一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，涉及一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法。

背景技术：

棕榈酸帕利哌酮(paliperidonepalmitate)是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂，活性成分为帕利哌酮。棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在制备制剂过程需要通过均质机等设备将原料药粉碎成细微颗粒，以提高其水溶性，制备成纳米晶体混悬液，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。

棕榈酸帕利哌酮原料药在粉碎之前的粒径和结晶形态对后续粉碎产生较大影响，若所得原料药颗粒粒径大、结晶形态差，则需要用均质机等设备进行长时间粉碎才能达到制剂的要求，不仅生产效率低，浪费资源，而且对设备损害较大。现有技术中棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法有利用单一溶剂直接进行结晶，或溶剂混合例如利用异丙醇与水进行结晶(颗粒粒径分布d10：4.59μm；d50：11.19μm；d90：23.06μm，参见wo2013046225)，又如异丙醇与二氯甲烷的混合溶剂进行结晶(颗粒粒径分布d10：2.52μm；d50：8.61μm；d90：22.62μm，参见in2012ch03486)。现有技术的方法制得的粒径均较大，因此需要开发一种棕榈酸帕利哌酮原料药的制备方法，要求所得产品粒径小且形态好，后续容易均质粉碎，并且还需要收率高、无溶剂残留，从而符合制剂及工业化生产的需求。

技术实现要素：

本发明提供了一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括棕榈酸帕利哌酮在二氯甲烷和正庚烷的混合溶剂中析出的步骤。

在本发明的一些实施方案中，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。

在本发明的一些实施方案中，以ml/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1(例如5-10：1或10-50：1)，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。

在本发明的一些实施方案中，上述步骤在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。

在本发明的一些实施方案中，棕榈酸帕利哌酮的制备包括以下步骤：

1)将棕榈酸帕利哌酮与二氯甲烷混合得到棕榈酸帕利哌酮的二氯甲烷溶液；

2)将步骤1)的溶液与正庚烷混合；

3)析出固体。

在本发明的一些实施方案中，正庚烷与二氯甲烷体积比为5-50:1，优选为10-20:1，最优选为15：1。

在本发明的一些实施方案中，以ml/g计，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比为1-100：1，优选为5-50：1(例如5-10：1或10-50：1)，更优选为5：1或10：1，最优选为10：1。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤1)在25℃条件下进行。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤2)的混合方式是将步骤1)的溶液加入到正庚烷中；具体地，将步骤1)的溶液加入到正庚烷中的加入方式是逐滴加入。本发明可以根据需要选择合适的加入速度，在本发明的一些实施方案中，将步骤1)的溶液加入到正庚烷中的速度以二氯甲烷的体积百分比计，每分钟加入0.1％-10％，优选为每分钟加入0.5％-5％，更优选为每分钟加入1％-1.5％，最优选为每分钟加入1.34％。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤2)在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤2)在搅拌的条件下进行，其中搅拌速度为200-350转/min，优选为250-300转/min，最优选为250转/min。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤2)在混合完毕后搅拌一段时间，例如0-24小时，或者1-60分钟；在本发明的一些具体实施方案中，混合完毕后搅拌30分钟。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤3)在温度为-20-25℃的条件下进行(例如在-20-3℃的条件下进行)，优选在温度为-5-10℃的条件下进行，更优选在温度为0-5℃的条件下进行，最优选在温度为3℃的条件下进行。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤3)之后，进一步包括过滤和干燥的步骤；更进一步地，所述过滤步骤包括将过滤得到的固体用正庚烷洗涤；更进一步地，所述干燥步骤包括将固体在30-70℃条件下干燥，优选为在40-60℃条件下干燥，更优选在50℃条件下干燥，最优选在50℃减压条件下干燥。

在本发明的一些实施方案中，所述步骤3)的固体为结晶形式，优选为薄片状结晶形式。

本发明采用二氯甲烷和正庚烷制备得到的棕榈酸帕利哌酮结晶的颗粒粒径小，呈薄片状，易于后续进一步均质粉碎，粉碎时间短，对仪器设备(如均质机)的损害小，且本发明的方法析晶时间短、收率高、无溶剂残余问题，特别适合工业化生产的需求。

定义

一般的，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径(称作体积直径)，从而定量颗粒的粒度，例如通过激光粒度测试仪测定。

本发明以体积直径(vd)表示粒度分布(particlesizedistribution)。

术语“d50”是指体积累积分布百分数达到50％时所对应的粒径，称为体积中位直径(volummediandiameter)，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占总体积的50％。

术语“d10”是指体积累积分布百分数达到10％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占总体积的10％。

术语“d90”是指体积累积分布百分数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于它的颗粒占总体积的90％。

术语“sem”表示扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscope)。

术语“fbrm”表示聚焦光束反射测量(focusedbeamreflectancemeasurement)。

术语“平均粒径”是指长度平均直径，代表所有颗粒的直径的算术平均值，即待测样品中全部颗粒的直径总和除以颗粒总数，求得的颗粒平均直径。本发明的平均粒径通过fbrm测定。

术语“v/w”是指体积质量比，例如，二氯甲烷与棕榈酸帕利哌酮体积质量比(v/w)为10ml/g表示1g棕榈酸帕利哌酮对应10ml二氯甲烷。

附图说明

图1实施例1所得产品的sem形貌图(放大倍数为1000倍)

图2对比例1所得产品的sem形貌图(放大倍数为1000倍)

图3对比例2所得产品的sem形貌图(放大倍数为1000倍)

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

fbrm检测仪器：梅特勒g400

sem形貌测试仪器：zeiss/evoma10

粒度分布检测仪器：mettlertoledo-easymax102激光粒度仪

参照残留溶剂测定法(中国药典2015年版三部通则0861第二法)测定，以6％氰丙基苯基-94％甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱(db-624，30m×0.53mm)为色谱柱，测定溶剂残留。

实施例1

将15g棕榈酸帕利哌酮在室温下溶于150ml二氯甲烷中得到棕榈酸帕利哌酮的二氯甲烷溶液，滴加到2.25l正庚烷中，温度控制在3℃条件下，滴加速度2ml/min，搅拌速度250转/min。滴加完毕后，保温搅拌30min析晶，过滤，滤饼用160ml正庚烷淋洗，50℃减压干燥6h以上至恒重，得棕榈酸帕利哌酮14g(收率93％)。sem形貌图(图1)显示呈薄片状结晶，粒度分布d10：1.00，d50：3.59，d90：11.24。fbrm平均粒径9.16μm。未检出二氯甲烷及正庚烷溶剂残留。

实施例2-4是参照实施例1的操作过程，并以表1中的条件进行相应替换制备棕榈酸帕利哌酮结晶。(其中实施例1的二氯甲烷替换为溶剂a，实施例1的正庚烷替换为溶剂b，v/w为相应的溶剂与棕榈酸帕利哌酮的体积质量比)。

表1

对比例1

将棕榈酸帕利哌酮(7.8g)及四氢呋喃(50ml)进行混合，于室温下搅拌溶清；滴加纯化水(50ml)，滴毕，同温搅拌1h以上；抽滤，纯化水(20ml×3)洗涤，50℃减压干燥6h以上至恒重，得棕榈酸帕利哌酮7.41g(收率95％)。sem形貌图(图2)显示呈柱状结晶，粒度分布d10：1.30，d50：5.42，d90：22.16。

对比例2

将棕榈酸帕利哌酮(10g)与异丙醇(100ml)混合，氮气置换后升温至75～85℃搅拌溶清；趁热过滤，滤液降至室温后，搅拌1h以上；降温至-5～5℃搅拌析晶24h以上，抽滤，滤饼用异丙醇(20ml×2)洗涤，50℃减压干燥6h以上至恒重，得棕榈酸帕利哌酮8.21g(收率82％)，粒度分布为d10：1.60μm；d50：7.45μm；d90：24.02μm，sem形貌图(图3)显示呈块状结晶，异丙醇溶剂残留0.007％。