本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种akt抑制剂中间体sm1及其制备方法。
背景技术：
akt(蛋白激酶b)是一种与肿瘤发生发展密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，是pi3k/akt/mtor信号通路的关键节点蛋白，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等生理过程发挥着重要作用。研究发现，akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象，akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关，akt是一个具有良好开发前景的抗肿瘤药物靶点，寻找新颖、高效的akt抑制剂是当前抗肿瘤药物开发的重要策略。
申请号为cn201710053576.8的专利文献中，实施例53，vii-30，披露了4-(1-甲基-1h-吡唑-基)-n-((3s,4s)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺l-苹果酸盐的结构，如结构式i所示。该化合物具有强效的akt1抑制活性，对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列腺癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性，体内抗肿瘤活性良好，可作为akt抑制剂应用于肿瘤相关的药物中。
中间体im1是制备式i化合物的重要中间体，其结构如下所示：
中间体im1和2-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯甲酸经缩合、脱保护基、成盐、精制4个步骤可以得到式i化合物。
申请号为cn201710053576.8的专利文献报道了中间体im1的合成方法，如下所示：
该合成路线只适用于实验室获得少量化合物的需求，步骤a、b需要通过硅胶柱层析的方法得到产品，不适合工业生产的要求；该合成路线所提供的中间体im1极易转变为粘稠状液体，难以精制，无法在生产中建立质量控制标准；该合成路线的原料4和9，市场价格昂贵，大规模生产时需要建立原料4和9的制备方法。
因此，现有的合成im1的路线存在弊端，亟待研究新的合成路线。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有合成路线的缺陷，提供一种结构i所示化合物的中间体sm1及其新型制备方法。与原有的合成路线相比，该制备方法原料廉价易得、操作简便、反应收率高、产品质量稳定，易于大规模生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种akt抑制剂中间体sm1，结构如下：
该akt抑制剂中间体化合物质量稳定，便于实现对该化合物的质量控制，且该中间体为固体形态，存放和运输方便，便于保存和加料，具有较好的销售前景。
一种权利要求1所述的akt抑制剂中间体的制备方法，化合物im1与对甲苯磺酸反应得到所述的化合物sm1：
所述化合物im1的结构如下：
作为优选，所述化合物im1由下述方法制备得到：
(1)化合物4和化合物9在吡咯烷催化剂和苯甲酸作用下反应，反应结束后加入三氟醋酸，反应结束后，加入碱，萃取得到化合物10的二氯甲烷溶液；
(2)将化合物10的二氯甲烷溶液与三氟醋酸、三乙基硅烷反应，反应结束后，加入碱，萃取得到中间体的二氯甲烷溶液，该中间体的二氯甲烷溶液在碱作用下与boc酸酐反应，得到化合物11；
(3)化合物11还原剂作用下，得到化合物im1；
作为优选，步骤(1)中，吡咯烷催化剂为(2s)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷，反应溶剂为二氯甲烷，萃取剂为二氯甲烷。所述反应温度为室温，化合物和化合物9的投料比优选为1:2～3；进一步优选为1:2.2。
步骤(1)中，吡咯烷催化剂为(2s)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷，其与化合物4的摩尔比为0.05～0.1:1。反应温度为室温。为保证反应完全，反应10～20小时，可选择补加化合物9，即在起始阶段加入与化合物4的摩尔比为1:1的化合物9，然后反应一段时间后(10～20小时)补加剩余的化合物9。
步骤(1)中，在加入三氟乙酸前，可选择的补加反应溶剂，加入反应溶剂的量为原始反应溶剂的1～2倍，保证后面三氟乙酸具有较低的稀释浓度。三氟乙酸加入后，反应4～6小时。加入三氟乙酸的目的是保证反应物彻底转化，该步骤中三氟乙酸加入的摩尔比(与化合物4的摩尔比)为2:1，在整个体系中，三氟乙酸的浓度较低(约为0.05～0.1g/ml)，不会造成boc的脱去。
步骤(1)中，碱可以采用固体碳酸氢钠、固体碳酸氢钾等。中和完成后，可选择加入水，进行萃取，有机相干燥后，得到化合物10的二氯甲烷溶液(当反应溶剂选择二氯甲烷时)。步骤(1)得到的化合物10的二氯甲烷溶液不经后处理，可以直接进行步骤(2)。
步骤(2)中，三乙基硅烷与化合物4的摩尔比为1.5～2.5:1。三乙基硅烷采用低温滴加方式加入。三氟乙酸与化合物4的摩尔比为5～8:1，也采用低温滴加的方式加入，低温环境可由冰水浴提供。反应完全后，加入固体碳酸氢钾或者碳酸氢钠等，反应完成，加入水，有机相经过干燥，得到中间体的二氯甲烷溶液，然后加入boc酸酐固体(与化合物4的摩尔比为1:1)和三乙胺(与化合物4的摩尔比为1:1)继续反应。反应结束，加入盐酸溶液，有机层经过干燥等得到化合物11的二氯甲烷溶液。
作为优选，步骤(2)中，最终反应结束后，作如下后处理：
(a)将体系液浓缩得到化合物11的粗品；
(b)将化合物11的粗品在石油醚中打浆，加入硅胶，搅拌，过滤；
(c)向得到的滤饼中加入体积比为1：4～7的乙酸乙酯/石油醚，打浆，过滤，重复打浆-过滤4～5次；
(d)将打浆得到的滤液合并，浓缩，得到的粗品加入到1:8～15的乙醇/石油醚溶液中，打浆，过滤，重复打浆-过滤2～3次，得到最终的化合物11。
作为优选，步骤(3)中，采用还原剂选自锌粉、铁粉、六水合氯化镍或者钯碳，对应的还原体系选自锌粉/氯化铵，铁粉/氯化铵，六水合氯化镍/硼氢化钠，钯碳/氯化铵/氢气中的一种。进一步优选为锌粉或钯碳，采用锌粉/氯化铵最终收率较高。步骤(3)得到的粗品可不经后处理，直接进行下一步反应。锌粉加入的摩尔量为化合物11的加入的摩尔量的5～12倍。钯碳加入的摩尔量为化合物11的加入的摩尔量的0.005～0.15倍。
所述化合物4、化合物9、化合物10、化合物11结构分别为：
作为优选，所述化合物4由下述方法制备得到：
(1-1)3,4-二氟溴苯与丙烯醛缩二乙醇在反应溶剂中，同时在催化剂、添加剂、碱作用下反应，反应结束后处理得到化合物3的淋洗溶剂/反应溶剂混合溶液；
(1-2)化合物3的淋洗溶剂/反应溶剂混合溶液与盐酸反应，得到化合物4；
作为优选，步骤(1-1)中，催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钾，添加剂为四丁基醋酸铵和氯化钾，反应溶剂为dmf，淋洗溶剂为乙酸乙酯，所述反应条件为氮气保护。反应温度为外温(或加热源温度)70～90℃。
具体反应时，采用将氯化钾和碳酸钾加入到反应釜中，再加入醋酸钯，最后加入3,4-二氟溴苯与丙烯醛缩二乙醇的混合溶液，然后进行反应。
步骤(1-1)反应结束后，减压蒸馏除去多余的丙烯醛缩二乙醇，自然冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯淋洗滤饼，收集滤液得到化合物3的乙酸乙酯/dmf混合溶液。步骤(1-2)中，将化合物3的乙酸乙酯/dmf混合溶液转移至反应釜中，加入hcl溶液，加入水和乙酸乙酯，萃取分层，有机层用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到化合物4的粗品。向粗品中加入石油醚，室温搅拌，析出固体，抽滤，石油醚洗涤，得到化合物4。
四丁基醋酸铵、氯化钾、碳酸钾、丙烯醛缩二乙醇、醋酸钯与3,4-二氟溴苯的摩尔比分比为：1.4～1.6:1、1～1.1:1、1.5～1.6:1、1.1～1.2:1、0.002～0.007:1。
所述化合物3的结构如下：
作为优选，所述化合物9由下述方法制备得到：
(1’-1)n-甲基苯胺，与硝基甲烷、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸进行反应，得到化合物6；
(1’-2)化合物6与氨气反应，得到化合物7；
(1’-3)化合物7与boc酸酐在缩合剂作用下反应，得到化合物8；
(1’-4)将化合物8通过nabh4进行还原，得到化合物9；
所述化合物6、化合物7、化合物8的结构分别为：
作为优选，步骤(1’-1)中，投料顺序依次为原甲酸三乙酯、n-甲基苯胺、硝基甲烷、对甲苯磺酸。对甲苯磺酸可选择对甲苯磺酸一水合物。所述反应温度为外温(或加热源温度)100～120℃。
作为优选，所述原甲酸三乙酯、n-甲基苯胺、硝基甲烷、对甲苯磺酸(对甲苯磺酸一水合物形式加入)的摩尔比为：1.3～1.8：1：1.8～2.5：0.01～0.05。
步骤(1’-2)中，反应外温小于-35℃。通入的氨气过量，一般为3～10当量。化合物6可以预先溶解在二氯甲烷中，然后得到化合物6的二氯甲烷溶液，实际反应中，采用将化合物6的二氯甲烷溶液滴加入氨气二氯甲烷溶液中。
作为优选，步骤(1’-3)中缩合剂为dmap。优选为0.03当量的dmap，所述反应溶剂为dcm。该步骤中，boc酸酐与化合物7的摩尔比为1.3～1.5:1。步骤(1’-3)完成后，加入盐酸溶液，加入水，有机层洗涤干燥后，浓缩得到化合物8的粗品，向粗品中加入体积比为1:2～4的mtbe和石油醚混合溶液，加热后，室温自然冷却，最后在冰浴中冷却，过滤，得到产物。
步骤(1’-4)中，化合物8与硼氢化钠的摩尔比为1:1.01～1.1。反应完成后，加入氯化铵水溶液中淬灭。
本发明将易成液体状、难以纯化的化合物im1制成其对甲苯磺酸盐sm1，sm1为固体，易于纯化，易于在生产上建立质量控制标准。sm1的合成路线如下所示：
具体步骤为：
a.将起始原料1，即3,4-二氟溴苯，与起始原料2，即丙烯醛缩二乙醇，在一定条件下，在催化剂、添加剂、碱作用下反应，后处理得到化合物3的乙酸乙酯/dmf混合溶液；
b.将化合物3的乙酸乙酯/dmf混合溶液与盐酸作用，后处理得到化合物4；
c.将起始原料5，即n-甲基苯胺，与硝基甲烷、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸一水合物按一定顺序投料进行反应，得到化合物6；
d.将化合物6与氨气在一定温度下作用，得到化合物7的粗品；
e.将化合物7的粗品与boc酸酐在缩合剂作用下反应，得到化合物8；
f.将化合物8通过nabh4进行还原，得到化合物9；
g.将化合物9与化合物4，在吡咯烷催化剂和苯甲酸作用下反应，反应结束后加入三氟醋酸，后处理得到化合物10的二氯甲烷溶液；
h.将化合物10的二氯甲烷溶液与三氟醋酸、三乙基硅烷作用，反应结束后进行后处理，得到该步产物的二氯甲烷溶液，二氯甲烷溶液在碱作用下与boc酸酐反应，得到化合物11；
i.化合物11在还原剂作用下，得到化合物im1；
j.将化合物im1与对甲苯磺酸一水合物反应，得到sm1。
进一步的，步骤h所述后处理方法为：待反应完全后，缓慢加入固体碳酸氢钠，搅拌1h，再加入水，萃取，得到该步产物的二氯甲烷溶液；步骤h所述的碱为三乙胺；
进一步的，步骤a所述的催化剂为醋酸钯，碱为碳酸钾，添加剂为四丁基醋酸铵和氯化钾，所述反应溶剂为dmf，所述反应条件为氮气保护，所述反应温度为外温70～90℃；
进一步的，步骤b所述反应溶剂为乙酸乙酯/dmf混合溶液；所述后处理方法为将粗品与石油醚打浆获得产品；
进一步的，步骤c所述的投料顺序依次为原甲酸三乙酯、n-甲基苯胺、硝基甲烷、对甲苯磺酸一水合物，所述反应温度为外温100～120℃；
进一步的，步骤d所述的反应温度为外温-50～-30℃，所述反应溶剂为dcm；
进一步的，步骤e所述的缩合剂为dmap，优选为0.03当量的dmap，所述反应溶剂为dcm；
进一步的，步骤f所述的反应溶剂为甲醇，所述反应温度为内温低于20℃；
进一步的，步骤g所述的吡咯烷催化剂为(2s)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷，所述反应溶剂为二氯甲烷，所述反应温度为室温，化合物4和化合物9的投料比优选为1:2.2；
进一步的，步骤h所述后处理方法为：待反应完全后，缓慢加入固体碳酸氢钠，搅拌1h，再加入水，萃取，得到该步产物的二氯甲烷溶液；步骤h所述的碱为三乙胺；
进一步的，步骤i所述的还原剂选自锌粉/氯化铵，铁粉/氯化铵，六水合氯化镍/硼氢化钠，钯碳/氢气/氯化铵中的一种，优选为锌粉/氯化铵，进一步优选为3当量的氯化铵和10当量的锌粉。
进一步的，步骤j所述的反应溶剂为乙醇/mtbe。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供的中间体sm1为固体，便于称量、便于保存，容易精制，克服了现有技术中的im1易成液体、难以精制的缺点，在生产上易于建立sm1的质量控制标准。
(2)本发明提供的合成路线均不需要硅胶柱层析，克服了现有技术中化合物10、11的合成需要硅胶柱层析的缺点，分离纯化简单，适合大规模生产；
(3)本发明提供了化合物4的制备方法，以3,4-二氟溴苯和丙烯醛缩二乙醇为起始原料；本发明提供了化合物9的制备方法，以n-甲基苯胺起始原料。起始原料廉价易得，提供的化合物4和9的制备方法适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围内。
实施例1：化合物4的制备
将10l的dmf加入到反应釜中，再加入四丁基醋酸铵4.657kg(1.5eq)，开始搅拌。称取氯化钾0.773kg(1.0eq)，再称取碳酸钾2.121kg(1.5eq)，依次加入到反应釜中，氮气置换4次，外温设置为80℃。称取2kg的3,4-二氟溴苯(1.0eq)和1.445kg的丙烯醛缩二乙醇(1.1eq)制成混合液。先往反应釜中加入11.18g的醋酸钯(0.005eq)，再快速滴加混合液，10min滴毕，继续反应3～4h。tlc显示反应完全后，减压蒸馏除去多余的丙烯醛缩二乙醇，约蒸出550ml体积。自然冷却至室温，抽滤，用1.2l乙酸乙酯淋洗滤饼，收集滤液得到化合物3的乙酸乙酯/dmf混合溶液。将化合物3的乙酸乙酯/dmf混合溶液转移至反应釜中，加入4l的2mol/l的hcl溶液，5min内加毕，内温从15.5℃升至23.3℃。加入40l水和10l乙酸乙酯，萃取分层，有机层用10l水×2洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到化合物4的粗品。向粗品中加入2l石油醚，室温搅拌，析出固体，抽滤，石油醚洗涤，得到792g的化合物4，两步收率合计45.37％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ9.70(d,j＝7.5hz,1h),7.42–7.36(m,2h),7.34–7.29(m,1h),7.26–7.20(m,1h),6.63(dd,j＝15.9,7.5hz,1h。
实施例2：化合物6的制备
将氮气通入20l反应釜中，置换约5～10min。用蠕动泵向反应釜中加入原甲酸三乙酯5.19kg(1.5eq)，约30min加毕。接着泵入n-甲基苯胺2.57kg(1.0eq)，再加入硝基甲烷2.85kg(2.0eq)，约30min加毕。开启搅拌(200rpm)，一次性加入对甲苯磺酸一水合物40.1g(0.01eq)。开启加热，设置外温110℃,4～6h反应完毕，停止加热，搅拌过夜。次日，反应液为棕色浑浊，有大量固体析出，0℃外温冷却，抽滤，滤饼用1l石油醚×3洗涤，得到1.8kg的化合物6，向滤液中加入大量石油醚，再次析出0.92kg的化合物6，合计获得2.72kg的化合物6，总收率65.42％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝10.7hz,1h),7.44–7.40(m,2h),7.29–7.25(m,1h),7.23–7.19(m,2h),6.86(d,j＝6.2hz,1h),3.33(s,3h)。
实施例3：化合物7粗品的制备
向20l反应釜中通入氮气，约5min。向反应釜中加入4l的dcm，转速设为100rpm，外温设为-50℃。约0.5h后，开始向反应釜中通入nh3，4.5h通毕，过程中维持内温<-40℃。总通入nh3量约为1l(过量，>3.0eq)。称取1.8kg的化合物6(1.0eq)，溶于3.5l的dcm中，滴加入反应釜中，2h内加毕。设定外温-40℃，转速为200rpm，反应过夜。tlc显示反应完全后，缓慢升温至室温，使用稀释的盐酸吸收氨气尾气。待基本无尾气放出后，抽滤，用500ml石油醚淋洗滤饼，得到715g化合物7的粗品，按粗品计算收率80.34％，粗品直接用于下一步反应。
实施例4：化合物8的制备
将763g的boc酸酐(1.302eq)溶于3l的dcm中，并加入10l的反应釜中。将296g化合物7(1.0eq)混悬于1l的dcm中，滴加到反应釜中，约10min加毕，内温2℃左右。向反应釜中一次性加入12.62g的dmap(0.03eq)，转速设为200rpm，反应约2h。tlc显示反应完全后，向反应釜中加入1.2mol/l的hcl溶液100ml，再加入500ml水。萃取分层，有机层用1l水洗涤,无水硫酸钠干燥,40℃减压浓缩得到化合物8的粗品，向粗品中加入200ml的mtbe和600ml的石油醚，外温40℃加热，机械搅拌，先室温自然冷却再在冰水浴中冷却，抽滤得到396.4g产物，收率62.68％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.71(d,j＝9.6hz,1h),7.35(dd,j＝12.5,6.8hz,1h),6.56(d,j＝6.8hz,1h),1.53(s,9h)。
实施例5：化合物9粗品的制备
将390g的化合物8(1.0eq)混悬于3.9l的甲醇中，加入到5l的三颈烧瓶中，冰浴冷却，内温4℃。向反应瓶中缓慢加入82.32g的硼氢化钠(1.05eq)，2h内加毕，反应液移至室温继续反应1h，反应过程中内温低于20℃。tlc显示反应完全后，称取491g的氯化铵固体，加入1l水制成氯化铵水溶液，机械搅拌下将反应液加入到氯化铵水溶液中，约15min内加毕，室温搅拌1-2h。40℃减压浓缩，蒸出4.5l溶剂。向残留物中加入1l乙酸乙酯和2l水，机械搅拌，萃取分层。用500ml乙酸乙酯萃取水层，合并有机层。有机层用1l水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩得到436g化合物9的粗品，按粗品计算收率110.6％，粗品直接用于下一步反应。
实施例6：化合物11的制备
将270.9g的化合物9(2.0eq)溶于1144ml的dcm中，加入到5l三颈烧瓶中，内温13℃条件下依次一次性加入17.48g的苯甲酸(0.2eq)、18.62g的(2s)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.08eq)、120g的化合物4(1.0eq)。室温(25～30℃)反应1天后，补加27.1g的化合物9(0.2eq)，维持室温继续反应1天。tlc显示反应完全后，向反应液中加入1144ml的dcm，冰水浴条件下缓慢滴加162.75g的三氟乙酸(2.0eq)，室温反应5h。tlc显示反应完全后，向反应液中缓慢加入120g固体碳酸氢钠，约20min加毕，继续搅拌1h。向反应液中缓慢加入1.2l水，萃取分层，有机层用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤得到化合物10的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。
将上一步得到的化合物10的二氯甲烷溶液置于冰水浴条件下，在内温7℃条件下缓慢滴加165.97g的三乙基硅烷(2.0eq)，约5min内加毕，然后开始滴加488.25g的三氟乙酸(6.0eq)，约35min内加毕，然后将反应液移至室温反应2天。tlc显示反应完全后，缓慢加入360g的固体nahco3，约30min内加毕，内温无明显升高。继续搅拌1h，向反应液中缓慢加入960ml水，约30min内加毕，继续搅拌30min，静置分层，有机层用300ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤得到dcm溶液。将dcm溶液置于室温下，开始缓慢加入155.76g的boc酸酐固体(1.0eq),10min内加毕，然后向反应液中滴加72.21g的三乙胺(1.0eq),10min内加毕，继续反应过夜。tlc显示反应完全后，向反应液中滴加入356ml的2mol/l的hcl溶液，10min内滴加结束，搅拌15min后静置分层，分液，有机层用500ml水洗涤，再用500ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,40℃减压浓缩得到化合物11的粗品。向化合物11的粗品中加入720ml的石油醚，机械搅拌打浆后再加入240g硅胶，搅拌30min，抽滤。滤饼转移至5l塑料烧杯中，加入体积比为1:4～1:7的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂1l，打浆操作30min，然后过滤出液体，重复上述打浆操作4-5次，合并滤液，减压浓缩得到粗品，向粗品中加入体积比为1:10的乙醇/石油醚混合溶剂264ml,打浆30min，抽滤得到滤饼。重复上述打浆操作2-3次，得到83.48g的化合物11,从化合物9开始经两步反应到化合物11，收率总计约为38.6％。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.62–7.55(m,1h),7.36(dt,j＝10.6,8.5hz,1h),7.22–7.17(m,1h),5.12(td,j＝10.8,4.2hz,1h),4.54(s,1h),4.02(s,1h),3.39–3.32(m,1h),3.29–3.07(m,1h),3.05–2.78(m,1h),1.81(dd,j＝13.4,3.1hz,1h),1.75–1.63(m,1h),1.43(s,9h)。
实施例7：化合物im1粗品的制备
将168g化合物11(1.0eq)加入3l反应瓶中，再依次加入78.83g的氯化铵固体(3.0eq)、体积比为4:1的乙醇/水混合溶剂1.68l，开始搅拌，向反应液中加入80.3g的锌粉，开始加热至回流。此后每隔30min加入80.3g的锌粉，共加入3次，总计加入321.20g的锌粉(10.0eq)。继续反应8h。tlc显示反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用100ml乙酸乙酯×2洗涤，滤液50℃减压浓缩，向残留物中加入420ml乙酸乙酯和210ml水，同时加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌静置分层，水层再用100ml乙酸乙酯萃取。合并有机层，用100ml饱和碳酸氢钠溶液×2洗涤，再用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到172.32g的棕色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为112.4％，粗品直接用于下一步反应。
实施例8：化合物im1粗品的制备
将0.50g化合物11(1.0eq)、1.44g锌粉(15eq)、0.23g氯化铵(3.0eq)加入到50ml三颈瓶中，加入体积比为4:1的乙醇/水混合溶剂10ml，加热回流5h。tlc显示反应完全后，冷却至室温，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯×2洗涤，滤液40℃减压浓缩，向残留物中加入10ml乙酸乙酯、10ml水，萃取，有机层用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到0.36g黄色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为78.9％。
实施例9：化合物im1粗品的制备
将锌粉投料量改为0.95g(10eq),其余操作同实施例8，得到0.51g黄色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为111.8％。
实施例10：化合物im1粗品的制备
将锌粉投料量改为0.50g(5eq),其余操作同实施例8，得到0.49g黄色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为107.4％。
实施例11：化合物im1粗品的制备
将锌粉改为铁粉，投料量为0.44g(5eq),其余操作同实施例8,得到0.33g黄色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为71.5％。
实施例12：化合物im1粗品的制备
将0.50g化合物11(1.0eq)、0.36g六水合氯化镍(1.0eq)加入到50ml三颈瓶中，加入体积比为7:3的甲醇/水混合溶剂10ml，氮气保护，冰浴下加入0.17g硼氢化钠(3.0eq)，后移至室温反应3h。tlc显示反应完全后，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯×2洗涤，滤液40℃减压浓缩，向残留物中加入10ml乙酸乙酯、10ml水，萃取，有机层用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到0.15g黄色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为32.8％。
实施例13：化合物im1粗品的制备
将0.50g化合物11(1.0eq)、0.04g钯碳(0.01eq)、0.25g氯化铵(3.0eq)加入到高压反应釜中，加入体积比为4:1的乙醇/水混合溶剂20ml，充氢气至内压2.9mpa，50℃加热反应过夜。tlc显示反应完全后，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙酯×2洗涤，滤液40℃减压浓缩，向残留物中加入10ml乙酸乙酯、10ml水，萃取，有机层用10ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，40℃减压浓缩，得到0.39g黄色油状液体的im1粗品，按im1粗品计算收率为85.5％。
实施例14：化合物sm1的制备
将172.32g的im1粗品(1.0eq)(化学纯度95％，手性纯度为93％)加入到1l反应瓶中，向其中加入344ml无水乙醇。将93.3g对甲苯磺酸一水合物(1.0eq)溶于172ml乙醇中，然后在冰浴条件下加入反应液中，1h内滴加结束。滴加过程中反应液出现大量固体而搅不动时，加入340ml的mtbe，继续反应30min。反应结束后，抽滤，用100ml的mtbe×5洗涤滤饼，得到178g的中间体sm1。化合物11经还原、成盐两步反应得到中间体sm1,两步反应总计收率74.86％(化学纯度为98％，手性纯度为99.8％)，中间体sm1为固体，长久保存也不会液化。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.75(s,2h),7.53–7.47(m,3h),7.43–7.37(m,1h),7.20–7.15(m,1h),7.13(d,j＝7.8hz,2h),4.39(d,j＝6.8hz,1h),4.08–3.92(m,1h),3.37–3.24(m,2h),2.83–2.72(m,2h),2.29(s,3h),1.77–1.63(m,2h),1.43(s,9h)。