一种微波反应合成舒更葡糖钠的方法与流程

本发明属于制药领域，特别涉及一种微波反应合成舒更葡糖钠的方法。

背景技术

舒更葡糖钠化学名为6a,6b,6c,6d,6e,7f,6g,6h-八-s-(2-羧乙基)-6a,6b,6c,6d,6e,7f,6g,6h-八硫代-γ-环糊精,八钠盐，结构式为：

舒更葡糖钠是由荷兰organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，在临床上作为逆转罗库溴胺或维库溴胺神经肌肉阻滞作用，具有良好的疗效，并有极好的安全性；自2008年7月欧盟批准其上市以来，已在日本、韩国、美国等国上市，并正在我国申报生产上市。

目前国内外关于舒更葡糖钠制备工艺的报道较少，且基本纯化过程都依赖膜透析或柱层析进行纯化，得到高纯度产品难度大，不利于大规模工业化生产的进行。

j.med.chem.2002,45,1806-1816pp提出在n,n-二甲基甲酰胺体系中，三苯基磷催化下，溴素与γ-环糊精反应得到6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精。该产物与3-巯基丙酸甲酯在无水碳酸铯的催化下，反应得到产物舒更葡糖甲酯，再经氢氧化钠水解，得到舒更葡糖钠。收率60％。依此方法得到舒更葡糖钠粗品，纯度较低，未有进一步纯化的报道。

chem.asianj.2011,6,2390–2399先将γ-环糊精碘代得到6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精粗品，该粗品与乙酸酐反应成酯，经硅胶柱层析纯化，再甲醇钠水解，得到纯度较高的6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精精制品。最后于3-巯基丙酸成醚得到目标产物。该反应中间体纯度高，杂质少，产品的后处理纯化较为简单。但采用柱层析工艺制备碘代环糊精，增加了反应步骤，耗时较长。且采用该方法制得的碘代环糊精作为原料制备舒更葡糖钠时，并不能直接得到合格的产品，仍会面临舒更葡糖钠产品的纯化困难问题。

wo0140316pp用碘作为卤化试剂在三苯基磷催化下与γ-环糊精反应，生成6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精。该中间体再与3-巯基丙酸成硫醚，经膜透析纯化后得到目标产物。该方法路线简单可靠，反应活性较高，但产品的纯化仅采用膜透析纯化，得到高纯度舒更葡糖钠的难度较高。

cn105348412公布了一种舒更葡糖钠粗品的纯化方法，将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；再于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。

cn106565858公布了一种舒更葡糖钠的纯化方法，舒更葡糖钠粗品在离子交换树脂的处理下，转化成与舒更葡糖钙，经重结晶纯化，再由离子树脂转化成舒更葡糖钠。该方法得到的产品纯度较好，条件温和。但处理过程较为繁琐，需要对离子树脂进行处理，增加了工业化应用的难度。

技术实现要素：

本发明针对现有技术的不足，提供一种微波反应合成舒更葡糖钠的新方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种微波反应合成舒更葡糖钠的方法：3-巯基丙酸，碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精在含水体系中，在微波辐射下反应，生成舒更葡糖钠粗品。

优选地，所述反应在惰性气体氛围下进行，反应副产物更少，产率更高，产品纯度更高。

优选地，所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与3-巯基丙酸的物质的量之比为：1:8～20；所述6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精与碱的物质的量之比为：1:8～32。

优选地，所述碱作为反应的缚酸剂，与反应过程中生成的氢卤酸中和，为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠和磷酸钠中任一种或多种组合。

优选地，所述的含水体系是水或水与甲醇、乙醇、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环中一种或多种组合；用水全部或部分替代了传统方法使用的n,n-二甲基甲酰胺等有机溶剂，避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难，污染大，环保成本高的缺点。

优选地，在惰性气体氛围下，将所述舒更葡糖钠粗品进行重结晶，进一步增加舒更葡糖钠的纯度。

优选地，所述重结晶的溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中任意一种或多种的组合；重结晶温度为40℃-100℃；舒更葡糖钠粗品与重结晶溶剂的质量比为：1:3～15。

优选地，所述惰性气体为氮气、氩气、氦气、二氧化碳中任一种或多种的组合。

相对于现有技术，本发明的优点如下，

本发明的微波反应合成舒更葡糖钠的方法，首次提出在含水体系中制备舒更葡糖钠，采用水或水与有机溶剂的组合作为反应溶剂，全部或部分替代了传统方法使用的n,n-二甲基甲酰胺等有机溶剂，避免使用大量高沸点有机溶剂造成回收困难，污染大，环保成本高的缺点，本发明在微波辐射条件下，以3-巯基丙酸、碱、6-脱氧-6-全卤代-γ-环糊精为原料快速合成舒更葡糖钠；反应生成的舒更葡糖钠粗品仅需简单重结晶一次即可得到高纯度的舒更葡糖钠；与现有技术相比，本发明提供的方法具有反应迅速，杂质生成少，后续纯化简单，产品纯度高的优点；该方法具有良好的经济性，能耗大幅降低，生产效率高，适用于工业化生产。

附图说明

图1为市售舒更葡糖钠注射液hplc图；

图2为市售舒更葡糖钠注射液hplc积分结果图；

图3为本发明制备的舒更葡糖钠粗品hplc图；

图4为本发明制备的舒更葡糖钠粗品hplc积分结果图；

图5为本发明制备的舒更葡糖钠精制品hplc图；

图6为本发明制备的舒更葡糖钠精制品hplc积分结果图。

具体实施方式

实施例1：

舒更葡糖钠粗品的合成

反应瓶中投入氢氧化钠(23.5g，588mmol)，加入150ml水溶解完全；搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(39.0g，368mmol，溶解于80ml水中)，加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g，18.4mmol)，加毕，置入微波反应器中，500w微波辐射下反应30分钟；反应完毕，冷至室温，搅拌下加入700mldmf析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体45g，纯度为98.33％(见附图3-4)。

实施例2：

舒更葡糖钠的纯化

氮气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于100ml水，600ml乙醇的混合溶液中，搅拌升温至40℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体35g。该固体经hplc检测，纯度99.82％，符合舒更葡糖钠原料药的要求(见附图5-6)。

实施例3：

舒更葡糖钠粗品的合成

反应瓶中投入碳酸钠(15.9g，150mmol)，加入75ml水和115mln,n-二甲基甲酰胺；搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(19.5g，184mmol，溶解于80ml水中)，加入6-脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(40g，18.4mmol)，加毕，置入微波反应器中，300w微波辐射下反应60分钟；反应完毕，冷至室温，搅拌下加入400mldmf析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体40g，纯度为98.26％

实施例4：

舒更葡糖钠的纯化

氩气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于40ml水，120mldmf的混合溶液中，搅拌升温至100℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体32g。该固体经hplc检测，纯度99.87％，符合舒更葡糖钠原料药的要求。

实施例5：

舒更葡糖钠粗品的合成

氩气保护下，反应瓶中投入碳酸钠(15.9g，150mmol)，加入75ml水和115mln,n-二甲基甲酰胺；搅拌下向烧瓶中滴加3-巯基丙酸水溶液(15.6g，147mmol，溶解于80ml水中)，加入6-脱氧-6-全溴代-γ-环糊精(33g，18.4mmol)，加毕，置入微波反应器中，300w微波辐射下反应60分钟；反应完毕，冷至室温，搅拌下加入400mldmf析晶，过滤，收集固体，真空干燥得类白色固体46g，纯度为98.45％

实施例6：

舒更葡糖钠的纯化

氩气保护下，取舒更葡糖钠粗品40g，溶解于40ml水，120mldmf的混合溶液中，搅拌升温至100℃，降至室温，有白色固体析出，抽滤，得白色固体34g。该固体经hplc检测，纯度99.89％，符合舒更葡糖钠原料药的要求。

上述实施例中，均采用hplc法测定舒更葡糖钠含量，方法如下：

取样品，置25ml容量瓶中，先加少量水振摇使溶解，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取该溶液1ml置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下色谱条件(以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸缓冲液为流动相a、乙腈为流动相b，进行线性梯度洗脱，检测波长为200nm)。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10～25％。再精密量取供试品溶液及对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。

舒更葡糖钠中，根据原研厂家的描述，其药用活性成分为6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐。因此，下述实施例中所述的纯度为产品中6-八-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐和6-七-(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的量之和占产品质量的百分比。

需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。