧基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d149)。将d146(120mg,0.30mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(132mg,0.60mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液3ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体68mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝11分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.23-8.00(m,2h),7.93-7.80(m,2h),7.78-7.70(m,1h),7.11(d,j＝8.96hz,1h),6.75-6.61(m,2h),6.60-6.44(m,2h),4.59-4.34(m,1h),3.64(s,3h),3.30-3.20(m,1h),2.95-2.56(m,5h),2.40-2.22(m,1h).esi-ms理论计算值c24h24n6o[m+h]+＝413.2；实验测得：412.8。终产物04：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(c111)。步骤一：合成5-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(c112)。将c109(400mg,2.00mmol)、对氯苯胺(520mg,4.00mmol)、一水合对甲基苯磺酸(40mg,0.20mmol)加入茄型烧瓶中，加入60ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g,10.4mmol)、0.5ml的冰醋酸和10ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物240mg。(同时得到烯胺副产物c112-side,esi-ms理论计算值c17h1535cln2o2[m+h]+＝315.1；实验测得：315.0)。esi-ms理论计算值c17h1735cln2o2[m+h]+＝317.1；实验测得：317.0。步骤二：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(c111)。将c112(110mg,0.35mmol)溶于10ml甲苯，加入劳森试剂(161mg,0.40mmol),回流12小时。冷却至室温后，加20ml水，用二氯甲烷萃取，有机相过滤除去不溶物，向滤液加入乙酰肼(500mg,6.76mmol),室温下搅拌12小时，升温至70℃搅拌12小时，再加入乙酰肼(200mg,2.70mmol)，继续在70℃搅拌12小时。冷却后利用旋转蒸发仪蒸干溶剂，加入乙酰肼(500mg,6.76mmol)和10ml正丁醇，在125℃下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸干溶剂，将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.58-7.49(m,1h),7.17-7.04(m,2h),7.02-6.91(m,2h),6.46-6.32(m,2h),4.37-4.24(m,1h),3.77(s,3h),3.28-3.18(m,1h),2.83-2.53(m,5h),2.29-2.17(m,1h).esi-ms理论计算值c19h1935cln4o[m+h]+＝355.1；实验测得：355.3。终产物05：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d131)。步骤一：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d131)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(66mg,0.60mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液4ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体40mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝14分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.15-8.06(m,1h),8.06-7.97(m,1h),7.87-7.77(m,2h),7.76-7.70(m,1h),7.11(d,j＝9.20hz,1h),6.80-6.70(m,2h),6.47-6.35(m,2h),4.49-4.33(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.92-2.59(m,5h),2.36-2.22(m,1h).esi-ms理论计算值c23h21fn6[m+h]+＝401.2；实验测得：401.3。终产物06：4-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯甲酸(d132)。步骤一：合成4-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯甲酸(d132)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸(50mg,0.30mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝25分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.14-8.03(m,2h),7.95-7.85(m,2h),7.75-7.69(m,1h),7.67-7.55(m,2h),6.83-6.73(m,2h),6.52-6.39(m,2h),4.53-4.37(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.93-2.63(m,5h),2.37-2.22(m,1h).esi-ms理论计算值c25h21fn4o2[m+h]+＝429.2；实验测得：429.2。终产物07：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d142)。步骤一：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d142)。将cdb126(30mg,0.08mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1h-吡唑(208mg,1.00mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.99-7.89(m,1h),7.82-7.68(m,3h),7.64-7.53(m,1h),6.83-6.69(m,2h),6.52-6.37(m,2h),4.50-4.34(m,1h),3.91(s,3h),3.30-3.20(m,1h),2.93-2.63(m,5h),2.35-2.20(m,1h).esi-ms理论计算值c22h21fn6[m+h]+＝389.2；实验测得：389.6。终产物08：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d143)。步骤一：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(4-氨基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(d143)。将cdb126(20mg,0.05mmol)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)甲酸叔丁酯(96mg,0.30mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于4ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸室温搅拌12小时蒸干溶剂，加入水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.91-7.80(m,2h),7.78-7.59(m,3h),7.52-7.39(m,2h),6.84-6.68(m,2h),6.53-6.35(m,2h),4.55-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),3.00-2.63(m,5h),2.40-2.21(m,1h).esi-ms理论计算值c24h22fn5[m+h]+＝400.2；实验测得：400.6。终产物09：1-甲基-5-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)吡啶-2(1h)-酮(d144)。步骤一：合成1-甲基-5-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)吡啶-2(1h)-酮(d144)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(94mg,0.40mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体20mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝19分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.99-7.85(m,1h),7.83-7.62(m,4h),6.83-6.70(m,2h),6.67-6.56(m,1h),6.51-6.36(m,2h),4.53-4.34(m,1h),3.62(s,3h),3.30-3.20(m,1h),2.92-2.61(m,5h),2.37-2.19(m,1h).esi-ms理论计算值c24h22fn5o[m+h]+＝416.2；实验测得：416.4。终产物10：3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)-2-丙炔-1-醇(cdb089)。步骤一：合成3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)-2-丙炔-1-醇(cdb089)。将cdb126(30mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(34mg,0.05mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)、三苯基膦(26mg,0.10mmol)加入反应瓶中，再加入4ml甲苯和0.2ml二异丙基乙胺，为反应溶液除氧气。将2-丙炔-1-醇(23mg,0.40mmol)溶于0.5ml甲苯后加入上述体系，再次除氧气。反应加热至100℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝9分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.71-7.52(m,3h),6.82-6.70(m,2h),6.42-6.29(m,2h),4.37(s,2h),4.34-4.23(m,1h),3.29-3.15(m,1h),2.93-2.55(m,5h),2.30-2.16(m,1h).esi-ms理论计算值c21h19fn4o[m+h]+＝363.2；实验测得：363.3。终产物11：3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)-3-丁炔-1-醇(cdb095)。步骤一：合成3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)-3-丁炔-1-醇(cdb095)。将cdb126(30mg,0.08mmol)、双三苯基膦二氯化钯(34mg,0.05mmol)、碘化亚铜(10mg,0.05mmol)、三苯基膦(26mg,0.10mmol)加入反应瓶中，再加入4ml甲苯和0.2ml二异丙基乙胺，为反应溶液除氧气。将3-丁炔-1-醇(29mg,0.40mmol)溶于0.5ml甲苯后加入上述体系，再次除氧气。反应加热至100℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.66-7.50(m,3h),6.81-6.71(m,2h),6.42-6.29(m,2h),4.35-4.19(m,1h),3.69(t,j＝6.04hz,2h),3.28-3.18(m,1h),2.86-2.71(s,3h),2.71-2.53(m,4h),2.30-2.13(m,1h).esi-ms理论计算值c22h21fn4o[m+h]+＝377.2；实验测得：377.3。终产物12：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-乙炔基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb116)。步骤一：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-三甲基硅基乙炔基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb109)。将cdb126(100mg,0.26mmol)、双三苯基膦二氯化钯(55mg,0.08mmol)、碘化亚铜(15mg,0.08mmol)、三苯基膦(41mg,0.16mmol)加入两口瓶中，再加入8ml甲苯和0.4ml二异丙基乙胺，为反应溶液除氧气。将三甲基硅基乙炔(190mg,1.93mmol)溶于0.5ml甲苯后加入上述体系，除氧气。再将三甲基硅基乙炔(190mg,1.93mmol)溶于0.5ml甲苯后加入上述体系。反应加热至70℃，搅拌过夜。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的粗品55mg。步骤二：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-乙炔基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb116)。将cdb109(32mg,0.08mmol)溶于3mldmf中，加入氟化铯(49mg,0.32mmol)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加3ml水，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝14分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.71-7.62(m,2h),7.61-7.55(m,1h),6.81-6.73(m,2h),6.43-6.31(m,2h),4.37-4.21(m,1h),3.65(s,1h),3.28-3.18(m,1h),2.79-2.56(m,5h),2.30-2.15(m,1h).esi-ms理论计算值c20h17fn4[m+h]+＝333.1；实验测得：333.0。终产物13：2-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯酚(cdb124)。步骤一：合成2-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯酚(cdb124)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、2-羟基苯硼酸(29mg,0.21mmol)溶于3ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液1.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝15分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.74(m,2h),7.64-7.56(m,1h),7.23-7.12(m,1h),7.11-7.01(m,1h),6.93-6.81(m,2h),6.80-6.71(m,2h),6.49-6.35(m,2h),4.47-4.32(m,1h),3.30-3.19(m,1h),2.95-2.65(m,5h),2.39-2.20(m,1h).esi-ms理论计算值c24h21fn4o[m+h]+＝401.2；实验测得：401.3。终产物14：3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯酚(cdb125)。步骤一：合成3-(1-甲基-6-((4-氟苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯酚(cdb125)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、3-羟基苯硼酸(29mg,0.21mmol)溶于3ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液1.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝14分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.70(m,2h),7.68-7.59(m,1h),7.28-7.17(m,1h),7.02-6.86(m,2h),6.85-6.68(m,3h),6.49-6.33(m,2h),4.45-4.29(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.88-2.59(m,5h),2.34-2.20(m,1h).esi-ms理论计算值c24h21fn4o[m+h]+＝401.2；实验测得：401.3。终产物15：n-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb127)。步骤一：合成n-(4-甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb127)。将cdb119(30mg,0.08mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(35mg,0.16mmol)溶于3ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液1.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(10mg,0.01mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体29mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.21-7.95(m,2h),7.92-7.63(m,3h),7.19-7.01(m,1h),6.93-6.73(m,2h),6.49-6.26(m,2h),4.57-4.36(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.95-2.57(m,5h),2.39-2.22(m,1h),2.12(s,3h).esi-ms理论计算值c24h24n6[m+h]+＝397.2；实验测得：397.1。终产物16：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb130)。步骤一：合成n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(1,3,5-三甲基-1h-吡唑-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cdb130)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1h-吡唑(49mg,0.21mmol)溶于3ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液1.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝17分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.73-7.66(m,1h),7.54-7.44(m,2h),6.83-6.73(m,2h),6.48-6.38(m,2h),4.58-4.43(m,1h),3.77(s,3h),3.30-3.20(m,1h),2.85(s,3h),2.82-2.67(m,2h),2.35-2.22(m,1h),2.02(s,3h),1.99(s,3h).esi-ms理论计算值c24h25fn6[m+h]+＝417.2；实验测得：417.3。终产物17：6-(1-甲基-6-((4-氯苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(cde063)。步骤一：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde059)。将cde053(57mg,0.20mmol)、对氯苯胺(50mg,0.40mmol)、一水合对甲基苯磺酸(15mg,0.08mmol)加入茄型烧瓶中，加入50ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(207mg,0.98mmol)、0.4ml的冰醋酸和13ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌6小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(100mg,0.48mmol)、0.4ml的冰醋酸，继续搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物60mg。(含有部分烯胺副产物cde059-side,esi-ms理论计算值c18h1479br35cln4[m+h]+＝401.0；实验测得：401.2)。esi-ms理论计算值c18h1679br35cln4[m+h]+＝403.0；实验测得：403.0。步骤二：合成6-(1-甲基-6-((4-氯苯基)氨基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(cde063)。将cde059与cde059-side的混合物(43mg,0.11mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,4-二氢喹啉-2(1h)-酮(59mg,0.21mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液3ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体17mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.84-7.73(m,2h),7.70-7.62(m,1h),7.39-7.26(m,2h),7.05-6.96(m,2h),6.95-6.88(m,1h),6.50-6.37(m,2h),4.54-4.37(m,1h),3.30-3.21(m,1h),3.02-2.91(m,2h),2.89-2.65(m,5h),2.58(t,j＝7.20hz,2h),2.38-2.23(m,1h).esi-ms理论计算值c27h2435cln5o[m+h]+＝470.2；实验测得：470.3。终产物18：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde067)。步骤一：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde067)。将cde059与cde059-side的混合物(16mg,0.04mmol)、gd70(27mg,0.08mmol)溶于5ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液2.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(13mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。hplc纯化条件：起始甲醇比例20％，保留时间t＝36分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.86-7.76(m,2h),7.72-7.66(m,1h),7.56-7.44(m,2h),7.43-7.33(m,2h),7.04-6.93(m,2h),6.50-6.37(m,2h),4.53-4.38(m,1h),3.63-3.46(m,8h),3.39-3.33(m,2h),3.29-3.23(m,1h),3.12-3.04(m,2h),2.96(s,3h),2.88-2.63(m,5h),2.38-2.22(m,1h).esi-ms理论计算值c31h3535cln6[m+h]+＝527.3；实验测得：527.4。终产物19：n-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde072)。步骤一：合成n-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-溴-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde068)。将cde053(66mg,0.23mmol)、4-三氟甲基苯胺(73mg,0.45mmol)、一水合对甲基苯磺酸(64mg,0.34mmol)加入茄型烧瓶中，加入50ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(288mg,1.36mmol)、0.6ml的冰醋酸和13ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌10小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(140mg,0.68mmol)、0.5ml的冰醋酸，继续搅拌9小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物20mg。(含有部分烯胺副产物cde068-side,esi-ms理论计算值c19h1479brf3n4[m+h]+＝435.0；实验测得：435.1)。esi-ms理论计算值c19h1679brf3n4[m+h]+＝437.1；实验测得：437.0。步骤二：合成n-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde072)。将cde068(19mg,0.04mmol)、gd70(29mg,0.09mmol)溶于5ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液2.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体14mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝15分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.85-7.73(m,2h),7.72-7.66(m,1h),7.53-7.41(m,2h),7.40-7.32(m,2h),7.32-7.23(m,2h),6.60-6.45(m,2h),4.61-4.47(m,1h),3.59-3.38(m,8h),3.30-3.22(m,3h),3.09-3.01(m,2h),2.94(s,3h),2.88-2.61(m,5h),2.42-2.26(m,1h).esi-ms理论计算值c32h35f3n6[m+h]+＝561.3；实验测得：561.4。终产物20：n-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde077)。步骤一：合成n-(4-三氟甲基苯基)-{1-甲基-8-(6-氨基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde077)。将cde068(15mg,0.03mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(22mg,0.10mmol)溶于5ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液2.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝21分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.18-7.96(m,2h),7.89-7.70(m,3h),7.33-7.23(m,2h),7.14-7.04(m,1h),6.60-6.46(m,2h),4.61-4.45(m,1h),3.30-3.25(m,1h),2.90-2.59(m,5h),2.41-2.27(m,1h).esi-ms理论计算值c24h21f3n6[m+h]+＝451.2；实验测得：451.3。终产物21：4-((8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-基)氨基)苯腈(cde078)。步骤一：合成4-((8-溴-1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-基)氨基)苯腈(cde075)。将cde053(82mg,0.28mmol)、4-氨基苯腈(67mg,0.56mmol)、一水合对甲基苯磺酸(81mg,0.42mmol)加入茄型烧瓶中，加入50ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(357mg,1.68mmol)、0.8ml的冰醋酸和15ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌10小时，向反应液中再加入三乙酰氧基硼氢化钠(170mg,0.80mmol)、0.4ml的冰醋酸，继续搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到含有目标化合物的混合物33mg。(含有部分烯胺副产物cde075-side,esi-ms理论计算值c19h1479brn5[m+h]+＝392.0；实验测得：392.2)。esi-ms理论计算值c19h1679brn5[m+h]+＝394.1；实验测得：394.2。步骤二：合成4-((8-(6-氨基吡啶-3-基)-1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-基)氨基)苯腈(cde078)。将cde075(32mg,0.08mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(54mg,0.24mmol)溶于5ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液2.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体26mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例10％，保留时间t＝19分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.19-7.93(m,2h),7.92-7.63(m,3h),7.42-7.22(m,2h),7.17-7.01(m,1h),6.64-6.38(m,2h),4.67-4.50(m,1h),3.30-3.19(m,1h),2.96-2.57(m,5h),2.46-2.26(m,1h).理论计算值c24h21n7[m+h]+＝408.2；实验测得：408.3。终产物22：n-(4-氟苯基)-{1-甲基-8-(4-羟基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(gc131)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯酚(42mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体3.0mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝26分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.81-7.70(m,2h),7.64-7.57(m,1h),7.39-7.28(m,2h),6.88-6.72(m,4h),6.50-6.38(m,2h),4.50-4.35(m,1h),2.91-2.81(m,3h),2.78-2.61(m,3h),2.36-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝401.2；实验测得：401.4。终产物23：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc132)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶(67mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体2.4mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝14分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.94-8.88(m,1h),8.68-8.57(m,1h),8.08-7.91(m,3h),7.89-7.78(m,1h),6.89-6.78(m,2h),6.50-6.35(m,2h),4.57-4.42(m,1h),3.20-3.03(m,1h),2.94-2.63(m,8h),2.40-2.25(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝400.2；实验测得：400.4。终产物24：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(吡啶-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc133)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-4-基)吡啶(37mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入6m碳酸钠溶液2ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.04mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体12.8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝12.5分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.92-8.82(m,2h),8.29-8.19(m,2h),7.95-7.84(m,1h),7.80-6.69(m,2h),6.48-6.37(m,2h),4.53-4.39(m,1h),3.30-3.21(m,1h),2.90-2.56(m,5h),2.39-2.26(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝386.2；实验测得：386.4。终产物25：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(4-羰基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc136)。将cdb126(100mg,0.25mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲醛(115mg,0.77mmol)溶于12ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液12ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(42mg,0.05mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体30mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝31分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.91-7.79(m,2h),7.72-7.64(m,1h),7.61-7.42(m,4h),6.84-6.70(m,2h),6.53-6.35(m,2h),4.54-4.35(m,1h),3.30-3.21(m,1h),2.95-2.61(m,5h),2.38-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝413.2；实验测得：413.3。终产物26：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-氨基嘧啶-5-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc140)。将cbd126(40mg,0.103mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(68mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10.1mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.74-8.59(m,2h),7.90-7.80(m,2h),7.72-7.66(m,1h),6.83-6.96(m,2h),6.49-6.34(m,2h),4.53-4.34(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.91-2.56(m,5h),2.40-2.23(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝402.2；实验测得：402.0。终产物27：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-吲哚酮-6-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc146)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲哚酮(80mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体6mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝25分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.76(m,2h),7.71-7.65(m,1h),7.33-7.25(m,1h),7.17-7.09(m,1h),7.05-6.98(m,1h),6.82-6.73(m,2h),6.49-6.37(m,2h),4.51-4.35(m,1h),3.58-3.48(m,2h),3.30-3.21(m,1h),2.94-2.62(m,5h),2.36-2.22(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝440.2；实验测得：440.4。终产物28：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(羧基甲基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc147)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(85mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9.8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝27分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.88-7.75(m,2h),7.70-7.63(m,1h),7.51-7.41(m,2h),7.40-7.30(m,2h),6.83-6.71(m,2h),6.50-6.39(m,2h),4.53-4.37(m,1h),3.65(s,2h),3.30-3.20(m,1h),2.90-2.63(m,5h),2.35-2.22(m,1h)。esi-ms理论计算值c25h21fn4o2[m+h]+＝443.2；实验测得：443.4。终产物29：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(4-(2-羧基乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc152)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(89mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体21mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝29分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.88-7.75(m,2h),7.70-7.63(m,1h),7.50-7.37(m,2h),7.36-7.26(m,2h),6.84-6.70(m,2h),6.50-6.39(m,2h),4.42-4.27(m,1h),3.65(s,2h),3.30-3.20(m,1h),2.99-2.89(m,2h),2.85-2.85(m,5h),2.36-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝457.2；实验测得：457.2。终产物30：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3-氨基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc153)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、n-boc-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(98mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于4ml二氯甲烷，加入4ml三氟乙酸室温搅拌4小时蒸干溶剂，加入水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体9.1mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝17分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.92-7.80(m,2h),7.78-7.72(m,1h),7.67-7.52(m,3h),7.45-7.35(m,1h),6.80-6.68(m,2h),6.48-6.35(m,2h),4.51-4.34(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.93-2.61(m,5h),2.41-2.21(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝400.2；实验测得：400.2。终产物31：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc156)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)异噁唑(72mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11.3mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝28.5分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.76-7.69(m,1h),7.59-7.46(m,2h),6.84-6.73(m,2h),6.47-6.38(m,2h),4.55-4.43(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.90-2.63(m,5h),2.35-2.22(m,1h),2.15(s,3h),1.99(s,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝404.2；实验测得：404.0。终产物32：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-羧基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gc158)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(81mg,0.30mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体10mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝24分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.99-7.85(m,1h),7.67-7.40(m,4h),7.16-7.06(m,1h),6.80-6.70(m,2h),6.49-6.28(m,2h),4.46-4.32(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.94-2.66(m,4h),2.37-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝429.2；实验测得：429.4。终产物33：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[3-(2-羧基乙基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd03)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(89mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5.1mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝26分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.73-7.64(m,1h),7.57-7.47(m,2h),7.35-7.19(m,3h),7.14-7.03(m,1h),6.81-6.70(m,2h),6.45-6.30(m,2h),4.51-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.95-2.52(m,7h),2.36-2.08(m,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝457.2；实验测得：457.4。终产物34：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-吲哚酮-5-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd04)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吲哚酮(80mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体5.9mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝24分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.74(m,2h),7.70-7.63(m,1h),7.47-7.31(m,2h),7.00-6.91(m,1h),6.83-6.71(m,2h),6.51-6.37(m,2h),4.50-4.37(m,1h),3.62-3.49(m,2h),3.30-3.21(m,1h),2.95-2.62(m,5h),2.41-2.21(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝440.2；实验测得：440.4。终产物35：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺)(gd10)。将gc126(30mg,0.0728mmol)、n-甲基哌嗪(18mg,0.182mmol)溶于10ml1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰基硼氢化钠(61mg,0.29mmol)，滴入0.1ml冰乙酸，室温反应12小时。加水淬灭反应，调ph＝7，加入乙酸乙酯，分出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体16.8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝14分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.92-7.81(m,2h),7.76-7.69(m,1h),7.66-7.53(m,4h),6.81-6.70(m,2h),6.53-6.36(m,2h),4.54-4.40(m,1h),4.30(s,2h),3.64-3.38(m,8h),3.30-3.21(m,1h),2.95(s,3h),2.90-2.61(m,5h),2.38-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝497.3；实验测得：497.1。终产物36：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3-羧基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd12)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(55mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体18.6mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝24分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.22-8.11(m,1h),8.07-7.99(m,1h),7.93-7.79(m,2h),7.78-7.65(m,2h),7.60-7.50(m,1h),6.83-6.70(m,2h),6.53-6.36(m,2h),4.53-4.34(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.92-2.60(m,5h),2.39-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝429.2；实验测得：429.4。终产物37：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(3-(羧基)甲基苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd14)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(85mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15.4mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝17.5分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.93-7.75(m,2h),7.73-7.62(m,1h),7.50-7.23(m,4h),6.83-6.71(m,2h),6.54-6.38(m,2h),4.56-4.39(m,1h),3.74-3.58(m,2h),3.30-3.20(m,1h),2.94-2.63(m,5h),2.39-2.20(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝443.2；实验测得：443.4。终产物38：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(2-氨基吡啶-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd16)。将cdb126(40mg,0.10mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶-2-胺(67mg,0.60mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液4ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体15.8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝15分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.02-7.92(m,2h),7.91-7.85(m,1h),7.85-7.75(m,1h),7.21-7.11(m,1h),7.07-6.97(m,1h),6.81-6.70(m,2h),6.48-6.35(m,2h),4.51-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.91-2.59(m,5h),2.38-2.22(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝401.2；实验测得：401.4。终产物39：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(四氢吡咯-1-基)甲基苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺)(gd18)。将gc126(30mg,0.0728mmol)、四氢吡咯(16mg,0.182mmol)溶于10ml1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰基硼氢化钠(61mg,0.29mmol)，滴入0.1ml冰乙酸，室温反应12小时。加水淬灭反应，调ph＝7，加入乙酸乙酯，分出有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝17分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.92-7.79(m,2h),7.74-7.50(m,5h),6.83-6.69(m,2h),6.50-6.34(m,2h),4.47-4.33(m,3h),3.57-3.44(m,2h),3.30-3.21(m,1h),3.24-3.12(m,2h),2.90-2.61(m,5h),2.38-2.25(m,1h),2.24-2.11(m,2h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝468.3；实验测得：468.5。终产物40：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[2-(n-乙酰基胺基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd24)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、n-乙酰基2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(80mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液4ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.8mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝26分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.75-7.51(m,3h),7.49-7.05(m,4h),6.84-6.68(m,2h),6.50-6.30(m,2h),4.48-4.31(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.94-2.59(m,5h),2.33-2.16(m,1h),1.73(s,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝442.3；实验测得：442.5。终产物41：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[3-(n-乙酰基胺基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd25)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、n-乙酰基3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(80mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液4ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体26mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.94-7.75(m,3h),7.72-7.62(m,1h),7.51-7.42(m,1h),7.41-7.30(m,1h),7.26-7.14(m,1h),6.81-6.68(m,2h),6.51-6.38(m,2h),4.52-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.95-2.60(m,5h),2.39-2.21(m,1h),2.13(s,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝442.3；实验测得：442.5。终产物42：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(苯并咪唑啉酮-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd26)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯并咪唑啉酮(80mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.76(m,2h),7.71-7.65(m,1h),7.33-7.25(m,1h),7.17-7.09(m,1h),7.05-6.98(m,1h),6.82-6.73(m,2h),6.49-6.37(m,2h),4.51-4.35(m,1h),3.58-3.48(m,2h),3.30-3.21(m,1h),2.94-2.62(m,5h),2.36-2.22(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝441.2；实验测得：441.4。终产物43：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[3-(羧基乙基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd31)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯丙酸甲酯(89mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8h,用1m盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体16.8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝25分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.86-7.73(m,2h),7.69-7.62(m,1h),7.40-7.19(m,4h),6.84-6.70(m,2h),6.53-6.37(m,2h),4.53-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),3.04-2.54(m,9h),2.39-2.20(m,1h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝457.2；实验测得：457.4。终产物44：合成n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(n-乙酰基胺基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd34)将cdb126(40mg,0.103mmol)、n-乙酰基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯胺(80mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液4ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16.8mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7.1mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝26分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.71(m,2h),7.69-7.52(m,3h),7.54-7.38(m,2h),6.84-6.71(m,2h),6.50-6.38(m,2h),4.48-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.93-2.59(m,5h),2.33-2.22(m,1h),2.13(s,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝442.3；实验测得：442.3。终产物45：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-(1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮-6-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd35)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)1,2,3,4-四氢-2-喹啉酮(84mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体17mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝24分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.88-7.72(m,2h),7.70-7.60(m,1h),7.40-7.24(m,2h),6.98-6.86(m,1h),6.84-6.68(m,2h),6.54-6.34(m,2h),4.53-4.35(m,1h),3.30-3.21(m,1h),3.00-2.91(m,2h),2.90-2.65(m,5h),2.64-2.53(m,2h),2.36-2.21(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝454.2；实验测得：454.4。终产物46：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[2-(羧基甲基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd39)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙酸甲酯(85mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。加入10ml四氢呋喃和2ml水，加入氢氧化锂一水合物(84mg,20mmol)，室温反应8小时,用1n盐酸调ph＝3，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体7mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝18.5分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.69-7.60(m,1h),7.57-7.47(m,2h),7.38-7.24(m,3h),7.16-7.07(m,1h),6.83-6.69(m,2h),6.44-6.31(m,2h),4.51-4.32(m,1h),3.70-3.48(m,2h),3.30-3.20(m,1h),2.98-2.50(m,5h),2.39-2.18(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝443.2；实验测得：443.0。终产物47：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-[4-(3,5-二甲基异噁唑基)苯基]-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd62)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、3,5-二甲基-4-[(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]异噁唑(92mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体8mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝31分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.93-7.82(m,2h),7.75-7.67(m,1h),7.66-7.58(m,2h),7.46-7.37(m,2h),6.84-6.73(m,2h),6.49-6.38(m,2h),4.51-4.35(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.88-2.64(m,5h),2.42(s,3h),2.35-2.29(m,1h),2.26(s,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝480.2；实验测得：480.4终产物48：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯基}-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd67)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、1-甲基4-{3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]丙基}哌嗪(272mg,0.824mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体19mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝12分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.88-7.76(m,2h),7.71-7.64(m,1h),7.51-7.41(m,2h),7.37-7.26(m,2h),6.84-6.71(m,2h),6.52-6.38(m,2h),4.55-4.41(m,1h),3.77-3.55(m,8h),3.30-3.20(m,1h),3.28-3.20(m,2h),2.98(s,3h),2.88-2.64(m,7h),2.35-2.22(m,1h),2.18-2.05(m,2h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝525.3；实验测得：525.5终产物49：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd73)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、4-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基]哌嗪(102mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.76(m,2h),7.73-7.64(m,1h),7.56-7.45(m,2h),7.43-7.34(m,2h),6.84-6.71(m,2h),6.52-6.38(m,2h),4.55-4.39(m,1h),3.80-3.61(m,8h),3.54-3.41(m,2h),3.33-3.30(m,1h),3.19-3.07(m,2h),2.99(s,3h),2.91-2.64(m,5h),2.41-2.22(m,1h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝511.3；实验测得：511.4终产物50：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[(2,4-二甲基-3-羰基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd77)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苄基哌嗪-2-酮(106mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.93-7.83(m,2h),7.77-7.58(m,5h),6.81-6.71(m,2h),6.50-6.38(m,2h),4.74-4.64(m,1h),4.55-4.39(m,2h),4.15-4.02(m,2h),3.68-3.39(m,4h),3.33-3.30(m,1h),2.99(s,3h),2.91-2.64(m,5h),2.41-2.22(m,1h),1.71-1.63(m,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝524.3；实验测得：524.5终产物51：n-(4-氟苯基)-1-甲基-8-{4-[2-(2,4-二甲基-3-羰基哌嗪-1-基)乙基]苯基}-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd87)。将cdb126(40mg,0.103mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯乙基哌嗪-2-酮(110mg,0.309mmol)溶于6ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯和二氯甲烷各萃取一次，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和乙腈，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体11mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝16分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.90-7.77(m,2h),7.74-7.66(m,1h),7.57-7.47(m,2h),7.46-7.35(m,2h),6.81-6.69(m,2h),6.51-6.38(m,2h),4.56-4.38(m,1h),4.19-4.07(m,1h),3.92-3.79(m,1h),3.73-3.42(m,5h),3.33-3.30(m,1h),3.23-3.06(m,2h),2.99(s,3h),2.91-2.64(m,5h),2.41-2.22(m,1h),1.71-1.63(m,3h)。esi-ms理论计算值[m+h]+＝539.3；实验测得：539.5终产物53：n-(4-氯苯基)-1-甲基-4-甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-6-胺(gd128)：步骤一：合成甲基丁二酸酐(gd76)。将甲基丁二酸(1000mg,7.5mmol)、乙酰氯(10g,128mmol)，氯化亚砜(1ml,13.3mmol)。反应加热至65℃，搅拌12小时。冷却至室温，蒸干溶剂得粗品。并过硅胶柱纯化得到目标化合物8g。1hnmr(cdcl3,400mhz):3.25-3.0(m,2h),2.69-2.54(m,1h),4.45-1.39(m,3h)。步骤二：合成2-(4-羟基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-(4-羟基-3-甲基-4-氧代丁酸)-5-甲氧基苯甲酸甲酯混合物(gd80)。将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(1.00g,5.5mmol)、甲基丁二酸酐(0.620g,5.5mmol)溶于四氢呋喃中，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加水并用二氯甲烷萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物0.4g。1hnmr(cdcl3,400mhz):11.16-10.87(m,1h),8.63-8.54(m,1h),7.55-7.48(m,1h),7.14-7.08(m,1h),3.93(s,3h),3.82(s,3h),3.11-2.82(m,2h),2.54-2.38(m,1h),1.33-1.28(m,3h)。步骤三：合成2-(4-甲氧基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-(4-甲氧基-3-甲基-4-氧代丁酰胺基-5-甲氧基苯甲酸甲酯混合物(gd88)。将2-(4-羟基-2-甲基-4-氧代丁酰胺基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯和2-(4-羟基-3-甲基-4-氧代丁酸)-5-甲氧基苯甲酸甲酯混合物(1.00g,3.22mmol)、edci(0.866g,4.8mmol)溶于二氯甲烷，加入hobt(0.653g,4.8mmol)，加入二异丙基乙基胺(0.832g,6.45mmol)，在室温下搅拌1小时,加入甲醇(10g,312mmol)。在室温下搅拌3小时，反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取三次，有机相无水硫酸钠干燥、浓缩，并过硅胶柱纯化得到目标化合物0.25g。1hnmr(cdcl3,400mhz):8.64-8.54(m,1h),7.55-7.47(m,1h),7.12-7.08(m,1h),3.94-3.91(m,3h),3.82-3.79(m,3h),3.70-3.65(m,3h),3.12-2.82(m,2h),2.55-2.38(m,1h),1.34-1.23(m,3h)。步骤四：合成2,5-二氧代-3-甲基-7-甲氧基-2,3,4,5,-四氢-1h-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲酯(gd96)。将叔丁醇钾(0.543g,4.85mmol)加入20ml干燥的四氢呋喃中，冷却至0℃，加入gd88(0.50g,1.61mmol)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，加50ml水，用1n盐酸调ph至4，布氏漏斗抽滤得到目标化合物为白色固体0.2g，无需纯化，直接用于下一步。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.42-7.38(m,1h),7.06-7.01(m,1h),6.95-6.90(m,1h),4.21-4.07(m,3h),3.91-3.82(m,3h),1.60-1.52(m,1h),1.33-1.20(m,2h),1.03-0.99(m,3h)。步骤五：合成3-甲基-7-甲氧基-3,4-二氢-1h-苯并[b]氮杂-2,5-二酮(gd99)。向2ml二甲基亚砜中加入gd96(0.12g,0.43mmol)、氯化钠(0.049g,0.86mmol)和水(0.015mg,0.86mmol)，加热至160℃搅拌1.5小时。反应结束后，冷却至室温，加水，用1n盐酸调ph至4-5，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物为黄色固体60mg。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.44-7.39(m,1h),7.11-7.06(m,1h),6.96-6.90(m,1h),3.84(s,3h),3.03-2.79(m,3h),1.30-1.22(m,3h)。步骤六：合成3-甲基-5-((4-氯苯基)氨基)-7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2h-苯并[b]氮杂-2-酮(gd104)。将gd99(60mg,0.273mmol)、对氯苯胺(70mg,0.547mmol)、一水合对甲基苯磺酸(5.2mg,0.027mmol)加入茄型烧瓶中，加入30ml甲苯回流脱水。12小时后停止加热，冷却至室温，用旋转蒸发仪蒸干甲苯，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.462g,2.19mmol)、0.1ml的冰醋酸和10ml的1,2-二氯乙烷，在室温下搅拌12小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液中和醋酸，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物50mg。1hnmr(cdcl3,400mhz):7.36-7.30(m,2h),7.23-7.16(m,2h),6.64-6.49(m,3h),5.23-5.13(m,1h),3.63(s,3h),2.80-2.66(m,2h),1.39-1.32(m,3h)。步骤七：合成n-(4-氯苯基)-{1,4-二甲基-8-甲氧基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(gd128)。将gd104(50mg,0.15mmol)、劳森试剂(61mg,0.15mmol)加入茄型烧瓶中，加入甲苯回流6小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸干甲苯，加入乙酰肼(88mg,1.2mmol)和10ml正丁醇，在125℃下搅拌48小时。反应结束后，冷却至室温，加20ml水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体1.2mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例40％，保留时间t＝13分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.10-7.05(m,2h),7.01-6.89(m,2h),6.42-6.36(m,2h),6.28-6.23(m,1h),4.34-4.25(m,1h),3.76(s,3h),2.93-2.83(m,1h),2.40-2.30(m,1h),1.47-1.53(m,3h).esi-ms理论计算值[m+h]+＝369.2；实验测得：369.4。终产物54：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(喹啉-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde102)。步骤一：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(喹啉-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde102)。将cde059(30mg,0.07mmol)、4-硼酸喹啉(26mg,0.15mmol)溶于5ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠水溶液2.5ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体20mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例25％，保留时间t＝12分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):9.19(d,j＝5.41hz,1h),8.27(d,j＝8.72hz,1h),8.12-8.05(m,1h),7.99-7.88(m,3h),7.84-7.77(m,1h),7.69-7.48(m,2h),7.08(d,j＝8.63hz,2h),6.44(d,j＝8.77hz,2h),4.64-4.53(m,1h),3.42-3.33(m,1h),2.95-2.69(m,5h),2.39-2.24(m,1h).esi-ms理论计算值c27h2235cln5[m+h]+＝452.2；实验测得：452.4。终产物55：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde097)。步骤一：合成4-(4-(6-((4-氯苯基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂-8-基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(cde096-2)。将cde059(60mg,0.15mmol)、cde085(123mg,0.30mmol)溶于12ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液6ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(25mg,0.03mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标物90mg。步骤二：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde097)。将cde096-2(90mg,0.15mmol)溶于6ml二氯甲烷中，加入0.6ml三氟乙酸，室温下搅拌12小时。利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体73mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例15％，保留时间t＝17分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.87-7.76(m,2h),7.73-7.66(m,1h),7.57-7.45(m,2h),7.43-7.34(m,2h),7.05-6.92(m,2h),6.50-6.36(m,2h),4.53-4.41(m,1h),3.72-3.57(m,8h),3.52-3.43(m,2h),3.30-3.24(m,1h),3.20-3.09(m,2h),2.91-2.64(m,5h),2.39-2.23(m,1h).esi-ms理论计算值c30h3335cln6[m+h]+＝513.3；实验测得：513.4。终产物56：n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1h-吲哚-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde109)。步骤一：合成n-(4-氯苯基)-{1-甲基-8-(1h-吲哚-4-基)-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde109)。将cde059(30mg,0.07mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1h-吲哚(35mg,0.14mmol)溶于8ml乙二醇二甲醚，加入2m碳酸钠溶液4ml，反应溶液除氧气，再加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)，并再次除氧气。反应加热至95℃，搅拌12小时。冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，利用旋转蒸发仪蒸除溶剂得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体27mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例30％，保留时间t＝19分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):8.01-7.90(m,1h),7.85-7.76(m,1h),7.72-7.64(m,1h),7.44-7.34(m,1h),7.21-7.11(m,1h),7.11-6.98(m,4h),6.54-6.42(m,2h),5.88-5.76(m,1h),4.59-4.47(m,1h),3.30-3.20(m,1h),2.96-2.65(m,5h),2.37-2.21(m,1h).esi-ms理论计算值c26h2235cln5[m+h]+＝440.2；实验测得：440.2。终产物57：n6-(4-氯苯基)-{1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6,8-二胺(cde128)。步骤一：合成n-(4-氯苯基)-{8-((二苯基亚甲基)氨基)-1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6-胺(cde125-2)。将三(二亚苄基丙酮)二钯(28mg,0.03mmol)和(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(56mg,0.09mmol)加入甲苯中，反应溶液除氧气后，加热至80℃，搅拌5分钟，自然冷却至室温得到血红色溶液。在另一反应瓶中将cde059(40mg,0.10mmol)、二苯甲酮亚胺(54mg,0.30mmol)和叔丁醇钠(39mg,0.40mmol)加入甲苯中，反应溶液除氧气。将上述血红色溶液加入到该瓶中，再次除氧气，然后加热至80℃，搅拌15小时。反应结束后，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩并过硅胶柱纯化得到目标化合物47mg。esi-ms理论计算值c31h2635cln5[m+h]+＝504.2；实验测得：504.6。步骤二：合成n6-(4-氯苯基)-{1-甲基-5,6-二氢-4h-苯并[f][1,2,4]三氮唑[4,3-a]氮杂}-6,8-二胺(cde128)。将cde125-2(47mg,0.09mmol)溶于5ml甲醇，加入盐酸羟胺(20mg,0.28mmol)和乙酸钠(46mg,0.56mmol)，室温搅拌12小时。反应结束后，利用旋转蒸发仪蒸除甲醇，加水并用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。将粗品溶于水和甲醇，hplc纯化得到目标产物的三氟乙酸盐，冻干得固体39mg。hplc纯化条件：起始乙腈比例20％，保留时间t＝15分钟。1hnmr(meod-d4,400mhz):7.48-7.39(m,1h),7.11-7.07(m,1h),7.05-6.92(m,3h),6.43-6.32(m,2h),4.35-4.22(m,1h),3.29-3.19(m,1h),2.86-2.57(m,5h),2.32-2.16(m,1h).esi-ms理论计算值c18h1835cln5[m+h]+＝340.1；实验测得：340.3。选用相应的原料，制备得到下述各个化合物：实验实施例2：化合物与betbromodomain结合的测试方法实验中所用蛋白brd4(1)购自activemotif公司(货号31380)；streptavidinxl-665(#610saxla)，epigeneousbindingdomainkita(#62bdapeg)均购自cisbiobioassays公司，[lys(5,8,12,16)ac]h4(1-21)-biotin(#64989)、[lys(5,8,12,16)ac]h4(1-25)为anaspec公司产品；(+)-jq1、otx015购自selleckchem公司。384-wellproxiplate(#6008280)购自perkinelmer公司。实验读板用多功能酶标仪为perkinelmer公司产品，型号：envision2104。实验用水为millipore-q纯水。试验方法(1)将待测试化合物用bindingdomaindiluentbuffer稀释成终浓度的10倍备用。(2)转移2μl10×化合物(4μlbindingdomaindiluentbuffer：positivecontrol，6μlenzymaticbuffer：negativecontrol)到384-wellproxiplate反应板中。化合物的终浓度是为1000nm,333.3nm,111.1nm,37.0nm,12.3nm,4.1nm,1.4nm。对于指定浓度下化合物化合物与brd4蛋白结合能力测试，化合物的终浓度分别为1000nm和100nm。(3)在上述反应板中加入4μl5×brd4(1)蛋白(终体系中brd4(1)为30nm)。(4)在反应板中加4μl5×[lys(5,8,12,16)ac]h4(1-21)-biotin，终浓度为40nm，贴上贴膜，37℃孵育30min。(5)用detectionbuffer配制终浓度为5nmsa-xl665(2×)和anti-h3k9me0-eu(k)(2×)的检测混合物。每孔加入10μl检测混合物(2×)，室温孵育3h，使用多功能酶标仪envision读取mp值，参数设置如下：topmirrorlance/delfiadual/bias(446)exc.filteruv2(trf)320ems.filterapc6652ndems.filtereuropium615ic50值采用graphpad软件中四参数法回归求得。*说明：数值为特定浓度下，化合物对于蛋白结合抑制的百分数。实验实施例3：化合物细胞活性测试方法用100％二甲基亚砜溶解待测样品，配制20mm的化合物母液。用100％二甲基亚砜稀释化合物至实验所需的最高浓度(2.5mm)。首先，在96孔平底透明细胞培养板的b1-g1孔中加入145ul细胞完全培养基，b2-g12孔中分别加入100ul完全培养基。然后，在b1-d1和e1-g1孔中分别加入5ul2.5mm化合物溶液，依次按3倍梯度稀释至b12-d12和e12-g12。最后，向各孔中加入50ul待测细胞溶液，每孔的细胞数为3000-5000左右，每孔总体积为150ul。实验中，除所测化合物外，另设置两对照组分别是：1)加细胞和完全培养基，但是不加化合物对照组；2)仅加完全培养基，无细胞无化合物组。将96孔板置于含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中孵育4天后，每孔加入15ulcck-8试剂，然后于37℃孵育2-4小时。用tecan酶标仪读取96孔板，取在450nm波长下的吸收值。不同浓度化合物对细胞活性的影响用以下公式计算：[实验组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]/[加细胞不加化合物组吸收值-仅加完全培养基(无细胞无化合物组)吸收值]×100％。利用graphpadprism6软件处理以上数据，所取ic50值为对细胞生长抑制率达50％时所对应的化合物浓度。基于以上化合物细胞活性测试方法，测得化合物在乳腺癌mda-mb-231，肠癌ht-29，肝癌hepg2，白血病mv4；11等细胞株中的ic50值列在下表中。实验实施例4：检测化合物对细胞生长周期的影响1.检测mda-mb-231细胞对化合物浓度依赖性。将mda-mb-231细胞经胰酶消化后均匀地铺于6孔板，培养过夜待完全贴壁后去除原培养基，再分别向6孔板每孔中加入含不同浓度化合物(jq-1和d122)(分别是0um、0.25um、1um和4um)的新鲜培养基，置于37℃细胞培养箱中孵育6小时。孵育结束后，先去除6孔板中含化合物的培养基，再用冰浴的pbs冲洗两次，最后向每孔加入100ul细胞裂解液，于冰上裂解30分钟，13000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用bca蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。采用westernblot检测分析以上所得蛋白质样品。按每孔上样20ug蛋白先进行sds-page，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用1×tbst(20mmtris，150mmnacl，ph7.6，0.1％tween-20)配制终浓度为5％脱脂奶粉溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜1小时后用1xtbst洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(brd4，c-myc，p21和gapdh)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×tbst洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育1小时后用1×tbst洗膜5×5分钟。最后，ecl发光试剂盒(thermoscientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和powerpoint处理得到相应的图片数据，结果如图1中所述。结果显示，化合物d122可以提高mda-mb-231细胞内p21蛋白浓度，对于brd4和c-myc蛋白没有影响。这一结果与阳性化合物jq-1的作用结果一致，说明d122与jq-1作用机制一致，都选择性的结合brd4蛋白。利用上述方法，可以比较临床药物otx-015(报道的高选择性brd4抑制剂)和cde067对于mda-mb-231乳腺癌细胞中p21、brd4、及c-myc等蛋白的影响(图2)。图中结果表明，化合物cde067可以提高mda-mb-231细胞内p21蛋白浓度，对于brd4和c-myc蛋白没有影响。这一结果与阳性化合物otx-015的作用结果一致，说明d122与otx-015作用机制一致，都选择性的结合brd4蛋白。同时，数据表明cde067起效浓度与otx-015相当，说明化合物的细胞内活性与otx-015接近。2.检测相同浓度化合物不同处理时间对细胞的影响。将mda-mb-231细胞经胰酶消化后均匀地铺于6孔板，培养过夜待完全贴壁后去除原培养基，再分别向每孔细胞中加入含相同浓度(5um)化合物的新鲜培养基，置于37℃细胞培养箱中孵育。分别孵育0h、1h、3h、6h、10h和24h，待孵育结束后，先去除6孔板中含化合物的培养基，再用冰浴的pbs冲洗两次，最后向每孔加入100ul细胞裂解液，于冰上裂解30分钟，13000转每分钟于4℃离心30分钟后取细胞裂解上清液。采用bca蛋白浓度检测试剂盒测定各蛋白样品的浓度。采用westernblot检测分析以上所得蛋白质样品。按每孔上样20ug蛋白先进行sds-page，然后将蛋白转至硝酸纤维素膜上。用1×tbst(20mmtris，150mmnacl，ph7.6，0.1％tween-20)配制终浓度为5％脱脂奶粉溶液，在室温下封闭硝酸纤维素膜1小时后用1xtbst洗膜5×5分钟。随后，加入相应蛋白(brd4，c-myc，p21和gapdh)的一抗在4℃孵育过夜。次日移去一抗后，用1×tbst洗膜5×5分钟，加入相对应的二抗，并在室温孵育1小时后用1×tbst洗膜5×5分钟。最后，ecl发光试剂盒(thermoscientific)检测分析相应蛋白的条带。所读取图片用photoshop和powerpoint处理得到相应的图片数据图3。图3中结果显示，随着药物d122作用时间的延长，mda-mb-231细胞内p21蛋白浓度逐渐增高。p21的浓度在6小时达到峰值，说明d122作用是渐变的过程而不是非特异性激变，从另一个侧面说明化合物的作用机理是具有选择性的。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12