5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物及其制备方法和用途与流程

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐——立他司特高级中间体的水合物及其制备方法及用途。

背景技术：

5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐是立他司特(lifitegrast)的一种高级中间体。立他司特用于改善和治疗干眼症症状。

5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐的结构式如下：

专利wo2014018748a1公开了5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐的化学合成方法，按其制备方法得到的产物为无水型。

技术实现要素：

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。

本发明提供一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物及其制备方法和用途，该制备方法可用于精制5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐，该化合物可用于制备立他司特。

在本发明的实施方案中，本发明提供了5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物，如式(i)所示：

式(i)中n为1-6的任意数值。

在一些实施方案中，式(i)中n为1-4的任意数值。

在一些实施方案中，式(i)中n为1、1.5、2、2.5、3.5或4。

在一些实施方案中，式(i)中n为1、1.5或2。

在一种实施方案中，式(i)中n为1。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物是结晶状态的。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐一水合物是结晶状态的。

在一些实施方案中，本发明提供了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型，该晶型以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射谱图在8.0、21.3、24.2、25.2、34.2、36.4和38.6处显示特征峰。进一步地，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射谱图在14.9、17.5、20.4、27.2、32.7、33.9、39.7、42.6和46.4处显示特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型，该晶型以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射谱图在8.0、14.9、17.5、20.4、21.3、24.2、25.2、27.2、32.7、33.9、34.2、36.4、38.6、39.7、42.6和46.4处显示特征峰。

在一些实施方案中，本发明提供了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型，所述晶型的x-射线粉末衍射图的2θ值如下：

在一些实施方案中，本发明提供了一种5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型，所述晶型具有基本上如图2所示的x-射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型，在dsc-tga分析中，在75℃至115℃有吸热峰。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型，在dsc-tga分析中，在70℃至100℃有5.5重量％至6.5重量％的重量损失(理论上含水量6％为一个结晶水)。

另一方面，本发明提供了上述5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，包含如下步骤：

(1)将5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐加热溶解于低级烷醇类有机溶剂和水的混合溶剂中；

(2)降温搅拌，析出晶体；

(3)减压过滤，收集滤饼；

(4)所得滤饼在30-60℃减压烘干，即得5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，其中，所述的低级烷醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中一种或多种。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，其中，在所述低级烷醇类有机溶剂和水的混合溶剂中，所述的低级烷醇类有机溶剂与水的体积比为10:1至5:5，优选为9:1。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，其中，所述步骤(1)加热的温度为65～85℃。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，其中，所述步骤(2)的降温时间为3～4h。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，其中，所述步骤(2)降温至的温度为5～40℃。

在一些实施方案中，本发明提供的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物的制备方法，其中，所述的步骤(4)中的烘干温度为40-50℃。

第三方面，本发明提供了上述5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物作为中间体，用于制备立他司特的用途。

在本文中，其中的“±0.2”为允许的测量误差范围。

本申请的有益技术效果至少包括：专利wo2014018748a1公开的5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐制备方法所得到的产物为无水型。本发明制备的化合物晶型为水合物晶型，其纯度和对特定杂质的除杂效果要优于无水物；稳定性相对无水物也更好，易于存储。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。

附图说明

附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。

图1为本发明对比例15,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐无水型的x-射线粉末衍射图；

图2为本发明实施例1的示例性5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型的x-射线粉末衍射图；

图3为本发明实施例1的示例性5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐水合物晶型的dsc-tga图。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

下属实施例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示原料、试剂均可通过市售购买方式获得。

本发明所述的x-射线粉末颜色图在北京谱析通用xd-6多晶x-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的x-射线粉末衍射的方法参数如下：

x-射线参数：

电压：36kv

电流：20ma

扫描范围：自4.0至50度

取样步长：0.02

本发明所述的热重差热分析(dsc-tga)图由美国ta公司生产的stdq600r热重差热联用仪检测。升温速率10k/min，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。

对比例

于5,7-二氯-2-三苯甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸的二氧六环溶液中，加入氯化氢二氧六环溶液，搅拌，至反应完全，析出的固体过滤，用二氧六环淋洗滤饼，收集滤饼并在40～50℃减压干燥至恒重，得到类白色固体。该产物经过k-f水分检测，含水量为0.5％，其x-射线粉末衍射检测图谱见图1。这里，将其命名为无水型。

实施例1

称取18.2g5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐置于反应瓶中，加入10ml水和90ml乙醇，搅拌，升温至65～75℃溶清。缓慢(3～4h)降温至30～35℃，期间有固体缓慢析出，待降温至30～35℃后，继续保温析晶2h。再将温度缓慢降至5～10℃，在此温度下继续搅拌2h。过滤，用少许乙醇洗涤滤饼，收集滤饼并在40℃减压干燥至恒重，得到16.0g白色固体(收率88％)，hplc纯度99.5％，杂质三苯基甲醇含量0.04％。该产物经过k-f水分检测，含水量为7.3％，其x-射线粉末衍射检测图谱见图2，dsc-tga图谱见图3。

实施例2

称取10g5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐置于反应瓶中，加入5ml水和40ml乙醇，搅拌，升温至65～75℃溶清。缓慢(3h)降温至30℃，保温析晶2h。再将温度缓慢降至5～10℃，在此温度下继续搅拌2h。过滤，用少许乙醇洗涤滤饼，收集滤饼并在40～50℃减压干燥至恒重，得到9.1g白色固体(收率91％)，hplc纯度99.1％，杂质三苯基甲醇含量0.09％。该产物经过k-f水分检测，含水量为6.5％，x-射线粉末衍射检测证明为水合物晶型。

实施例3

称取12g5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐置于反应瓶中，加入10ml水和70ml异丙醇，搅拌，升温至75～85℃溶清。缓慢(3h)降温至40℃，保温析晶2h。再将温度缓慢降至5～10℃，在此温度下继续搅拌2h。过滤，用少许异丙醇洗涤滤饼，收集滤饼并在50℃减压干燥至恒重，得到11.3g白色固体(收率94％)，hplc纯度为98.9％，杂质三苯基甲醇含量为0.12％。该产物经过k-f水分检测，含水量为6.3％，x-射线粉末衍射检测证明为水合物晶型。

实施例4

称取7.6g5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸盐酸盐置于反应瓶中，加入3ml水和30ml甲醇，搅拌，升温至68℃溶清。缓慢(4h)降温至25～30℃，保温析晶2h。再将温度缓慢降至5～10℃，在此温度下继续搅拌2h。过滤，用少许甲醇洗涤滤饼，收集滤饼并在40～50℃减压干燥至恒重，得到5.6g白色固体(收率74％)，hplc纯度为99.2％，杂质三苯基甲醇含量为0.06％。。该产物经过k-f水分检测，含水量为6.5％，x-射线粉末衍射检测证明为水合物晶型。

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。