本发明属药物化学领域，具体涉及一种制备治疗银屑病关节炎的阿普斯特的方法。
背景技术：
阿普斯特（apremilast，商品名:otezla）化学结构式见下式i，化学名称为n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧代-1h-异吲哚-4-基]乙酰胺
阿普斯特是由塞尔基因(celgene)公司研发，该药是fda批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的pde－4抑制剂。
阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(pde-4)抑制剂，在细胞内调控促炎症和抗炎介质的生成。pde-4是一种环磷酸腺苷(camp)特异性pde，是炎性细胞中主要的pde。pde-4抑制剂可提升细胞内camp水平，通过调控肿瘤坏死因子(tnf-α)、il-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。本品可抑制tnf-α、il-23和其他多种促炎性介质(pde-4、il-2、干扰素γ、白三烯、no合成酶)的生成，而达到抗炎作用。
专利cn1965823公开了一种阿普斯特的制备方法，其合成线路如下。
该合成路线是以3-硝基邻苯二甲酸为原料加压加氢还原、环化制备3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（iv），然后(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺.n-乙酰基-l-亮氨酸盐（ii）与式iv化合物胺解制备阿普斯特成品（apst），总收率16.9%。该路线步骤短，起始原料及拆分剂易得，操作简单。但iv号物在有水等条件下不稳定，容易分解，且制备式iv化合物过程需要加压加氢还原，操作复杂，设备要求高，生产成本高。
专利wo2012083153公开了另外一种阿普斯特的制备方法，其合成线路如下。
该方法利用体1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺（sm1）和3-硝基邻苯二甲酸酐（v）反应制备2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮（vi），vi经过氢化还原，乙酰化制备消旋阿普斯特，三步收率56%。该路线步骤较长，操作繁琐，需要微波反应，微波反应难以工业化生产，生产成本高，未得到阿普斯特成品（s构型）。
b.prasanna小组2016年在杂志asianjournalofchemistry上报到了一例利用式ii化合物与式iii化合物反应制得式i化合物的方法。
该方法首次将3-乙酰氨基邻苯二甲酸直接用于合成阿普斯特，该反应中以二氯甲烷为溶剂，三乙胺作碱，在二环己基碳二亚胺(dcc)作为脱水剂，1-羟基苯并三唑(hobt)作为肽键缩合剂的条件下二者缩合生成阿普斯特。该反应的不足之处在于使用dcc后所生成的二环己基脲(dcu)难以从产品中清除，并且dcc和hobt的使用导致生产成本升高，对工业三废的处理难度加大。
通过对文献的查阅，我们发现现有的制备阿普斯特的方法中绝大部分使用的都是易于分解的酸酐，且某些步骤需要在比较苛刻的条件下进行（高压、微波等），亦或者只能得到消旋体，而唯一一例采用取代邻苯二甲酸为原料的反应却需要使用dcc、hobt等试剂，增加了生产成本。在此基础之上，我们选择利用水合肼替代pd/c还原硝基，用以合成更稳定的3-乙酰氨基邻苯二甲酸，利用3-乙酰氨基邻苯二甲酸替代酸酐在溶剂条件下进行反应。
技术实现要素：
为解决现有技术中存在的反应条件苛刻、生产成本高的技术问题，本发明的目的在于提供一种易于产业化的阿普斯特的制备方法，其技术方案如下。
本发明通过以下合成路线实现。
本发明提供的一种阿普斯特的制备方法，包括如下步骤。
在一些实施方式中，反应温度为60-120℃。
在一些实施方式中，溶剂选自冰醋酸，丙酸，正丁酸，异丁酸，n-甲基吡咯烷酮，甲苯，乙苯，乙腈，二氧六环，n,n-二甲基乙酰胺，n,n-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
在一些实施方式中，溶剂与式ii化合物的质量比为1～20:1。
在一些实施方式中，式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:1～4。
可选地，该方法还进一步包括将阿普斯特进行重结晶的步骤。
在一些实施方式中，重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮中的一种或几种。
在一具体实施方式中，反应温度为100-120℃。
在一具体实施方式中，溶剂为冰醋酸。
在一具体实施方式中，溶剂与式ii化合物的质量比为3～7:1。
在一具体实施方式中，式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:1~1.5。
在一具体实施方式中，重结晶的溶剂选自乙醇和丙酮，以及它们的混合物。
本发明的方法，成功的实现了在简单条件下(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺.n-乙酰基-l-亮氨酸盐与3-乙酰氨基邻苯二甲酸的缩合反应，无需加入缩合剂和有机碱，并以较高的收率得到了高纯度的阿普斯特成品，本发明的方法得到的阿普斯特经hplc检测，纯度至少在99.3%以下。总的来说，本发明的方法反应选择性高，，成本低廉，简单有效，易于操作，阿普斯特的纯度高，克服了现有技术存在的不足。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和理解本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。
制备例：式ii化合物可按照ep1126839记载的方法制备得到，式iii化合物可按照cn101012178a记载的方法制备得到。
实施例1阿普斯特的制备
100ml三口瓶中加入(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺.n-乙酰基-l-亮氨酸盐（式ii化合物）4.5g，3-乙酰氨基邻苯二甲酸2.4g，冰醋酸31.5g。加毕升温至100～120℃，保温反应2小时，然后加入1.0g乙酸酐，继续反应0.5h。反应完毕后，减压除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，碱水洗涤，干燥浓缩，丙酮和乙醇重结晶得到阿普斯特3.7g，收率80.3%，纯度99.4%。
实施例2阿普斯特的制备
50ml三口瓶中加入(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺.n-乙酰基-l-亮氨酸盐（式ii化合物）4.5g，3-乙酰氨基邻苯二甲酸3.3g，冰醋酸13.5g。加毕升温至100～120℃，保温反应2小时，然后加入1.0g乙酸酐，继续反应0.5h。反应完毕后，减压除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，碱水洗涤，干燥浓缩，丙酮和乙醇重结晶得到阿普斯特3.9g，收率84.5%，纯度99.6%。
实施例3阿普斯特的制备
250ml三口瓶中加入(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺.n-乙酰基-l-亮氨酸盐（式ii化合物）45g，3-乙酰氨基邻苯二甲酸26.4g，冰醋酸135g。加毕升温至100～120℃，保温反应2小时，然后加入10.2g乙酸酐，继续反应0.5h。反应完毕后，减压除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，碱水洗涤，干燥浓缩，丙酮和乙醇重结晶得到阿普斯特40g，收率86.7%，纯度99.7%。
实施例4阿普斯特的制备
50ml三口瓶中加入(s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺.n-乙酰基-l-亮氨酸盐（式ii化合物）4.5g，3-乙酰氨基邻苯二甲酸3.3g，n-甲基吡咯烷酮13.5g。加毕升温至100～120℃，保温反应2小时，反应完毕后，减压除去溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，碱水洗涤，干燥浓缩，丙酮和乙醇重结晶得到阿普斯特3.6g，收率78.1%，纯度99.3%。