2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法与流程

文档序号:14946288发布日期:2018-07-17 21:31阅读:1397来源:国知局

本发明涉及一种医药中间体的制备方法,属于有机合成领域,尤其涉及2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法。



背景技术:

2,3-二羟基丁二酸主要用于医药、食品、制革、纺织等工业,用作抗氧化增效剂、缓凝剂,鞣制剂、螯合剂、药剂;2,3-二羟基丁二酸是非常重要的手性配体和手性子,可以用来制备许多著名的手性催化剂,以及作为手性源来合成复杂的天然产物分子。现有合成方法大多采用从乙二醛同氢氰酸进行反应然后酸水解而得,这种合成方法采用的反应原料乙二醛吸入、摄入或经皮肤吸收对人体有害;对皮肤有刺激作用,可引起皮炎;蒸气或雾对眼睛、粘膜和上呼吸道有刺激作用;这些因素都会导致反应原料乙二醛对生产操作人员健康产生危害。乙二醛对环境有危害,对大气可造成污染,增加了后期污染物处理成本。反应原料氢氰酸属于剧毒类物质,会抑制呼吸酶,造成细胞内窒息;急性氰化氢重度中毒表现呈深昏迷状态,呼吸浅快,阵发性抽搐,甚至强直性痉挛。因此,采用氢氰酸作为反应原料会严重危害生产操作人员的健康,不利于安全生产。因此,上述合成方法存在许多不足之处,有必要提出一种新的合成方法。



技术实现要素:

基于背景技术存在的技术问题,本发明提出了2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法,包括如下步骤:

a:在反应容器中加入1,4-二溴-2,3-二甲氧基-丁二醛,庚烷溶液,控制搅拌速度170-190rpm,升高溶液温度至40-46℃,加入水溶液,二甲基亚砜,在20-40min内分批次加入癸二酸二辛酯溶液,继续反应50-80min;

b:升高温度至55-62℃,加入溴化钾溶液,乙酸锌粉末,继续反应2-3h,降低温度至10-16℃,静置30-50min,加入硝酸钠溶液,溶液分层,分离出油层,用3-己醇溶液洗涤30-50min,在环戊酸溶液中重结晶,脱水剂脱水,得成品2,3-二羟基丁二酸。

优选的,庚烷溶液质量分数为15-21%。

优选的,癸二酸二辛酯溶液质量分数为20-26%。

优选的,溴化钾溶液质量分数为10-15%。

优选的,硝酸钠溶液质量分数为20-26%。

优选的,3-己醇溶液质量分数为40-45%。

优选的,环戊酸溶液质量分数为60-67%。

整个合成过程可用如下总反应式表示:

相比于背景技术公开的合成方法,本发明提供的2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法,不需要采用乙二醛、氢氰酸作为反应原料,避免了乙二醛对生产操作人员健康产生危害,以及对环境造成的污染,减少了后期污染物处理成本。而且也避免了属于剧毒类物质的氢氰酸作为反应物,从而有利于生产操作人员的健康,降低了合成过程的危险系数。反应中间环节减少了很多,反应时间也缩短不少,反应收率也提高了,同时本发明提供了一种新的合成路线,为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

附图说明

图1是成品2,3-二羟基丁二酸的红外分析谱图。

具体实施方式

实施例1:

2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法,包括如下步骤:

a:在反应容器中加入3mol1,4-二溴-2,3-二甲氧基-丁二醛,900ml质量分数为15%庚烷溶液,控制搅拌速度170rpm,升高溶液温度至40℃,加入6mol水溶液,6mol二甲基亚砜,在20min内分2次加入6mol质量分数为20%癸二酸二辛酯溶液,继续反应50min;

b:升高温度至55℃,加入1.3l质量分数为10%溴化钾溶液,3mol乙酸锌粉末,继续反应2h,降低温度至10℃,静置30min,加入700ml质量分数为20%硝酸钠溶液,溶液分层,分离出油层,用质量分数为40%3-己醇溶液洗涤30min,在质量分数为60%环戊酸溶液中重结晶,无水硫酸镁脱水剂脱水,得成品2,3-二羟基丁二酸439.65g,收率97.7%。

实施例2:

2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法,包括如下步骤:

a:在反应容器中加入3mol1,4-二溴-2,3-二甲氧基-丁二醛,900ml质量分数为18%庚烷溶液,控制搅拌速度180rpm,升高溶液温度至43℃,加入7mol水溶液,7mol二甲基亚砜,在30min内分3次加入7mol质量分数为23%癸二酸二辛酯溶液,继续反应70min;

b:升高温度至58℃,加入1.3l质量分数为13%溴化钾溶液,4mol乙酸锌粉末,继续反应2.5h,降低温度至13℃,静置40min,加入700ml质量分数为23%硝酸钠溶液,溶液分层,分离出油层,用质量分数为43%3-己醇溶液洗涤40min,在质量分数为64%环戊酸溶液中重结晶,无水硫酸镁脱水剂脱水,得成品2,3-二羟基丁二酸441.45g,收率98.1%。

实施例3:

2,3-二羟基丁二酸药物中间体合成方法,包括如下步骤:

a:在反应容器中加入3mol1,4-二溴-2,3-二甲氧基-丁二醛,900ml质量分数为21%庚烷溶液,控制搅拌速度190rpm,升高溶液温度至46℃,加入8mol水溶液,8mol二甲基亚砜,在40min内分4次加入8mol质量分数为26%癸二酸二辛酯溶液,继续反应80min;

b:升高温度至62℃,加入1.3l质量分数为15%溴化钾溶液,5mol乙酸锌粉末,继续反应3h,降低温度至16℃,静置50min,加入700ml质量分数为26%硝酸钠溶液,溶液分层,分离出油层,用质量分数为45%3-己醇溶液洗涤50min,在质量分数为67%环戊酸溶液中重结晶,无水硫酸镁脱水剂脱水,得成品2,3-二羟基丁二酸442.35g,收率98.3%。

图1是成品2,3-二羟基丁二酸的红外分析谱图。

表1是红外分析数据。

表1红外分析数据

以上实施例所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。



技术特征:

技术总结
本发明公开了2,3‑二羟基丁二酸药物中间体合成方法,包括如下步骤:在反应容器中加入1,4‑二溴‑2,3‑二甲氧基‑丁二醛,庚烷溶液,控制搅拌速度170‑190rpm,升高溶液温度至40‑46℃,加入水溶液,二甲基亚砜,在20‑40min内分批次加入癸二酸二辛酯溶液,继续反应50‑80min;升高温度至55‑62℃,加入溴化钾溶液,乙酸锌粉末,继续反应2‑3h,降低温度至10‑16℃,静置30‑50min,加入硝酸钠溶液,溶液分层,分离出油层,用3‑己醇溶液洗涤30‑50min,在环戊酸溶液中重结晶,脱水剂脱水,得成品2,3‑二羟基丁二酸。

技术研发人员:严义达
受保护的技术使用者:成都奥卡特科技有限公司
技术研发日:2017.09.17
技术公布日:2018.07.17
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