一种连续制备加巴喷丁的方法与流程

本发明属于医药化学品合成领域，具体涉及一种连续制备加巴喷丁的方法。

技术背景

加巴喷丁(gabapentin)，化学名为1-(氨甲基)环己烷乙酸，由美国warner-lanbert公司开发，于1993年在英国上市，是一种新型的抗癫痫药物，目前，该种原料药在全球每年的需求量达1000吨以上。

加巴喷丁盐酸盐作为加巴喷丁的前体，化学名为1-(氨甲基)环己烷乙酸盐酸盐，目前制备该物质有多种合成途径(cn104402744a，cn105061241a,cn102093237b)，其中相关报道比较多的方法是：(1)以1,1-环己基二乙酸单酰胺(cdma)为起始原料，经霍夫曼重排反应，直接酸化反应液得到加巴喷丁盐酸盐的方法(ca2478471a1)；(2)先通过霍夫曼重排反应、脱水缩合制得3,3-亚戊基丁内酰胺，再经相转移酸性水解制备加巴喷丁盐酸盐的方法(cn102093237b，cn104402744a)。

上述方法均用到了霍夫曼重排反应，对于该反应的实际操作大部分专利(wo02/34709,wo03/089403)采用的是经典的反应方法和条件，即通过釜式反应器分多步控温进行间歇操作完成。该种方法先在较低温度下(一般-5℃～10℃)，将含1,1-环己基二乙酸单酰胺的溶液缓慢滴加到次氯酸钠碱性溶液中，制得异氰酸酯；然后在较高温度(一般20℃以上)，异氰酸酯水解生成加巴喷丁溶液。上述霍夫曼重排反应属于强放热反应，该种工艺在实际操作过程中存在温度难以控制、流程繁琐、反应周期长、放大困难等一系列棘手的问题，大幅度增加了生产过程的能耗物耗。因此开发更高效、低成本的合成技术非常必要。

技术实现要素：

本发明的目的是提出一种连续制备加巴喷丁的方法，具体技术方案如下：

一种连续制备加巴喷丁的方法，包括如下步骤：

(1)配制含1,1-环己基二乙酸单酰胺和氢氧化钠的料液a；

(2)配制含次氯酸钠和氢氧化钠的料液b；

(3)步骤(1)中的料液a和步骤(2)中的料液b通过微混合器快速混合，得到反应液c；

(4)步骤(3)中反应液c在反应器内反应，得到含加巴喷丁的碱性溶液；

(5)从步骤(4)中含加巴喷丁的碱性溶液中提取得到加巴喷丁。

步骤(1)中1,1-环己基二乙酸单酰胺和氢氧化钠的摩尔比为1:(1～5)，所述料液a中1,1-环己基二乙酸单酰胺的摩尔浓度为0.5～3mol/l，配制在温度0～25℃进行。

步骤(2)中次氯酸钠和氢氧化钠的摩尔比为1:(0.5～3.5)，所述次氯酸钠的有效氯含量为5～20％，所述料液b中次氯酸钠的摩尔浓度为0.5～6mol/l，配制在温度0～25℃进行。

步骤(3)中料液a和料液b通过所述微反应器的流量比为1：(0.5～5)。

步骤(3)中反应液c中次氯酸钠、1,1-环己基二乙酸单酰胺与氢氧化钠的初始摩尔比为(1-4)：1：(2-5)。

步骤(3)中微混合器为微通道混合器、膜分散微混合器或微筛孔混合器。

步骤(3)中所述快速混合，混合温度为0℃～60℃，混合时间为0.1～1s。

步骤(4)中所述反应器为盘管或控温搅拌釜，反应温度为0℃～60℃，优选20℃～50℃，反应时间为0.5min～60min，优选1min～10min。

步骤(4)中反应液c在盘管内反应，反应时间为0.5min～10min，反应温度为0℃～60℃，然后将反应液导入控温搅拌釜中，反应时间为1min～5h，反应温度为0℃～50℃。

所述步骤(5)为，向步骤(4)所述含加巴喷丁的碱性溶液中加入还原剂中和残余的次氯酸钠，然后经酸化、过滤、重结晶、干燥后，得到加巴喷丁；所述还原剂为硫代硫酸盐、亚硫酸盐或亚硫酸氢盐。

本发明的有益效果为：

本发明通过1,1-环己基二乙酸单酰胺在较高温度下发生霍夫曼重排反应，生成的异氰酸酯直接水解得到多巴喷丁，将原本需要多步控温的过程缩减为一步连续制备，流程简单，反应周期短；对于温度控制设备要求较低；由于高温反应，反应速率快，不需要加入远远过量的次氯酸钠和氢氧化钠来提高反应速率，节省原料，有效缓解后续废水处理压力；连续化反应，易于监测和控制反应进程；两股流体在微反应器内实现快速高效混合，瞬间达到均一的反应环境，反应效率高，而且这类微反应器放大容易。

附图说明

图1为实施例1、2、5和7的工艺流程图。

图2为实施例3的工艺流程图。

图3为实施例4的工艺流程图。

具体实施方法

本发明提出了一种连续制备加巴喷丁的方法，下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于本发明。

本发明所述微混合器为微通道混合器，或专利zl00105779.0、zl200510012114.9中所介绍的微反应器，该微反应器能实现两股流体间的高效混合，瞬间达到均一的反应环境，其他能实现快速混合的器件也可用于本发明。

实施例1

(1)在10～15℃水浴控温以及搅拌下，缓慢地将88g1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到195g质量分数为10％的氢氧化钠溶液中，溶清，制得料液a。

(2)在5～10℃水浴控温以及搅拌下，缓慢将53g氢氧化钠固体加入到450g有效氯含量为8.4％的次氯酸钠溶液中，溶清，制得料液b。

(3)步骤(1)中料液a与步骤(2)中料液b分别以5ml/min和8ml/min的流量通入水浴温度为40℃的微反应设备中，实现快速混合，得到反应液c。其中料液a为连续相，料液b为分散相。微反应设备主要由微反应器和盘管组成，微反应器结构参见专利zl200510012114.9，含有2个平行通道，以10微米的不锈钢多孔膜为分散介质。反应液c在盘管内的停留时间为5min，向从微反应设备中接得的溶液中滴加1mol/l硫代硫酸钠以中和残留的次氯酸钠，得到含产物多巴喷丁的溶液，通过高效液相色谱测得加巴喷丁的产率为98.5％。含加巴喷丁的溶液经酸化、过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例2

(1)在10～15℃水浴控温以及搅拌下，缓慢地将71g1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到164g质量分数为9.5％的氢氧化钠溶液中，溶清，制得料液a。

(2)在5～10℃水浴控温以及搅拌下，缓慢将34g氢氧化钠固体加入到390g有效氯含量为8.4％的次氯酸钠溶液中，溶清，制得料液b。

(3)步骤(1)中料液a与步骤(2)中料液b分别以5ml/min和8.5ml/min的流量通入水浴温度为45℃的微反应设备中，实现快速混合，得到反应液c。其中料液a为连续相，料液b为分散相。微反应设备主要由微反应器和盘管组成。微反应器结构参见专利zl200510012114.9，含有2个平行通道，以10微米的不锈钢多孔膜为分散介质。反应液c在盘管内的停留时间为4.8min，向从微反应设备中接得的溶液中滴加1mol/l硫代硫酸钠以中和残留的次氯酸钠，得到含产物多巴喷丁的溶液，通过高效液相色谱可以测得，加巴喷丁的产率为99.0％。含加巴喷丁的溶液经酸化、过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例3

(1)在10～15℃水浴控温以及搅拌下，缓慢地将71g1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到164g质量分数为9.5％的氢氧化钠溶液中，溶清，制得料液a。

(2)在5～10℃水浴控温以及搅拌下，缓慢将43g氢氧化钠固体加入到330g有效氯含量为8.2％的次氯酸钠溶液中，溶清，制得料液b。

(3)步骤(1)中料液a与步骤(2)中料液b分别以6ml/min和9ml/min的流量通入水浴温度为40℃的微反应设备中，实现快速混合，得到反应液c。其中料液a为连续相，料液b为分散相。微反应设备主要由微反应器和盘管组成。微反应器结构参见专利zl200510012114.9，含有2个平行通道，以20微米的不锈钢滤膜为分散介质。反应液c在盘管内的停留时间为2.0min。

(4)将步骤(3)中反应液导入到40℃控温搅拌釜中，搅拌反应5min，向从搅拌釜中得到的溶液中滴加1mol/l硫代硫酸钠以中和残留的次氯酸钠，得到含产物多巴喷丁的溶液，通过高效液相色谱可以测得，刚出微反应设备的反应液中加巴喷丁的产率为94.5％，最终反应液中加巴喷丁的产率为99.5％。含加巴喷丁的溶液经酸化、过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例4

(1)在10～15℃水浴控温以及搅拌下，缓慢地将71g1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到164g质量分数为9.5％的氢氧化钠溶液中，溶清，制得料液a。

(2)在5～10℃水浴控温以及搅拌下，缓慢将43g氢氧化钠固体加入到330g有效氯含量为8.2％的次氯酸钠溶液中，溶清，制得料液b。

(3)步骤(1)中料液a与步骤(2)中料液b分别以6ml/min和9ml/min的流量通入微反应器，微反应器结构参见专利zl200510012114.9，含有3个平行通道，以20微米的微筛孔为分散介质，料液a为分散相，料液b为连续相，混合后直接导入20℃控温搅拌釜中，搅拌反应60min，向从控温搅拌釜中得到的溶液中滴加1mol/l硫代硫酸钠以中和残留的次氯酸钠，通过高效液相色谱测得加巴喷丁的产率为95.2％。含加巴喷丁的溶液经酸化、过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例5

(1)在10～15℃水浴控温以及搅拌下，缓慢地将140g1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到360g质量分数为19％的氢氧化钠溶液中，溶清，制得料液a。

(2)在5～10℃水浴控温以及搅拌下，缓慢将30g氢氧化钠固体加入到700g有效氯含量为8.6％的次氯酸钠溶液中，溶清，制得料液b。

(3)步骤(1)中料液a与步骤(2)中料液b分别以11ml/min和15ml/min的流量通入水浴温度为45℃的微反应设备中实现快速混合，得到反应液c。其中料液a为连续相，料液b为分散相。微反应设备主要由微反应器和盘管组成。微反应器结构参见专利zl200510012114.9，含有5个平行通道，以50微米的不锈钢多孔膜为分散介质。反应液c在盘管内的停留时间为3.8min，向从微反应设备中接得的溶液中滴加1mol/l硫代硫酸钠用以中和残留的次氯酸钠，通过高效液相色谱测得，加巴喷丁的产率为98.2％。含加巴喷丁的溶液经酸化、过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。

实施例6

(1)在10～15℃水浴控温以及搅拌下，缓慢地将568g1,1-环己基二乙酸单酰胺加入到1312g质量分数为9.5％的氢氧化钠溶液中，溶清，制得料液a。

(2)在5～10℃水浴控温以及搅拌下，缓慢将272g氢氧化钠固体加入到3120g有效氯含量为8.4％的次氯酸钠溶液中，溶清，制得料液b。

(3)步骤(1)中料液a与步骤(2)中料液b分别以40ml/min和68ml/min的流量通入水浴温度为45℃的微反应设备中，实现快速混合，得到反应液c。其中料液a为连续相，料液b为分散相。微反应设备主要由微反应器和盘管组成。微反应器结构参见专利zl200510012114.9，含有10个平行通道，以2微米的多孔陶瓷膜为分散介质。反应液c在盘管内的停留时间为5min，向从微反应设备中接得的溶液中滴加1mol/l硫代硫酸钠以中和残留的次氯酸钠，通过高效液相色谱测得加巴喷丁的产率为99.4％。含加巴喷丁的溶液经酸化、过滤、重结晶、干燥后，制备得到加巴喷丁。