一种金催化的苯并[a]咔唑的合成方法与流程

本发明涉及一种经金催化高效合成苯并[a]咔唑的方法。具体涉及具有特定取代的1,5-烯炔在金催化剂存在的条件下，经串联环反应合成苯并[a]咔唑的方法。

背景技术：

咔唑类结构是一种广泛存在于自然界的生物碱骨架。该结构因为其多样的生物学活性和独特的光学性质，一直都深受合成化学家的青睐。而苯并[a]咔唑类结构因为对dna特殊的亲和能力而显示出非常显著的生物学和药理学活性，如抗炎活性、抗雌激素活性、抗真菌活性和激酶抑制活性。另外，苯并[a]咔唑类结构在发光二极管(leds)、染料敏化太阳能电池(dsscs)和荧光试剂方面也有广泛地应用。例如，化合物1与雌激素结合使用，能够显著抑制小鼠乳腺肿瘤的生长；化合物2在体内外都表现出良好的抗癌活性；化合物3-5能显著抑制白血病、肾脏肿瘤和结肠癌的发展。正因为苯并[a]咔唑类结构所表现出的广泛的应用价值，所以其合成的研究具有非常重要的意义。(j.org.chem.,2016,81,10987.)

课题组通过氨基卡宾-五羰基铬复合物构建芳环合成苯并[a]咔唑。由五羰基铬的金属卡宾化合物6出发，在加热条件下，发生炔基插入反应串联羰基化得到中间体8，再经电环化反应和金属的脱除生成苯并[a]咔唑。(chem.rev.,2002,102,11.)

课题组通过铁催化的芳基亲电取代反应合成苯并[a]咔唑。三羰基环己二烯基铁14与经钯碳还原得到的4-甲氧基萘-1-胺13发生芳基上的亲电取代反应，生成三羰基铁复合物15。中间体15再经三氟乙酸铊(iii)一步氧化，或两种不同活化状态的二氧化锰分步氧化制得咔唑三羰基铁复合物。(chem.rev.,2002,102,11.)

hill课题组利用钯催化的氧化偶联反应合成苯并[a]咔唑。以3-苯基琥珀酰亚胺18为原料经溴代反应和格氏反应制得3-吲哚基-4-苯基琥珀酰亚胺20。中间体20经钯催化的氧化偶联反应生成含马来酰亚胺的苯并[a]咔唑骨架21。(chem.rev.,2002,102,11.)

课题组通过钼催化的芳基亲电取代反应合成苯并[a]咔唑。4-甲氧基萘-1-胺13与催化剂钼活化的环己二烯22发生亲电取代反应生成二羰基环戊二烯基钼复合物23。复合物23首先脱除钼催化剂，再经氧化芳构化反应生成苯并[a]咔唑。在脱除钼催化剂后若经三氯化铑还原则生成四氢苯并[a]咔唑骨架。(chem.rev.,2002,102,11.)

marchesini课题组通过光催化的双键互变异构、6π电环化反应和芳构化反应串联环化合成苯并[a]咔唑骨架。起始原料吲哚酮32和苯乙酸乙酯经claisen缩合反应得β-酮酰胺，再对羟基进行乙氧羰基保护，然后在光照条件下发生双键构型改变、6π电子电环化和芳构化的串联环化反应生成苯并[a]咔唑骨架。(chem.rev.,2002,102,11.)

kano课题组以温度和溶剂调控的电环化反应为关键步骤合成苯并[a]咔唑类衍生物。n-苯磺酰基吲哚37经2-位去质子化、羰基加成反应和脱水消除反应得中间体40，然后通过vilsmeier-hacck反应在3-位引入醛基，进一步通过wittig反应将醛基转化为烯醚生成中间体42，关键中间体42在不同溶剂和温度条件下，经6π电环化反应可生成不同类型的苯并[a]咔唑骨架。(chem.rev.,2002,102,11.)

dekoning课题组发展了一种通过碱性条件下的光催化电环合反应策略合成苯并[a]咔唑骨架的方法。反应底物48与硼试剂通过suzuki偶联反应制备出关键反应底物，接着在碱性条件下通过光催化的电环合反应制备出苯并[a]咔唑类衍生物。(chem.rev.,2002,102,11.)

vonangerer和prekajac课题组通过fischer吲哚合成法制备苯并[a]咔唑。芳基肼的盐酸盐与四氢萘酮缩合成腙，然后通过fischer吲哚合成法制得关键中间体，接着通过氮烷基化，甲基脱除，乙酰基保护，ddq氧化脱氢和脱保护制备苯并[a]咔唑类衍生物。(chem.rev.,2002,102,11.)

moody课题组利用分子内的diels-alder反应合成四氢苯并[a]咔唑骨架。含炔基侧链的吲哚底物在溴苯中加热回流，经d-a关环反应和逆d-a开环反应，在释放出二氧化碳的同时，生成四氢苯并[a]咔唑。(chem.rev.,2002,102,11.)

moody课题组组通过graebe-ullmann反应合成苯并[a]咔唑骨架。三氮唑底物73在光照条件下首先脱除一分子氮气生成1,3-偶极体，然后与苯环发生2+3环加成反应生成中间体74，接着通过瞬间真空热解法(fvp)脱除甲基得到苯并[a]咔唑类衍生物。(chem.rev.,2002,102,11.)

fürstner课题组以特定取代的1,5-烯炔为底物，在二氯化铂(ii)催化条件下，发生6-endo-dig环化，生成甲基取代的苯并[a]咔唑类化合物。(chem.eur.j.,2004,10,4556.)

tsuchimoto和shirakawa课题组以苯基取代的吲哚和不同的炔丙基醚为底物，在in(onf)3催化条件下，吲哚3-位进攻三键；接着发生sn2反应，最后通过1,3-氢迁移进行芳构化生成苯并[a]咔唑化合物。(j.am.chem.soc.,2008,130,15823.)

martin和rossi课题组以临溴碘苯和2-萘胺为原料在pd(oac)2催化条件下通过buchwald-hartwig偶联反应构建出c-n键，以在光照和碱性条件下的srn1反应来完成芳环上c-c键的偶联，从而制得苯并[a]咔唑骨架。(j.org.chem.,2009,74,4490.)

dengguo-jun课题组以1-四氢萘酮和苯肼为原料经缩合生成腙，然后通过fischer吲哚合成法和氧化脱氢反应“一锅法”合成苯并[a]咔唑骨架。(greenchem.,2012,14,3277.)

yamamoto课题组以钌催化剂活化作用，促使吲哚3-位进攻活化的三键，从而发生6-endo-dig环化并通过进一步地芳构化生成苯并[a]咔唑骨架。(chem.eur.j.,2015,21,7245.)

kapur课题组以类heck反应为关键策略制备苯并[a]咔唑类骨架。以不同取代的临卤代苯胺和烯醇硅醚为原料，通过钯催化的碱介导的heck反应，亚胺形成以及烯胺亚胺互变反应，合成苯并[a]咔唑类化合物。(org.lett.,2015,17,1324.)

chowdhury课题组以邻炔基取代的苯胺为原料，在醋酸钯(ii)催化条件下氨基进攻活化的三键，而新形成的c-pd键与氰基或醛基进一步进行插入反应，脱除钯催化剂，生成苯并[a]咔唑类衍生物。(j.org.chem.,2016,81,10987.)

plietker组以α-叠氮基联苯为原料，在bu4n[fe(co)3(no)](tba[fe])催化作用下，发生c-h活化胺化反应生成苯并[a]咔唑骨架。(angew.chem.int.ed.,2016,55,1519.)

综上所述，虽然苯并[a]咔唑结构在很多方面都具有非常重要的作用，但是已有的合成苯并[a]咔唑的方法具有底物制备困难、反应条件剧烈、反应时间长、收率低或实验操作比较麻烦等缺陷。

技术实现要素：

本发明所解决的技术问题是为了克服现有技术的缺陷，提供一种简便，且能提高其收率的合成方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

取代的1,5-烯炔在金催化剂存在的条件下，经串联环反应合成苯并[a]咔唑的方法。

其中，波浪线表示双键的顺反式的不同结构；

其中，x为碳或氮，

若x为氮，则无r1取代，

若x为碳，则r1为h，c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，c1-c4烷基酰氧基，卤素，卤素取代的c1-c4烷基，氰基，五元或六元芳基，五元或六元芳杂基，nr¹r²，所述r¹和r²为c1-c4烷基，所述芳杂基含有1-3个n、o或s的杂原子；

r2、r3、r4、r5独立为h，c1-c4烷基，羟基，c1-c4烷氧基，c1-c4烷基酰氧基，卤素，卤素取代的c1-c3烷基，氨基，氰基，五元或六元芳基，五元或六元芳杂基，nr¹r²，所述r¹和r²为c1-c4烷基，所述芳杂基含有1-3个n、o或s的杂原子；

或者x，r1和r2以及它们连接的原子一起形成一个六元芳环或六元芳杂环；或者r2，r3以及它们所连接的原子一起形成亚甲二氧基；

y为o和n；

pg为h、c1-c4烷基、c1-c4酰基、卤代c1-c4酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基和硝基苯磺酰基；

进一步地，r1、r2、r3、r4、r5独立地为h、c1-c4烷基，c1-c4烷氧基，卤素，优选h、甲基、甲氧基、氟、氯；

其中，y为o和n，

若y为o，则pg为h；

若y为n，则pg为c1-c4烷基、乙酰基、三氟乙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基、丹磺酰基和对溴苯磺酰基。本发明的制备方法如下：

(一)加料

将1,5-烯炔底物加入到圆底烧瓶或微波反应管中，然后加入用量为0.05-15mol％金催化剂，再加入用量为底物体积1-10倍的反应介质。其中，所使用的金催化剂较优的是，但不限于ph3paucl，ph3pauntf2，haucl4，naaucl4，ph3pauotf，ph3pausbf6和ipraucl中的一种。所使用的介质较优的是，但不限于甲苯、甲醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种。

(二)反应

在温度为25-100℃条件下反应，当通过微波介导反应时，反应时间为10-120min，而当搅拌反应时，反应时间为1-15h，以薄层色谱检测反应过程，其中反应温度优选范围为50-80℃。薄层色谱的展开剂为石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选体积比为100/1-5/1的石油醚/乙酸乙酯或正己烷/乙酸乙酯展开体系。

(三)反应液后处理

将冷却后的反应液用旋转蒸发仪蒸出反应介质，用硅胶或氧化铝对反应混合物直接进行柱层析分离提纯得到目标产物，展开剂的体系为：石油醚、乙酸乙酯、正己烷、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、水或者其中的两者或三者的混合液，其中优选石油醚/乙酸乙酯(v/v:100/1-5/1)或正己烷/乙酸乙酯(v/v:100/1-5/1)体系。

本发明的优点为，从1,5-烯炔底物出发，经金催化串联环化反应一步合成出了苯并[a]咔唑类衍生物。反应耐受许多官能团，应用范围比较广泛，底物也较为简单易得，反应操作很简便。相对于现有的合成技术，该方法不仅缩短了反应时间，还保证了较好的反应收率，同时选择性很高，产物取代多样性也十分良好。

具体实施方式

联系如下实施例，将更好地理解本发明的优点和制备过程，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。

实施例1

将反应底物1(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝30/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物a，反应收率为90％。其反应方程式为：

产物a的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+na]⁺438.1133；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.93(d,j＝9.3hz,1h),8.18(d,j＝8.4hz,1h),7.68(q,j＝8.4hz,2h),7.44(s,1h),7.32(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),7.25(d,j＝2.6hz,1h),7.21(d,j＝8.3hz,1h),6.84(d,j＝8.3hz,2h),6.74(d,j＝8.3hz,2h),3.98(s,3h),2.44(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例2

将反应底物2(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝50/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物b，反应收率为87％。其反应方程式为：

产物b的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+na]⁺428.0483；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.97(d,j＝9.1hz,1h),8.34(d,j＝8.4hz,1h),7.91(d,j＝2.2hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.69(d,j＝7.6hz,1h),7.60(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),7.48–7.44(m,1h),7.36(t,j＝7.6hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),2.14(s,3h)。

实施例3

将反应底物3(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物c，反应收率为87％。其反应方程式为：

产物c的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+na]⁺454.1081；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),8.33(d,j＝8.2hz,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),7.65(d,j＝7.5hz,1h),7.60(d,j＝8.2hz,1h),7.43–7.39(m,1h),7.34(dd,j＝10.9,3.9hz,1h),7.23(s,1h),4.17(s,3h),4.06(s,3h),2.13(s,3h)。

实施例4

将反应底物4(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝20/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物d，反应收率为87％。其反应方程式为：

产物d的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]⁺416.0964；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),8.29(d,j＝8.2hz,1h),7.64(d,j＝8.3hz,1h),7.61(d,j＝7.5hz,1h),7.57(d,j＝8.3hz,1h),7.43–7.38(m,1h),7.33–7.29(m,1h),7.21(s,1h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.2hz,2h),6.12(s,2h),2.14(s,3h)。

实施例5

将反应底物5(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝40/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物e，反应收率为80％。其反应方程式为：

产物e的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+na]⁺408.1015；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.80(s,1h),8.34(d,j＝8.3hz,1h),7.84(d,j＝8.3hz,1h),7.79(d,j＝8.3hz,1h),7.67(dd,j＝7.9,4.6hz,2h),7.46–7.39(m,2h),7.33(t,j＝7.4hz,1h),6.85(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),2.65(s,3h),2.14(s,3h)。

实施例6

将反应底物6(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝50/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物f，反应收率为78％。其反应方程式为：

产物f的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+na]⁺412.0773；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.01(d,j＝8.6hz,1h),8.29(dd,j＝8.6,4.5hz,1h),7.95(d,j＝8.4hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,1h),7.70–6.67(m,2h),7.59(t,j＝7.4hz,1h),7.33(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.15(td,j＝8.4,2.6hz,1h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.76(d,j＝8.4hz,2h),2.16(s,3h)。

实施例7

将反应底物7(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝50/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物g，反应收率为70％。其反应方程式为：

产物g的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]⁺408.0874；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.02(dd,j＝9.4,5.6hz,1h),9.02(dd,j＝9.4,5.6hz,1h),8.28(dd,j＝9.4,4.5hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,1h),7.69(d,j＝8.4hz,1h),7.56(dd,j＝9.4,2.6hz,1h),7.45(td,j＝9.0,2.6hz,1h),7.32(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),7.15(td,j＝8.5,2.5hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),2.16(s,3h)。

实施例8

将反应底物8(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝30/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物h，反应收率为78％。其反应方程式为：

产物h的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+na]⁺442.0894；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.92(d,j＝9.3hz,1h),8.26(dd,j＝8.4,4.5hz,1h),7.72(d,j＝8.4hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.34(dd,j＝9.3,2.5hz,1h),7.28(dd,j＝8.4,2.5hz,1h),7.26(d,j＝2.6hz,1h),7.11(d,j＝2.6hz,1h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.76(d,j＝8.4hz,2h),3.98(s,3h),2.16(s,3h)。

实施例9

将反应底物9(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝30/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物i，反应收率为88％。其反应方程式为：

产物i的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]⁺402.1158；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.94(d,j＝9.3hz,1h),8.32(d,j＝8.2hz,1h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.65(d,j＝7.6hz,1h),7.43–7.38(m,1h),7.35–7.31(m,2h),7.26(s,1h),6.84(d,j＝8.3hz,2h),6.74(d,j＝8.3hz,2h),3.98(s,3h),2.13(s,3h)。

实施例10

将反应底物10(1mmol)和ph3pauntf2(0.05mmol，36.9mg)的干燥甲苯溶液(2ml)置于圆底烧瓶中，并作氮气保护。加热升温至80℃，继续反应5h。待反应结束后，以石油醚/乙酸乙酯(v/v＝50/1)为洗脱体系，以200-300目硅胶为固定相进行柱层析分离，最终得到目标化合物j，反应收率为90％。其反应方程式为：

产物j的波谱数据为：hrms(esi):m/z:[m+h]⁺404.1118；¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.03(dd,j＝9.3,5.7hz,1h),8.19(d,j＝8.4hz,1h),7.73(s,2h),7.54(dd,j＝9.6,2.6hz,1h),7.43(ddd,j＝9.3,8.4,2.6hz,1h),7.27–7.24(m,1h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),6.75(d,j＝8.4hz,2h),2.45(s,3h),2.14(s,3h)。