本发明属于医药生产领域，涉及泰拉菌素草酸盐及其在制备泰拉菌素中的应用。
背景技术：
呼吸道感染是畜牧业中较难控制的疫病之一，对畜牧业生产有严重危害。目前，大环内酯类抗生素是用于治疗猪、牛的呼吸道感染的一类常用药物，其中在我国广泛使用的有泰乐菌素和替米考星。虽然这2种药物的使用都取得了良好的效果，但是随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性，而且这2种药物通常采用拌料或饮水给药方式，一般需要多次重复给药才能发挥药效。因此，市场上急需对呼吸道感染高效、安全、广谱、低残留的新型抗菌药物。泰拉菌素以其抗菌活性强、抗菌谱广、动物专用、超长半衰期和单次给药便可完成整个治疗过程等优点，一经问世便引起了人们的广泛关注。
泰拉菌素(tulathromycin)是2002年由美国辉瑞动物保健公司开发的半合成大环内酯类抗生素，其商品名为瑞可新(draxxin)的10％泰拉霉素注射液于2004年在欧盟和美国上市。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。目前，泰拉霉素主要用于由敏感菌引起的猪和牛的呼吸系统感染性疾病。
泰拉菌素与其他大环内酯类抗生素一样，都是与细菌核糖体50s亚基结合，阻断了与信使核糖核酸(trna)的结合，从而抑制细菌蛋白质转肽的合成，使肽链的合成和延长受阻，影响细菌蛋白质的合成，最终导致细菌分化死亡，其结构如下：
cn1259136于1998.05.29申请，公开了泰拉菌素的化合物结构及制备方法，该制备方法为：
但该路线较长，且产率低，某些合成中间体不稳定，并且存在不需要的杂质，不适合工业化规模生产。
随后，辉瑞于2002.04.11申请了泰拉菌素的改进制备方法专利cn1503804，该方法如下：
用三氟乙酸处理式3化合物，获得式3化合物的三氟乙酸加成盐，再利用dmso作试剂低温硫叶立德氧化，得到式2化合物。但该方法收率不够高，且利用dmso作试剂低温硫叶立德氧化所需的温度为-80至-45℃，对反应条件要求高，同样不适合工业化规模生产。
辉瑞于2002.04.25申请了泰拉菌素的改进制备方法专利cn1384108中，式3化合物仍然为三氟乙酸加成盐，环氧化仍然是-80至-45℃反应温度下，使用硫叶立德氧化，收率仍然不够高。
此外，国内企业也申请了较多的泰拉菌素的改进制备方法专利：
cn102295672公开了如下制备方法：
该方法虽然使得式(ⅲ)化合物到式(ⅴ)化合物，由于使用了新的氧化体系使得反应温度在-10～10℃，避免了超低温下酮与硫叶立德反应的过程，但整个氧化反应需要两步，即羰基成烯，再氧化成环氧，仍不是最佳的工业化制备方法。
cn102786569以阿奇霉素a为原料，用二碳酸二叔丁酯保护阿奇霉素a中的2’-位羟基和6’-位氨基，然后进行swern氧化，与三甲基锍溴化物反应得到4”-位环氧化合物；最后用正丙胺对4″-位环氧化合物进行亲核加成，得到目标化合物泰拉菌素，采用swern反应，需要在超低温下进行反应，工业化存在安全和成本的问题。二碳酸二叔丁酯价格较高。
cn103073603以去甲基阿奇霉素为原料，通过氰化钠引入碳氮基，最后经过还原和加成反应制备泰拉菌素，该专利采用了剧毒物质氰化钠，工业应用中的安全性和操作性上存在困难。
cn102260306用乙酰基同时保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基，再对其4″-位羟基进行氧化、环氧化，然后在碱性醇溶液条件下脱除保护基并用正丙胺对4″-位环氧进行亲核加成，制得泰拉菌素，该合成路线中采用了乙酰基双保护羟基和氨基，碱性醇溶液条件下脱去乙酰基的方法，由于所制备的化合物为十三元大环内脂类化合物，本身结构中存有一个酯基，十三元大环在碱性醇溶液条件下容易开环，副产物较多，且采用swern反应，需要在超低温下进行反应，不利于工业化生产。
cn103497227把羟基被乙酰基保护的去甲阿奇霉素，采用二甲基亚砜和乙酸酐体系在温和的条件下对4’-位羟基进行氧化得到酮，进而采用相转移催化剂，将得到的酮继续进行环氧化而得到环氧化物，这种泰拉菌素的中间体环氧化物可经开环引入正丙胺并脱保护得到泰拉菌素。该合成路线反应副产物较多，不易纯化分离，相转移催化剂影响产品的稳定性，转化率较低。
cn104876983路线如下，路线中采用重铬酸盐作为氧化剂，锌汞齐作为还原剂均为重度污染试剂，且收率不高。
cn104861018公开的方法得到的泰拉菌素纯度低收率低，并且路线中采用铬酸酐作为氧化剂，后续污染严重，路线如下：
技术实现要素：
本发明提供了以下制备泰拉菌素的方法：
(1)中间体ta04与羟基保护基试剂反应，得到ta05；
(2)ta05氧化得到ta06；
(3)ta06成草酸盐ta06-ox后，游离；
(4)ta06氧化得到ta07；
(5)ta07脱保护基，得到ta08；
(6)ta08与正丙胺反应，得到ta；
(7)ta成草酸盐ta-ox后，游离，得到终产品泰拉菌素(ta)。
其中，步骤(1)中的羟基保护基试剂可为烷氧羰基类保护基试剂，如苄氧羰基类保护基试剂、叔丁氧羰基类保护基试剂、笏甲氧羰基类保护基试剂等，优选为氯甲酸苄酯。
步骤(2)的氧化体系为dmso和ibx，在20-30℃下进行反应。
步骤(4)的氧化体系为三甲基溴化硫和叔丁醇钾。
步骤(5)的脱保护条件可为任意能将羟基保护基脱除的方法，一般来说，该条件为在钯碳的存在下，氢化脱除保护基。
本发明对泰拉菌素原研公司申请的制备方法专利200510082063.7主要的改进点在于：
1.在反应得到ta-06后，200510082063.7的技术方案为将其与三氟乙酸反应得到ta06的三氟乙酸盐ta06-tfa，之后游离，进行下一步的反应，而本发明技术方案为将其与草酸反应，得到ta06的草酸盐ta06-ox，之后游离，进行下一步的反应。
2.步骤(2)中，200510082063.7的技术方案所使用的氧化体系为dmso和三氟乙酸酐，反应温度为超低温-75～-65℃，对设备要求高，生产成本高，不利于大规模工业化生产，而本发明步骤(2)所使用的氧化体系为dmso和ibx，在20-30℃下进行反应即可。
3.步骤(6)中，ta08与正丙胺反应，得到ta后，200510082063.7的技术方案为将其与磷酸反应，得到ta的双磷酸盐ta-pa，之后游离，得到终产物，而本发明技术方案为将其与草酸反应，得到ta的草酸盐ta-ox，之后游离，得到终产物。
具体来说，本发明技术方案为：
中间体ta04与氯甲酸苄酯反应，得到ta05；ta05经过dmso和ibx在在20-30℃氧化，得到ta06；ta06成草酸盐ta06-ox后，游离，后处理，得到纯化后的ta06；ta06经过三甲基溴化硫和叔丁醇钾氧化后，得到ta07；ta07氢化脱保护基，得到ta08；ta08与正丙胺反应，得到ta；ta成草酸盐ta-ox后，游离，后处理，得到纯化后的终产物泰拉菌素。
本发明技术方案与原研公司申请的制备方法专利200510082063.7所披露的技术方案相比，其有益效果在于：1.ta06成草酸盐ta06-ox后再游离，使得从ta04制备ta06的收率从78.9％提高至89.2％；2.ta05经过dmso和ibx在在20-30℃氧化，避免了原研技术方案中的超低温反应，有利于工业化生产；3.ta成草酸盐ta-ox后再游离，使得从ta08制备终产物泰拉菌素的收率从41.7％提高至67.6％；4.以ta04为起始原料，制备终产物泰拉菌素的总收率从25.3％提高至46.2％，提高了超过20％的收率，且纯度较好，hplc纯度99.0％，最大单杂＜0.2％。
具体实施例
下面结合具体的实施例对发明内容作进一步的解释和说明，但是，它们并不构成对本发明范围的限制或限定，以下试剂和制备原料如无特殊说明，均为市售。实施例1(对比例，参照专利200510082063.7)
向500l反应釜中投入29kgta04，160kg二氯甲烷，搅拌20～30min，向其中投入5kg无水硫酸钠，搅拌干燥，1～2h，将整个混合物抽滤，浓缩至基本无馏分。将浓缩后的体系转移至1000l反应釜中，同时加入660kg二氯甲烷，开启搅拌，氮气保护同时将体系降温至-5～5℃，向体系中滴加16kg/33kg氯甲酸苄酯和的二氯甲烷的溶液。共滴加1.5h，滴加完毕。保温0～5℃，2～4h，原料转化完毕。(hplc监控原料转化)，控温t≤30℃，将反应混合物浓缩至250kg.低温0～10℃保存。
向300l超低温釜中加入ta05的反应液，85kgdmso,机械搅拌，氮气保护，用液氮乙醇将体系降温至-80～-70℃，向其中滴加21kg三氟乙酸酐，滴加控温-80～-65℃。滴毕，保温-75～-65℃，1h。向其中滴加22kg三乙胺，控温-75～-65℃，共滴加1h；滴毕，保温-75～-65℃，反应1.5h，hplc检测原料转化完毕。将反应完毕的体系倒入120kg的自来水中，终止反应，搅拌体系，回温至15～25℃。将其分液，水相用二氯甲烷萃取一次，100kg*1；合并有机相，用自来水洗涤，60kg*2，再用饱和盐水洗涤60kg*1。向洗涤后的有机相中加入15kg无水硫酸钠，干燥。抽滤，滤饼淋洗，滤液合并浓缩，浓缩至约90kg向其中加入9kg三氟乙酸，搅拌15～30min；向其中加入185kg异丙醇将整个体系进行浓缩，浓缩至120kg左右，再向其中加入40kg的异丙醇继续浓缩，过程中固体析出。最终将混合物浓缩至120kg左右，将体系进行降温至5～15℃，抽滤。滤饼重新加入烧瓶中，加入120kg异丙醇，升温至45～55℃，搅拌0.5～1h，降温至0～10℃，抽滤，滤饼烘干，得到34.2kg的白色固体ta06-tfa。
向一个500l反应釜中加入34.2kgta06-tfa和95kg二氯甲烷，72kg10％的碳酸钾溶液(7.2kg的碳酸钾和65kg的自来水)，搅拌20～30min，分液，水相用20kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相水洗一次，40kg*1。加入5kg无水硫酸钠干燥体系，抽滤，淋洗，浓缩至无馏分，加入50kg正庚烷，搅拌，过滤得固体ta0627kg。
步骤1、步骤2和步骤3的总收率为78.9％
向300l反应釜中，加入8.6kg三甲基溴化硫(用27kg的四氢呋喃带水)，85kg四氢呋喃，降温至-10～-5℃，搅拌，分批加入10.3kg叔丁醇钾约0.5h加毕；保温-10～-5℃，反应2h，待用；向另外一个500l超低温釜中加入135kg二氯甲烷和19kgta06，搅拌，降温至-85～-70℃，将300l反应釜中的混合物适当降温，用氮气通过插底管将混合物缓慢压入超低温釜中，全部转移时间约30～45min。转移结束后，控温-75～-65℃，低温反应，同时全程注意氮气保护。保温2～3h，原料转化完毕。将反应体系缓慢倒入装有150kg10％的氯化铵溶液的容器中，搅拌，终止反应。搅拌混合物回温至15～25℃，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，40kg*1，有机相合并用10％的氯化铵溶液洗涤一次，85kg*1.用水洗涤一次，80kg*1.加入10kg无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，浓缩，至基本无馏分，待投下一步。
向500l的氢化釜中加入21kgta07的粗品，以及160kg丙酮，搅拌下，向其中加入3.8kg10％的钯碳，密封反应釜，用氮气置换4次；用氢气置换3次；保持氢气压力≥0.25mpa，反应60min，压力不变，原料转化完全将体系直接抽滤，滤饼用丙酮淋洗，滤液为褐色，浓缩干后，加入160kg的二氯甲烷，然后再向其中加入1kg的活性炭，搅拌30min抽滤，滤液为浅黄色，再次将滤液浓缩至基本无馏分，加入65kg的丙酮，搅拌溶解，向其中滴加120kg的自来水，降温至0～10℃，抽滤，滤饼用混合溶液淋洗(丙酮：水＝2:3)。
滤饼烘干重15.2kg。向300l反应釜中加入15.2kgta08的粗品以及25kg的丙酮，搅拌，加热至50～60℃，向其中滴加62kg的正庚烷，控温50～60℃；滴毕，在此温度下，搅拌0.5～1h，降温至0～10℃抽滤，滤饼继续打浆一次。向300l反应釜中加入ta08的打浆一次的粗品以及23kg的丙酮，搅拌，加热至50～60℃，向其中滴加58kg的正庚烷，控温50～60℃；滴毕，在此温度下，搅拌0.5～1h，降温至0～10℃抽滤，滤饼烘干后重12.6kg。
步骤4和步骤5的总收率为77％
向300l反应釜中加入12kgta08以及48kg异丙醇和23kg正丙胺。将体系升温至55～60℃。保温反映24～30h。hplc检测原料转化完全。将反应混合物转移到单口瓶中，浓缩至基本无馏分，向其中加入16kg的无水乙醇，继续浓缩至无馏分，向其中加入96kg乙醇，以及10kg的自来水，搅拌溶解，向其中滴加3.6kg的磷酸和48kg乙醇的溶液，滴加过程中有固体析出。滴加结束后，继续搅拌0.5h。将体系抽滤，滤饼烘干得9.8kgta-pa。将烘干的固体，投入，300l反应釜中，向其中加入120kg二氯甲烷，以及90kg6％的碳酸钾溶液，搅拌0.5h，分液，水相用二氯甲烷萃取15kg*1，有机相用水洗涤，30kg*1，有机相加入干燥剂干燥。抽滤浓缩至剩余约25kg左右，向其中加入55kg的正庚烷，继续浓缩，至体系剩余约25kg左右，将体系搅拌下升温至50～60℃，打浆，0.5～1h，打浆结束，将体系降温至10℃左右，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，固体滤饼烘干，重7kg，hplc最大单杂1.6％，直接结晶效果不明显，再次成盐。
向300l反应釜中加入上述固体，65kg的乙醇，70kg的水，搅拌溶解，向其中加入2.5kg的磷酸和40kg的乙醇的溶液，滴加过程中固体析出，滴加结束后，继续搅拌0.5h。将体系抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干得8kgta-pa。向300l反应釜中加入8kgta-pa以及80kg二氯甲烷和60kg6％的碳酸钾溶液。搅拌0.5h，分液，水相用15kg的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，再用30kg水洗涤一次。有机相，加入干燥剂，干燥，抽滤，浓缩至基本无馏分，向其中加入25kg的丙酮，浓缩至剩余约15kg左右，向其中加入28kg的正庚烷，继续浓缩，至体系剩余约15kg左右，将体系搅拌下升温至50～60℃，打浆，0.5～1h，打浆结束，将体系降温至10℃左右，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，固体滤饼烘干，重5.4kg。hplc纯度98.5％，最大单杂＜0.2％。
步骤6和步骤7的总收率为41.7％
以ta04为起始原料，制得终产品泰拉菌素的总收率为25.3％
实施例2(本发明工艺)
向1000l反应釜中投入40kgta04，100kg甲苯，搅拌20～30min，55℃浓缩至无馏分。氮气保护下降温到25℃左右，真空抽入900kg二氯甲烷，开启搅拌，氮气保护下将体系降温至-5～5℃，向体系中滴加22kg氯甲酸苄酯和66kg二氯甲烷的溶液。共滴加约1.5h，滴加完毕。保温0～5℃，2～3h，原料转化完毕。(hplc监控原料转化)控温t≤35℃，将反应混合物浓缩至干呈油状，低温0～10℃保存。
向500l反应釜中加入上述ta05，260kgdmso,开启搅拌，溶清后，向其中分批加入18kgibx，20～30℃反应2～3小时，hplc检测原料转化完毕。将反应体系倒入150kg冰水中，加入250kg二氯甲烷，搅拌10分钟，有固体析出，抽滤，滤液分层，水层用100kg二氯甲烷反萃一次，合并有机相，100kg5％碳酸氢钠水溶液调ph8～9，分层，有机相再用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，100kg*1，加入10kg无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼淋洗，滤液合并浓缩，浓缩至无馏分，向其中加入160kg异丙醇，50～55℃搅拌溶清，向其中滴加9.8kg草酸的40kg异丙醇溶液，析出大量固体，将体系进行降温至5～10℃，离心。固体在真空烘箱烘干，得到50kg的白色固体ta06-ox。在300l的搪瓷釜中加入50kgta06-ox；106kg二氯甲烷，45kg10％的碳酸钾溶液，搅拌20～30min，分液，水相用26kg二氯甲烷萃取一次，合并有机相水洗一次，20kg*1。加入5kg无水硫酸钠干燥体系，抽滤，淋洗，浓缩至基本无馏分,加入80kg正庚烷，搅拌，过滤得固体ta0642.1kg。
步骤1、步骤2和步骤3的总收率为89.2％
在300l的搪瓷釜中加入12.4kgta06和106kg二氯甲烷，搅拌20～30min，抽入滴加罐待用。向300l超低温釜中，加入4.67kg三甲基溴化硫(用26kg的甲苯带水)，30kg四氢呋喃，降温至-20～-15℃，搅拌，分批加入6.78kg叔丁醇钾，约0.5h加毕；保温-,20～-15℃，反应2h，将体系降至-75～-65℃。将上述ta06的二氯甲烷溶液滴加入体系(约3h)，控温至-70～-60℃，保温反应2～3h，hplc原料转化完毕。将反应体系缓慢倒入装有100kg10％的氯化铵溶液的容器中，搅拌，终止反应。搅拌混合物回温至15～25℃，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，26kg*1，有机相合并用10％的氯化铵溶液洗涤一次，20kg*1.用水洗涤一次，20kg*1.加入5kg无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，浓缩至无馏分，再用丙酮带两次，油泵拉干，得ta07粗品12.5kg，待投下一步。
向200l的氢化釜中加入12.5kgta07的粗品，以及80l乙醇，搅拌下，向其中加入3.12kg10％的钯碳(含水68％，折干1kg)，密封反应瓶，用氮气置换3次；用氢气置换3次；通氢气常压反应19h，hplc原料剩余7％，补氢继续反应，hplc原料转化完全。将体系直接抽滤，滤饼用乙醇淋洗，滤液为褐色，加2％活性炭脱色，垫硅藻土抽滤，滤液为浅黄色，将滤液浓缩至基本无馏分，加入29kg的乙醇，50～55℃搅拌溶解，向其中滴加54kg的自来水，降温至10～15℃，抽滤，滤饼用混合溶液淋洗(乙醇：水＝1:3)。滤饼烘干重9.4kg。
向100l的反应釜中加入9.4kgta08的粗品以及16.8kg的乙醇，搅拌，加热至50～55℃，溶清，向其中滴加32kg的水，控温50～55℃；滴毕，在此温度下，搅拌0.5h，降温至10～15℃抽滤，滤饼烘干后重8.2kg。
步骤4和步骤5的总收率为76.7％
向100l的反应釜中加入7kgta08以及28kg异丙醇和13.5kg正丙胺。将体系升温至60～65℃。保温反映24～30h。hplc检测原料转化完全。将反应浓缩至基本无馏分，向其中加入28kg的异丙醇，升温到50～55℃，向其中滴加1.6kg草酸和4kg异丙醇的溶液，滴加过程中有固体析出。滴加结束后，继续搅拌0.5h。将体系降温至10～15℃，抽滤，滤饼烘干得7.5kgta-ox。
向100l的反应釜中加入7.5kgta-ox以及53kg二氯甲烷和20kg10％的碳酸钾溶液。搅拌0.5h，分液，水相用13kg的二氯甲烷萃取一次。合并有机相，再用15kg水洗涤一次。有机相，加入干燥剂，干燥，抽滤，滤液转入50l的反应釜中浓缩至基本无馏分，向其中加入10kg的正庚烷，继续浓缩至浆糊状，向其中加入6.8kg的正庚烷，将体系搅拌下升温至50～60℃，打浆，0.5～1h，打浆结束，将体系降温至10℃左右，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，固体滤饼烘干，重5.5kg。再加入2kg丙酮，9kg正庚烷，50～55℃浓缩至浆糊状，向其中加入4.5kg的正庚烷，将体系搅拌下升温至50～60℃，打浆，0.5～1h，打浆结束，将体系降温至10℃左右，抽滤，滤饼用正庚烷淋洗，固体滤饼烘干，重5.1kg,hplc纯度99.0％，最大单杂＜0.2％。
步骤6和步骤7的总收率为67.6％
以ta04为起始原料，制得终产品泰拉菌素的总收率为46.2％。