本发明涉及用于保持柔性袋的刚性壳体以及用于将柔性袋装载到刚性壳体中的方法。柔性袋可为单次使用的生物反应器。
背景技术：
柔性生物反应器袋可设在刚性壳体内。描述了用于将柔性袋装载到刚性壳体中的不同的解决方案。
用于将柔性袋装载到刚性壳体中的标准解决方案在于，利用反应器壁中的开口来使压扁的袋插入穿过该开口(xdr生物反应器,gehealthcare)。接着使用加强板，以在加工期间和在填充有液体时支承袋横跨开口的表面。该装载方法可适用于可压扁成小尺寸的袋。装载柔性袋的另一方法在于，在生物反应器的刚性壳体中利用一个或多个门节段。通过在袋装载之后封闭(多个)门，刚性壳体在加工期间和在填充有液体时就支承袋。柔性袋还可穿过刚性壳体的顶部处的开口而被装载。然而，该方法典型地仅可适用于其刚性壳体的高度不超过近似50cm的较小的生物反应器。
以上描述的袋装载方法都具有以下缺点：操作者需要进入生物反应器和刚性壳体的内部，以将袋布置在其所需位置，例如通过将袋中的磁性叶轮对接至刚性壳体的底部中的磁性驱动板。该可用性和人体工程学差的问题与反应器的大小成比例。
在来自millipore的产品mobius®2000litersingle-usebioreactor中描述了提供较好地进入刚性壳体的底部的另一装载方法。在此使用了底部装载抽屉。抽屉在滑轨上被引导，并且可在刚性壳体下方被抽出。单次使用的生物反应器可设在抽屉内部，该抽屉接着被推回至刚性壳体的其余部分下方的位置。可在abeccsr-bioreactortm中看到另一实例。在此小滑架设为刚性壳体的底部部分。滑架可移动至刚性壳体外部的装载位置。单次使用的生物反应器设在滑架上，该滑架接着移动回到刚性壳体中。
millipore装置的可移动的底部部分的缺点在于，必须采用电缆和/或管载体，以分别适应在生物反应器底部和系统处的电缆和/或管连接点之间的距离的变化。由于可移动底部的线性运动和位移，这些电缆载体不是静态的，而是需为可移动且灵活的，这需要在刚性壳体和生物反应器的下面具有额外的空间。
虽然以上提及的abec装置不一定需要柔性电缆载体来适应管和/或电缆的位移，但是其需要管和电缆在滑架与系统之间的物理连接和断开，以允许首先移除滑架。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种刚性壳体，该刚性壳体布置成用于保持柔性袋，其中柔性袋可以对于操作者而言具有良好人体工程学的简单方式装载到刚性壳体中。
本发明的另一个目的在于提供一种用于将柔性袋容易地装载到刚性壳体中的方法。
这在包括底部部分和至少一个壁部分的刚性壳体中实现，当底部部分在加工位置设在至少一个壁部分下方时，所述底部部分和所述至少一个壁部分一起限定内部容积，所述刚性壳体布置成用于将柔性袋保持在内部容积内，其中所述底部部分可绕着旋转轴旋转，其中所述旋转轴基本上平行于所述刚性壳体的纵向轴线，使得所述底部部分可设在装载位置，在该装载位置，底部部分已从至少一个壁部分下方的位置旋转出来。
这还在用于将柔性袋设到刚性壳体(如以上描述的那样)中的方法中实现，所述方法包括以下步骤：
-将刚性壳体的底部部分旋转至装载位置；
-将柔性袋装载到底部部分中；
-将底部部分旋转回至加工位置，在此底部部分和至少一个壁部分形成具有内部容积的刚性壳体。
这还在包括底部部分和至少一个壁部分的刚性壳体中实现，该至少一个壁部分包括前部部分，所述底部部分和所述至少一个壁部分在前部部分设在加工位置时一起限定内部容积，所述刚性壳体布置成用于将柔性袋保持在内部容积内，其中前部部分附接于多接合件构造，该多接合件构造还附接于刚性壳体的另一部分，使得前部部分可设在封闭的位置(也被称为加工位置)和折叠的位置(也被称为装载位置)两者中，在该封闭的位置，前部部分连同侧壁的其余部分包封内部容积，在该折叠的位置，前部部分折叠在侧壁的其余部分后面并且准许进入底部部分，用于将柔性袋装载到底部部分中。
由此底部部分或壁部分可从另一部分旋转出来，使得操作者很好地进入底部部分，用于将柔性袋装载在其中。虽然柔性袋的装载和对应的装载位置将在下文中论述，但理解的是，本发明关于其在袋装载期间具有改进的装载位置的技术和人体工程学优点在袋的移除期间同等地适用。此外，关于本发明，不需要用以适应管和/或电缆的移动和位移以及生物反应器底部下方的连接的特别设计的布置(诸如柔性载体)。而是，管和/或电缆可沿着旋转部件布线，只要管和/或电缆允许沿着旋转点充分弯曲，以遵随部件和/或引导器件(诸如例如旋转臂和保持器)的角度对准的变化。此外，底部部分下方的空间将在装载位置和加工位置两者处为空的(没有如先前使用的方法中的一些中的轮子或滑轨)，这将允许更好地进入以用于保养和维护。布线至生物反应器底部的所述管可包括用于为加热或冷却而采用的热交换器流体的管，以防生物反应器底部设计有双夹套，以适应热交换特征，并将至或来自柔性袋和生物反应器流体容积的热传递至夹套容器，或反之亦然。布线至生物反应器底部的所述电连接件和电缆可包括配线，以加热覆盖生物反应器底部的部分的覆盖层，以适应热交换特征，以将热从生物反应器底部传递至柔性袋和生物反应器流体。以上提及的用于热交换器特征的配线管优选固定且永久地附接于生物反应器底部，因为它们要被重新使用并且在加工运行中间不需要更换和重新连接，这与单次使用的袋相反。针对布线至生物反应器底部的管的另一实例为用于将气体传送至生物反应器袋的管。由于生物反应典型地装备有除菌级入口过滤器和用于入口气体的连接件，故用于将气体入口管连接至单次使用的生物反应器的管和连接器器件可永久地布线至生物反应器底部和至单次使用的生物反应器袋的连接点。
在从属权利要求和以下详细描述中描述本发明的实施例。
附图说明
图1a示意性地示出了根据本发明的一个实施例的刚性壳体。
图1b示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体。
图1c示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体。
图1d示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体。
图1e示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体。
图2a示意性地示出了根据本发明的一个实施例的刚性壳体。
图2b以俯视图示意性地示出了图2a的刚性壳体。
图3a示意性地示出了根据本发明的一个实施例的刚性壳体。
图3b以俯视图示意性地示出了图3a的刚性壳体。
图4a以透视图和俯视图两者示意性地示出了处于第一位置的、根据本发明的另一实施例的刚性壳体。
图4b示出了图4a的实施例，但其处于第二位置。
图4c示出了处于第三位置的图4a的实施例。
图5为根据本发明的方法的流程图。
具体实施方式
图1a-1e示意性地示出了根据本发明的刚性壳体的不同实施例。根据本发明的一个实施例，提供了包括底部部分和至少一个壁部分的刚性壳体。当底部部分在加工位置设在至少一个壁部分下方时，底部部分和至少一个壁部分一起限定内部容积。刚性壳体布置成用于将柔性袋保持在内部容积内。此外，根据本发明，底部部分可绕着旋转轴旋转，其中所述旋转轴基本上平行于所述刚性壳体的纵向轴线。由此，底部部分可设在装载位置，在该装载位置，底部部分已从至少一个壁部分下方的位置旋转出来。柔性袋可为单次使用的生物反应器。底部部分可围绕其旋转的旋转轴可定位在壁部分处或壁部分外部。
在图1a-1e中示出的所有实施例中，壁部分被示出为管状壁，然而，几何设计可变化并且仍由本发明覆盖。例如，刚性壳体和柔性袋的箱形部分为可行的，并且可采用矩形壁，用于袋和刚性壳体的构造。柔性袋和刚性壳体的围壁节段和内部容积的其它形状和几何结构以及它们的组合为可行的，例如矩形、三角形、六角形等。
下面将对图1a-1e中示出的实施例中的各个进行更详细描述。
图1a示意性地示出了根据本发明的一个实施例的刚性壳体1a。刚性壳体1a包括底部部分3和壁部分5。壁部分5在该实施例中形成为管状壁5。在管状壁5的第一端部7中设有开口9a。该开口9a可例如有利于进入设到刚性壳体中的柔性袋的端口。这可为用于探针和传感器的端口或采样端口。不止一个此类开口9a可设在壁5中，并且开口的大小可变化。底部部分3在壁部分5的第一端部7处连接至壁部分5。底部部分3通过接合件11连接至壁部分5。根据本发明，该接合件11设置成使得底部部分3可绕着基本上平行于所述刚性壳体1a的纵向轴线a的旋转轴旋转。底部部分3在该实施例中为容器形状的，即，包括底板13和从底板延伸的围壁15，围壁15连同底板13形成容器。在将柔性袋装载到刚性壳体1a中时，当刚性壳体的底部部分3旋转出来并因此与壁部分分离时，柔性袋设到容器形状的底部部分3中。这将被称为装载位置。在本发明的一个实施例中，底部部分3还包括开口17。该开口17可例如设置成用于将柔性袋的叶轮连接至定位在底板中或下方的磁性驱动单元的驱动头部。取决于生物反应器的构造，可找到插入件、封闭表面或其它解决方案代替体现该叶轮连接点的底部部分中的开口。选择了开口17来举例说明本发明在底部部分的旋转易位与在现有技术中发现的线性易位的比较方面的优点。开口17还可用于允许液体的传送，并且/或者允许进行生物反应器内部的流体的参数或性质的测量。当然，不止一个开口17可设在底部部分3中。不是在如图1a-1e中示出的底板13中，就是在底部部分3的围壁15中。此外，用于允许液体的传送并且/或者允许进行生物反应器内部的流体的参数或性质的测量以及/或者将袋内部的混合器元件联接至外部驱动单元的此类开口，可改为或补充性地设在壁部分5中。图1a中的开口9a为示例性的此类开口。开口可设在壁部分5上的另一位置处或设在壁部分的门中。
图1a-1e示出了底部部分3的旋转提供对开口17的容易进入。开口17不需要设在底部部分3的底板13的中心，而是可适当地(如图1a-1e中示出的)设在偏离中心的地方，从而在底部部分3处于装载位置时允许操作者最佳地进入。这与操作者典型地需要将袋的叶轮定位在磁性驱动单元上的先前的解决方案(millipore,abec)相比是显著有优势的。旋传送动因此提供了优点，因为在底部部分处典型地存在多个连接件和接合元件，诸如例如叶轮联接器和流体排出端口。虽然叶轮联接器只需要在柔性袋的安装和移除期间可使用，但流体排出端口应当在加工期间可使用，并且因此需要定位在生物反应器底部的前部处，以符合人体工程学。在此处提出的本发明的情况下，磁性叶轮联接器可在加工期间朝向底板的后部定位，同时假定前部端部位置处于底部部分的袋安装位置、装载位置。这允许在加工期间朝向底板的前侧将流体连接件定位在底部部分处，例如用于流体排出。
在关于图1b-1e描述的实施例中，一些部分与图1a中描述的实施例的部分相同，并且那些部分将具有相同的参考标号，且将不再详细地描述。
图1b示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体1b。相比于在图1a中示出的实施例中，在该实施例中，壁部分5b中的开口9b在壁部分5b的更大的部分上延伸。此外，门21设在铰链23上，使得开口9b可由门21封闭，并且可打开门，以可以使用由底部部分3和壁部分5b限定的内部容积。如果伸长的混合装置(诸如叶轮)设在设到刚性壳体中的柔性袋中，则此较大的开口9b可为合适的。一些混合装置(诸如叶轮)将更容易以如在该实施例中示出的较大的开口安装。
图1c示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体1c。在该实施例中，壁部分5c中的开口9c在刚性壳体1c的整个高度上延伸。此外，底部部分3c包括门部分31，门部分31连接至底部部分3c并且在旋转时遵随底部部分3c。当底部部分3c在加工位置设在壁部分5c下方时，即，当底部部分3c未旋转出而至装载位置时，门部分31覆盖开口9c。门部分31在本发明的该实施例中包括开口33，待连接至柔性袋的传感器和电缆可通过该开口33而被设置。关于本发明的该实施例的优点在于，当在装载期间在底部设置柔性袋时，连接至待设在刚性壳体内部的柔性袋的管可已经折叠在门31上。这将有利于使柔性袋安装在刚性壳体内的过程。这些管可例如为连接的管，并且用于液体或空气的添加或去除。
图1d示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体1d。该实施例对应于图1a中示出的实施例。壁部分5和开口9a为相同的，并且底部部分3为相同的。然而，在该实施例中，设置了延长杆51。底部部分3经由第二接合件53连接至延长杆51的一个端部，使得底部部分3可绕着也与刚性壳体的纵向轴线a基本上平行的第二旋转轴旋转。延长杆51继而经由第一接合件11d连接至壁部分5，使得延长杆51可绕着如以上描述的旋转轴旋转。由此，底部部分3可围绕两个旋转轴旋转，并且在获得用于装载袋的最佳或甚至不同和/或多个位置时提供有更高的灵活性。由此，与单个旋转接合件相比，装载位置还可进一步远离壁部分5。
图1e示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体1e。在该实施例中，第一接合件11d、第二接合件53以及延长杆51设置为与关于图1d描述的完全相同。该实施例中的唯一区别在于底部部分3e还包括门部分61。在该实施例中，门部分61未覆盖管壁的整个高度，而是仅覆盖高度的一部分。另外，该实施例类似于图1c中示出的实施例，但是提供有两个接合件、延长杆以及用以使底部部分3e围绕两个旋转轴旋转的能力。
如关于图1d和图1e描述的延长杆51可以不同方式设计。延长杆51可弯曲(如示出的那样)或笔直。延长杆51还可调整，诸如可延长。
图2a示意性地示出了根据本发明的一个实施例的刚性壳体70，在该实施例中，刚性壳体现在设有支腿。在该实施例中，四个支腿71a,b,c,d示出为连接至刚性壳体的壁部分75。然而，还可设置另一数量的支腿。支腿的形状和位置适于允许刚性壳体的底部部分73从壁部分75旋转出来而至装载位置，在该装载位置，柔性袋可容易地设到底部部分73中。为了允许旋转，刚性壳体需要从地面升高。这由支腿提供。支腿71a,b,c,d还需要设计和定位成使得底部部分73具有足够的空间，以从壁部分75旋转出来。在该实施例中，底部部分73通过接合件77连接至壁部分75，使得底部部分73可绕着如以上描述的与刚性壳体的纵向轴线a基本上平行的旋转轴从壁部分旋转出来。在另一实施例中，底部部分可改为连接至支腿中的一个，或者连接至设置到刚性壳体的壁部分的支架的另一部分。在该实施例中，该连接也将通过接合件实现，使得底部部分可旋转至在壁部分正下方的加工位置，并且旋转至与壁部分分离的装载位置。在图2a中示出的实施例中，底部部分73包括具有开口81的小门部分79。对应地，壁部分75包括小开口83，小开口83将在底部部分73设在壁部分75下方时(即，在其不处于装载位置时)由底部部分73的小门部分79封闭。该小门部分79设置成用于在其连接点处支承柔性袋。由此，柔性袋可在柔性袋装载到底部部分中期间已在正确位置设有其端口。
图2b以俯视图示意性地示出了图2a的刚性壳体70。在此可看到底部部分73与壁部分75之间的接合件77。
图3a示意性地示出了根据本发明的一个实施例的刚性壳体80。也在该实施例中，四个支腿71a,71b,71c,71d设置到壁部分85。在该实施例中，设置了如关于图1d和图1e描述的延长杆51。第一接合件11d设为延长杆51的一个端部与壁部分85之间的连接件，并且第二接合件53设为底部部分83与延长杆51的另一端部之间的连接件。此第一接合件11d和第二接合件53可在图3b中看到，图3b为图3a中示出的刚性壳体80的俯视图。底部部分83包括门部分87，在底部部分83在壁部分下方旋转时，即，在底部部分未处于装载位置时，门部分87在壁部分的整个高度上覆盖开口88，如先前关于图1c描述的。
在本发明的一个实施例中，刚性壳体的底部部分包括连接至供应和/或控制系统的至少一个流体导管或电缆，该流体导管或电缆在供应和/或控制系统与底部部分之间布线，使得当底部部分在装载位置与加工位置之间移动时，将基本上不存在沿着所述导管或电缆的方向的轴向位移。
图4a示意性地示出了根据本发明的另一实施例的刚性壳体101。在本发明的该实施例中，刚性壳体101的底部部分103为固定的，即，不可像先前的实施例那样旋转。根据本发明，底部部分103需要进入，用于将柔性袋装载到其中。在该实施例中，通过打开并旋转刚性壳体101的侧壁105的一部分来实现进入。侧壁105的该部分在此被称为前部部分106。设置多接合件构造，用以允许侧壁105的前部部分106打开，并且接着折叠在刚性壳体后面。由此，在房间中节省了空间。前部部分106为侧壁的一部分，其大到足以在前部部分处于打开位置(也称为装载位置)时准许良好地进入底部部分103。如图4a-4c中示出的，前部部分106可在侧壁的整个高度上延伸，但是其还可为侧壁高度的一部分。前部部分106还在侧壁圆周的一部分上延伸，支腿设置至刚性壳体，用于将其从地面升起。在此示出了附接于底部部分的四个支腿107a,b,c,d。多接合件构造在此体现为枢转地附接于支腿中的一个的第一棒108以及枢转地附接于第一棒108和前部部分106的第二棒109。由此，存在三个旋转轴，并且它们全部基本上平行于刚性壳体的纵向轴线。在图4a中，前部部分106设在被称为第一位置或装载位置的完全打开位置。前部部分106折叠在侧壁的其余部分后面。第一棒和第二棒如在图4a的俯视图中示出的那样枢转成使得前部部分可定位在侧壁的其余部分后面。如果前部部分大且重，则可需要大型的额外的枢转棒设在前部部分的其它高度处。
图4b示出了图4a的实施例，但其处于第二位置。在第二位置，前部部分已被打开，但尚未折叠在刚性壳体101后面。
图4c示出了处于也被称为加工位置的第三位置图4a的实施例。在第三位置，前部部分106被封闭，并且刚性壳体准备用于操作。
图5为如以下描述的用于将柔性袋设到刚性壳体中的方法的流程图。在下面描述该方法的步骤。
s1：将刚性壳体1a,1b,1c,1d,1e,1f,70,80,101的底部部分3,3c,3d,3f,73,83和/或壁部分106旋转至装载位置。该旋转绕着与刚性壳体的纵向轴线a基本上平行的旋转轴。
s3：将柔性袋装载到底部部分3,3c,3d,3f,73,83中。柔性袋设在底部部分中，该底部部分适当地为容器形状的，以将柔性袋保持在其内部。
s5：将底部部分和/或壁部分旋转回至加工位置，在加工位置，底部部分和壁部分形成具有内部容积的刚性壳体。
在本发明的一个实施例中，该方法还包括打开至少一个壁部分中的门的步骤，用于允许叶轮连同柔性袋设置至刚性壳体的内部容积。
在本发明的一个实施例中，该方法还包括将例如电缆、传感器、管和/或混合装置连接件连接至柔性袋处的端口或接入点的步骤。建立连接的该步骤或用于建立连接的此类步骤的部分可在步骤5之前执行。
本发明还公开了一种生物反应器，其包括安装在如以上描述的刚性壳体中的柔性袋。根据以上描述的方法，柔性袋可适当地装载在刚性壳体中。适当地，柔性袋可包含磁性叶轮，以提供搅动。袋还可包括用于气体添加的喷头。
此外，本发明公开了用于在生物反应器的柔性袋中培养细胞的生物反应器的用途，以及在生物反应器的柔性袋中培养细胞的方法，该方法包括以下步骤：为生物反应器提供装载在刚性壳体中的柔性袋、将培养基和细胞添加至袋，以及在搅动下培养细胞。