本发明涉及一种经金催化高效合成茚酮并[1,2-c]喹啉的方法。具体涉及具有特定取代基的1,5-烯炔底物在金催化剂存在的条件下，经两步环化串联氧气氧化反应合成茚酮并[1,2-c]喹啉的方法。
背景技术：
近年研究显示，茚酮并[1,2-c]喹啉类结构具有良好的生物学活性。它可通过插入dna分子、抑制拓扑异构酶i和ii的活性以及活化caspase3诱导dna碎片化引起恶性肿瘤细胞的凋亡。另外，该类化合物还可以抑制nf-κb受体激活蛋白诱导形成破骨细胞或激活nfat信号通路，而表现出抗骨质疏松的生物学活性。而目前已报道的有关茚酮并[1,2-c]喹啉合成的方法还非常有限。
pratt等人利用酰氯的friedel-crafts酰基化反应制备出苯基取代的茚酮并[1,2-c]喹啉类化合物。(j.heterocycl.chem.,1970,7,1051.)
yeh-longchen课题组利用吲哚满二酮与苯乙酸反应生成中间体5，再在三氯氧磷条件下发生friedel-crafts酰基化反应生成羟基取代的茚酮并[1,2-c]喹啉类化合物。(bioorg.med.chem.,2008,16,3153.)
虽然茚酮并[1,2-c]喹啉结构具有很好的生物学活性，但是有关茚酮并[1,2-c]喹啉化合物的合成却鲜少报道。同时已有的合成茚酮并[1,2-c]喹啉类化合物的方法具有反应温度高、反应时间长，收率低等缺陷。
技术实现要素：
本发明涉及一种金催化的需氧氧化合成茚酮并[1,2-c]喹啉的新方法，即在金催化剂存在的条件下，1,5-烯炔经环化氧化生成茚酮并[1,2-c]喹啉。化学反应通式如下所示：
其中，x为c或n；
若x为氮，则无r1取代；
若x为碳，则r1为h，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，c1-c4烷基酰氧基，卤素，卤素取代的c1-c4烷基，氰基，五元或六元芳基，五元或六元芳杂基、所述的芳杂基含有1-3个n、o或s的杂原子，-nr1r2、r1和r2为c1-c4烷基；
r2、r3、r4、r5独立为h，c1-c4烷基，羟基，c1-c4烷氧基，c1-c4烷基酰氧基，卤素，卤素取代的c1-c3烷基，氨基，氰基，五元或六元芳基，五元或六元芳杂基、所述的芳杂基含有1-3个n、o或s的杂原子，-nr1r2、r1和r2为c1-c4烷基；
或者x，r1和r2以及它们连接的原子一起形成一个六元芳环或六元芳杂环；
或者r2，r3以及它们所连接的原子一起形成亚甲二氧基；
进一步地，r1、r2、r3、r4、r5独立地为h、c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，卤素，或者r2，r3以及它们所连接的原子一起形成亚甲二氧基；优选h、甲基、甲氧基、氟、氯，或者r2，r3以及它们所连接的原子一起形成亚甲二氧基；
本发明的制备方法如下：
(一)加料
将1,5-烯炔底物加入到圆底烧瓶或微波反应管中，然后加入用量为0.05-15mol％(优选为5-15mol％)的金催化剂，加入氧化剂(若为气体则使其充满反应体系；如为固体则加入2-10equiv)，再加入用量为底物体积1-10倍的反应介质。所使用的金催化剂较优的是，但不限于ph3paucl，ph3pauntf2，haucl4，naaucl4，ph3pauotf，ph3pausbf6和ipraucl中的一种。所使用的氧化剂较优的是，但不限于空气、氧气、臭氧、8-甲基喹啉氮氧化物或吡啶氮氧化物。所使用的介质较优的是，但不限于甲苯、甲醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种。
(二)反应
在温度为25-100℃条件下反应，当通过微波介导反应时，反应时间为10-120min，而当搅拌反应时，反应时间为1-15h，以薄层色谱检测反应过程。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选体积比为10/1-1/1的石油醚/乙酸乙酯或正己烷/乙酸乙酯展开体系。
(三)反应液后处理
将冷却后的反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:100/1-1/1)或正己烷/乙酸乙酯(v/v:100/1-1/1)体系。
本发明的优点为：从1,5-烯炔底物出发，经金催化串联环化氧化反应一步合成出了茚酮并[1,2-c]喹啉类衍生物。相对于现有的合成技术，该方法避免了长时间高温反应的缺点，其底物制备也非常简单，使茚酮并[1,2-c]喹啉类化合物的制备过程更为简单方便。
具体实施方式
联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1
将底物1(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物a，反应收率为77％。其反应方程式为：
产物a的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+284.0273；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.17(s,1h),8.78(d,j＝2.2hz,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.71(dd,j＝8.0,5.1hz,1h),7.64(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),7.35(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),7.02(td,j＝8.6,2.0hz,1h)。
实施例2
将底物2(1mmol)和ph3pauntf2(0.1mmol，73.8mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物b，反应收率为77％。其反应方程式为：
产物b的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+266.0364；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),8.78(d,j＝2.3hz,1h),8.02(d,j＝9.0hz,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.66–7.60(m,2h),7.53(td,j＝7.5,0.8hz,1h),7.36(t,j＝7.4hz,1h)。
实施例3
将底物3(1mmol)和ph3pauntf2(0.15mmol，110.7mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物c，反应收率为75％。其反应方程式为：
产物c的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+268.0572；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.15(s,1h),8.41(dd,j＝9.2,2.8hz,1h),8.12(dd,j＝9.2,5.3hz,1h),7.71(dd,j＝8.1,5.1hz,1h),7.55–7.46(m,1h),7.35(dd,j＝7.9,2.1hz,1h),7.02(td,j＝8.5,2.1hz,1h)。
实施例4
将底物4(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物d，反应收率为84％。其反应方程式为：
产物d的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+250.0666；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.17(s,1h),8.40(dd,j＝9.3,2.8hz,1h),8.08(dd,j＝9.3,5.4hz,1h),7.68(d,j＝7.3hz,1h),7.64(d,j＝7.3hz,1h),7.53(dd,j＝10.8,4.1hz,1h),7.48–7.42(m,1h),7.35(t,j＝7.4hz,1h)。
实施例5
将底物5(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物e，反应收率为99％。其反应方程式为：
产物e的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+246.0912；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.11(s,1h),8.54(s,1h),7.94(d,j＝8.7hz,1h),7.65(d,j＝7.2hz,1h),7.59(d,j＝7.3hz,1h),7.48(t,j＝7.9hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,1h),2.55(s,3h)。
实施例6
将底物6(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝5/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物f，反应收率为99％。其反应方程式为：
产物f的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+264.0818；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.54(s,1h),7.97(d,j＝8.7hz,1h),7.66(dd,j＝8.0,5.1hz,1h),7.58–7.50(m,1h),7.29(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),6.97(td,j＝8.7,2.0hz,1h),2.56(s,3h)。
实施例7
将底物7(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝3/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物g，反应收率为61％。其反应方程式为：
产物g的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+276.1018；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.59(s,1h),7.98(d,j＝8.7hz,1h),7.62(d,j＝8.2hz,1h),7.52(d,j＝8.7hz,1h),7.12(d,j＝1.5hz,1h),6.74(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),3.94(s,3h),2.56(s,3h)。
实施例8
将底物8(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于氧气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物h，反应收率为53％。其反应方程式为：
产物h的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+292.0950；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.08(s,1h),8.74(d,j＝8.4hz,1h),8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.65(t,j＝7.1hz,1h),7.61–7.58(m,1h),7.20(s,1h),7.09(s,1h),4.05(s,3h),3.94(s,3h)。
实施例9
将底物9(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于臭氧环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物i，反应收率为66％。其反应方程式为：
产物i的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+276.0635；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.03(s,1h),8.71(d,j＝8.1hz,1h),8.03(d,j＝8.5hz,1h),7.67–7.62(m,1h),7.61–7.57(m,1h),7.10(s,1h),7.05(s,1h),6.08(s,2h)。
实施例10
将底物10(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于带有胶塞的圆底烧瓶里，将反应体系置于含足够量氧气的空气环境中，于80℃下反应9h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝1/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物i，反应收率为87％。其反应方程式为：
产物j的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]+266.0347；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.22(s,1h),8.81(d,j＝8.2hz,1h),8.13(d,j＝8.5hz,1h),7.77–7.71(m,1h),7.67(t,j＝7.2hz,1h),7.64–7.62(m,2h),7.33(dd,j＝7.8,1.7hz,1h)。