一种通过催化氧化一步合成α‑氨基酸酯类化合物的方法与流程

本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种通过催化氧化一步合成α-氨基酸酯类化合物的方法。

背景技术：

氨基酸是在生物体内构成蛋白质分子的基本单位，与生物的生命活动有着密切的关系。它在抗体内具有特殊的生理功能，是生物体内不可缺少的营养成分之一。由于其在生物医药上的重要应用，其高效合成得到了化学家们的广泛关注。然而由于其结构的特殊性，合成上还是有些限制，但通过氨基酸酯的合成，再在温和条件下水解，就可得到相应的氨基酸衍生物，因此这一方法弥补了直接合成的不足，为多样性合成提供了新的方法及思路。

α-氨基酸(甘氨酸)是一种神经递质素，在中枢神经系统中神经递质的抑制与兴奋上起着重要的作用，其衍生物也是也被发现具有很好的生物活性，如抗菌试剂等(c.l.cioffi,s.liu,m.a.wolf,p.r.guzzo,k.sadalapure,v.parthasarathy,d.t.j.loongetal.j.med.chem.2016,59,8473,m.a.t.blaskovich,synthesisandbiologicalevaluationofn-((1-(4-(sulfonyl)piperazin-1-yl)cycloalkyl)methyl)benzamideinhibitorsofglycinetransporter-1,j.med.chem.,2016,59(24),10807)。

羟苯甘氨酸在临床被用作在心肌梗塞中促进碳水化合物的氧化的药物，药物是一种抗甘氨酸转体剂。

近年来，合成化学家已经开发出一些构建α-氨基酸类化合物的有效方法。有人(m.e.morilla,m.m.diaz-requejo,t.r.belderrain,m.c.nicasio,s.trofimenlco,p.j.perez,catalyticinsertionofdiazocompoundsinton–hbonds:thecopperalternative,chem.commun.,2002,2998.)采用自身蝎型配位的铜催化剂，将胺与重氮类化合物催化生成α-氨基酸酯，但是该反应只对于脂肪胺能进行反应，芳胺类底物不能进行反应，且底物适性差。冯小明老师课题组(z.r.hou,j.wang,p.he,j.wang,b.qin,x.h.liu,l,l,lin,x.m.feng.highlyenantioselectiveinsertionofcarbenoidsinton-hbondscatalyzedbycopper(i)complexesofbinolderivatives.angew.chem.int.ed.,2010,49,4763.)对铜催化胺和重氮类化合物合成α-氨基酸酯进行了更深入的研究，不仅实现了对芳胺类底物的突破，还首次实现了其不对称合成。但同时该反应也还存在一些缺点，如反应中所用到的重氮类化合物是通过酯和tsn3类化合物合成出来的，α-氨基酸酯的酯是通过底物带进去的，而不是在反应过程中构建的。

在现有技术中，最常用的方法是酯的卤代物被氨亲核进攻来得到氨基酸酯类化合物。这类的合成方法需要用到化学剂量的有机卤化物，且原料卤代酯需要预先制备，且其本身就是一种不容易得到的原料。因此发展简单方便的，且能合成更加多样性的α-氨基酸酯类化全物的合成方法显得更加重要。

技术实现要素：

为了克服现有合成α-氨基酸酯类化合物的缺陷和不足，本发明提供了一种通过催化氧化合成α-氨基酸酯类化合物的方法。本发明以基本化工原料作为反应的底物，钯化合物为催化剂，过氧化物不仅作为绿色氧化剂，还作为α-氨基酸酯中氧的来源，一步构建c-n，c-o键来得到α-氨基酸酯。且该反应操作简便，原料价格低廉，原子经济性高，反应条件温和，无污染，环境友好等特点。较之前的合成方法表现出了明显的优势。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种通过催化氧化一步合成α-氨基酸酯类化合物的方法，包括以下步骤：

(1)将烯醚/胺类化合物或烯酰胺类化合物和胺类化合物在有机溶剂中通过催化剂和氧化剂的共同作用进行反应；

(2)反应完后，将产物进行分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物。

所述烯醚/胺类化合物的结构式为：x为o或n；所述烯酰胺类化合物为n-乙烯基酰胺类化合物，优选为n-乙烯基吡咯烷酮；

所述胺类化合物为四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢-1h-苯并[b]氮杂卓或结构式为化合物；

其中r¹为苯基、2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，对乙基苯基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对异丙基苯基或对苯氧基苯基；

r²为氢，甲基，乙基，异丙基，烯丙基或丙腈基；

r³为乙基，苄基，环己基、苯乙基，2-萘乙基对叔丁基苯乙基，金刚烷基，对氟苯基，2-氯乙基或2-三氟甲基乙基。

所述反应是在空气条件下进行。

所述烯醚/胺类化合物或烯酰胺类化合物与胺类化合物的摩尔比为1～3：1。

所述催化剂为pdcl2，pd(oac)2，pd(pph3)cl2，pd(phcn)2cl2，pd(mecn)2cl2，pd(dba)2，pd(pph3)4中的一种。

所述氧化剂与胺类化合物的摩尔比为2～10：1。

所述氧化剂为tbhp(70％aq.)(过氧叔丁醇)，dtbp(过氧化二叔丁基)，h2o2(35％aq.)(过氧化氢)，过氧化氢异丙苯，过碳酸钠，过氧化氢尿素，过氧叔丁醇，过氧化二叔丁基，过硫酸钾的一种。

所述有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺，甲苯或1,4-二氧六环，乙腈，n,n-二甲基乙酰胺或乙醇中的一种。

所述反应的温度为40～100℃。

所述反应的时间为1～12小时。

所述反应结束后采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析洗脱液为纯正已烷或石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯体积比为10～50:1。

上述反应方程式如下：

烯醚类化合物或烯胺类化合物与胺类化合物的反应方程式如下：

烯酰胺类化合物与胺类化合物的反应也是如此，烯酰胺类化合物中与酰胺键直接连接的碳碳双键，被氧化为ch2c＝o，此时氨基酸酯类化合物的结构中含有n-ch2c(o)-n，左边的n为胺类化合物氨基的氮，右边的n为烯酰胺类化合物中酰胺键中的氮。

所述氨基酸酯类化合物主要应用于化工、医药、食品、农业等领域。

本发明中所得到的α-氨基酸酯是重多氨基酸酯中的一大类，具有非常重要的潜在应用价值。

本发明的原理是以胺类化合物和烯醚/胺类化合物或烯酰胺类化合物为原料，在钯催化下，发生分子间的亲核钯化生成胺羟化的产物，再被氧化生成α-氨基酸酯类化合物。

本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：

本发明α-氨基酸酯类化合物的合成方法操作安全简单(一步合成，在反应的过程中得到酯键)，使用无毒无污染的过氧化物作氧化剂，原料价格低廉、容易得到，对功能团适应性好，对底物适应性广，环境友好，具有良好的工业应用前景。

附图说明

图1是实施例7所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图2是实施例7所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图3是实施例8所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图4是实施例8所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图5是实施例9所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图6是实施例9所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图7是实施例10所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图8是实施例10所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图9是实施例11所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图10是实施例11所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图11是实施例12所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图12是实施例12所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图13是实施例13所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图14是实施例13所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图；

图15是实施例14所得α-氨基酸酯类化合物的氢谱图；

图16是实施例14所得α-氨基酸酯类化合物的碳谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，40℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率32％。

实施例2

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，100℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率44％。

实施例3

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升1,4-二氧六环，空气条件下，60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率61％。

实施例4

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基乙酰胺，空气条件下，60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率74％。

实施例5

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升乙醇，空气条件下，60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率68％。

实施例6

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，惰性气体保护下，60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率5％。

实施例7

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、0.5毫摩尔乙烯基乙醚，相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1(体积比)，产率81％。

实施例1-7所得产物的结构表征数据如下所示：

ir(kbr):2921,2856,1737,1603,1503,1371,1191,1109,1032,749cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.25–7.20(m,2h),6.74(t,j＝7.3hz,1h),6.69(d,j＝8.0hz,2h),4.17(q,j＝7.1hz,2h),4.05(s,2h),3.06(s,3h),1.23(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.0,148.9,129.2,117.3,112.3,60.9,54.6,39.5,14.2.

hrms-esi(m/z):c11h15nnao2,[m+na]⁺:216.0995,实测：216.0993.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例8

在反应瓶中加入0.25毫摩尔对甲基n-甲基苯胺、相对对甲基n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔乙烯基乙醚、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，产率79％。

实施例8所得产物的结构表征数据如下所示：

ir(kbr):2922,2858,1740,1688,1620,1519,1458,1388,1190,1112,1031,804,750cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.07(d,j＝8.5hz,2h),6.65(d,j＝8.5hz,2h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),4.05(s,2h),3.07(s,3h),2.27(s,3h),1.27(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.2,146.9,129.7,126.5,112.6,60.8,54.8,39.6,20.3,14.2.

hrms-esi(m/z):c12h17nnao2,[m+na]⁺:230.1151,实测：230.1152.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例9

在反应瓶中加入0.25毫摩尔苯胺、相对苯胺用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔乙烯基乙醚、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，产率60％。

ir(kbr):3053，2979，2919，2852，1733，1606，1513，1446，1281，1208，1119，1024，744，694cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.19(t,j＝7.8hz,2h),6.75(t,j＝7.3hz,1h),6.61(d,j＝8.2hz,2h),4.25(q,j＝7.1hz,2h),3.90(s,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.2,147.0,129.3,118.1,113.0,77.4,77.0,76.7,61.3,45.9,14.2.

hrms-esi(m/z):c10h14no2,[m+h]⁺:180.1019,实测：180.1015.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例10

在反应瓶中加入0.25毫摩尔四氢喹啉、相对四氢喹啉用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔乙烯基乙醚、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝20：1，产率69％。

ir(kbr):2923,2855,1740,1636,1502,1458,1379,1265,1179,1098,752cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.02(t,j＝7.8hz,1h),6.97(d,j＝7.3hz,1h),6.62(t,j＝7.3hz,1h),6.42(d,j＝8.2hz,1h),4.19(q,j＝7.1hz,2h),4.00(s,2h),3.41(t,j＝7.0hz,2h),2.80(t,j＝6.3hz,2h),2.04–1.97(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ171.1,144.8,129.2,127.1,122.8,116.8,110.3,60.8,53.2,50.6,27.9,22.3,14.3.

hrms-esi(m/z):c13h17nnao2,[m+na]⁺:242.1151,实测：242.1145.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例11

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔乙烯基环己基醚、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比＝20：1，产率80％。

ir(kbr):2929,2857,1730,1608,1505,1452,1366,1189,1116,749cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.26–7.21(m,2h),6.76–6.69(m,3h),4.87–4.79(m,1h),4.05(s,2h),3.08(s,3h),1.79–1.75(m,2h),1.65–1.62(m,2h),1.48–1.23(m,6h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.6,149.0,129.1,117.3,112.4,73.2,54.9,39.6,31.5,25.3,23.4.

hrms-esi(m/z):c15h22no2,[m+h]⁺:248.1645,实测：248.1649.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例12

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔乙烯基苄基醚、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比＝20：1，产率78％。

ir(kbr):2922,2856,1742,1603,1505,1457,1367,1179,1118,747,695cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33–7.31(m,2h),7.27–7.20(m,4h),6.75(t,j＝7.3hz,1h),6.69(d,j＝7.9hz,2h),5.15(s,2h),4.11(s,2h),3.06(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ170.9,148.8,135.6,129.2,128.6,128.3,128.2,117.8,112.4,66.6,54.6,39.6.

hrms-esi(m/z):c16h17nnao2,[m+na]⁺:278.1151,实测：278.1149.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例13

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔n-乙烯基吡咯烷酮、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比＝20：1，产率65％。

ir(kbr):2892,2857,1736,1698,1603,1509,1367,1254,1118,1027,749cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(t,j＝7.2hz,2h),6.74–6.65(m,3h),4.68(s,2h),3.81(t,j＝6.9hz,2h),3.05(s,3h),2.63(t,j＝7.8hz,2h),2.13–2.05(m,2h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ176.1,171.5,149.1,129.1,117.1,112.2,57.4,45.1,39.4,33.3,17.7.

hrms-esi(m/z):c13h16n2nao2,[m+na]⁺:255.1104,实测：255.1108.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

实施例14

在反应瓶中加入0.25毫摩尔n-甲基苯胺、相对n-甲基苯胺用量的5mol％pd(oac)2，0.5毫摩尔乙烯基-2-乙基萘醚、1毫摩尔过氧化氢，1毫升n,n-二甲基甲酰胺，空气条件下，在60℃搅拌反应12小时后，停止加热及搅拌，冷却至室温。减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化，得到α-氨基酸酯类化合物即目标产物，所用的柱层析洗脱液为石油醚：乙酸乙酯体积比＝20：1，产率64％。

ir(kbr):2924,2854,1731,1638,1506,1378,1266,1104,751cm^-1.

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.04(d,j＝8.2hz,1h),7.85(d,j＝7.9hz,1h),7.74(d,j＝8.2hz,1h),7.53–7.45(m,2h),7.37(t,j＝7.6hz,1h),7.28(d,j＝7.0hz,1h),7.24–7.19(m,2h),6.74(t,j＝7.2hz,1h),6.64(d,j＝8.0hz,2h),4.46(t,j＝7.2hz,2h),4.02(s,2h),3.37(t,j＝7.2hz,2h),2.99(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ171.1,148.8,133.9,133.5,132.0,129.2,128.9,127.5,127.1,126.2,125.7,125.5,123.5,117.4,112.3,64.8,54.5,39.5,32.2.

hrms-esi(m/z):c21h21nnao2,[m+na]⁺:342.1464,实测：342.1462.

根据以上数据推断所得产物的结构如下所示：

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但是本发明的实施方式不受上述实例限制，其他的任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化均为等效。