毒蕈碱M1受体正向别构调节剂的制作方法

本发明涉及作为毒蕈碱m1受体正向别构调节剂(muscarinicm1receptorpositiveallostericmodulator，m1pam)的式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或其可药用盐。本发明描述了这样化合物的制备、药物组合物以及用途。

背景技术：

毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinicacetylcholinereceptor，machr)属于g蛋白偶联受体(gprotein-coupledreceptor，gpcr)的a类家族，其在全身广泛表达。迄今为止，已经鉴定出响应内源性神经递质乙酰胆碱(ach)的五种亚型，称为m1至m5。它们在调节中枢和外周神经系统的许多重要功能(包括认知功能)的活性中发挥关键作用。m1、m3和m5与gq偶联，而m2和m4通过gi/o与下游信号传导途径和相关效应物系统偶联(criticalreviewsinneurobiology，1996，10，69-99；pharmacology&therapeutics，2008，117，232-243)。m2和m3在外周高度表达，并且已知其参与胃肠道(gi)运动和副交感神经应答(例如分泌唾液)(lifesciences，1993，52，441-448)。毒蕈碱m1受体主要在参与认知的脑区域(例如皮质、海马和杏仁核)中表达，因此预期毒蕈碱m1受体的选择性活化会促进认知能力(proc.natl.acad.sci.usa1996，93，13541-13546)。

毒蕈碱受体亚型在其正构乙酰胆碱配体结合位点之间存在高度保守性，这使得难以鉴定选择性毒蕈碱m1受体激动剂。为了避免这个问题，采用了一种替代方法，其由以下组成：开发在显示出较低序列同源性的较低保守性的别构结合位点起作用的m1pam。报道称m1pam，pqca，(1-{[4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-基]甲基}-4-氧代-4h-喹嗪-3-羧酸)对毒蕈碱m1受体的选择性高于其他毒蕈碱受体亚型，并且在几种临床前认知模型中有效(psychopharmacology，2013，225(1)，21-30)，同时在等于或小于改善认知所需的最低有效剂量的5倍余量(margin)的剂量下没有胃肠道副作用。在临床前研究中，证明m1活化提高了脑中神经递质乙酰胆碱的浓度。此外，通过将β-淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein，βapp)加工转变为非促淀粉样(non-amyloidogenic)α-分泌酶途径以及通过降低tau过度磷酸化二者，m1活化具有作为对阿尔茨海默病(ad)的疾病改善治疗的潜力。已经证明m1pam提高了体外系统中sappα的产生((thejournalofneuroscience，2009，29，14271-14286)。因此，m1pam提供了针对认知障碍的对症治疗和疾病改善治疗二者的方法。

pct专利申请公开wo2015110370、wo2011084368、wo2011159554和wo2011149801已经公开了一些m1pam化合物。尽管迄今为止在文献中已经公开了几种m1pam，但是在市场上没有推出用作m1pam的药物。因此，仍然存在未被满足的需求来开发调节毒蕈碱m1受体以治疗m1介导的疾病(例如阿尔茨海默病和本文中所述的其他疾病)之新的和更有效的m1pam。

发明概述

在第一方面，本发明涉及式(i)化合物的m1pam或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，

其中：

环a是5-至8-元饱和、部分饱和或不饱和的单环或桥连双环系统，其包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子；其中所述环任选地被-(c1-4)-烷基、-(c3-6)-环烷基、-(c1-4)-烷基-(c3-6)-环烷基或卤代(c1-4)-烷基所取代；

a¹是ch2、chf或cf2；

r¹是-(c1-6)-烷基、-(c5-7)-环烷基、-(c5-7)-杂环烷基或-(c6-10)-芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、羟基、nh2、ch2oh和(c1-4)-烷基的基团所取代；

r²是-(c6-10)-芳基或-(c5-10)-杂芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-oh、-o-(c1-4)-烷基、-s-(c1-4)-烷基、-n(ch3)2、-(c1-4)-烷基、-(c3-6)-环烷基、卤代(c1-4)-烷基、-nh2、-cn和r^2a的取代基所取代；

r^2a是-(c6-10)-芳基或(c5-10)-杂芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-o-(c1-2)-烷基、-s-(c1-2)-烷基、-(c1-2)-烷基和(c3-6)-环烷基的取代基所取代。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物的m1pam或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，

其中：

环a选自：

a¹是ch2、chf或cf2；

r¹是-(c1-6)-烷基、-(c5-7)-环烷基、-(c5-7)-杂环烷基或-(c6-10)-芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、羟基、nh2、ch2oh和(c1-4)-烷基的基团所取代；

r²是-(c6-10)-芳基或-(c5-10)-杂芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-oh、-o-(c1-4)-烷基、-s-(c1-4)-烷基、-n(ch3)2、-(c1-4)-烷基、-(c3-6)-环烷基、卤代(c1-4)-烷基、-nh2、-cn和r^2a的取代基所取代；

r^2a是-(c6-10)-芳基或(c5-10)-杂芳基；其各自任选地被一个或更多个选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-o-(c1-2)-烷基、-s-(c1-2)-烷基、-(c1-2)-烷基和(c3-6)-环烷基的取代基所取代。

在另一方面，本发明涉及用于制备式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐的方法。

在另一方面，本发明涉及包含可药用赋形剂或载体以及治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐的药物组合物。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物与选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的另外的治疗剂的组合。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用作毒蕈碱m1受体正向别构调节剂。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自认知、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于治疗选自阿尔茨海默病、精神分裂症或失眠症的疾病或病症。

在另一方面，本发明涉及用于治疗与毒蕈碱m1受体有关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐在制备用于治疗与毒蕈碱m1受体有关的疾病或病症的药物中的用途。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物或其立体异构体或可药用盐，其用于毒蕈碱m1受体的正向别构调节。

附图简述

图1描述了使用物体识别任务模型，实施例1与多奈哌齐的共处理对认知增强性质的作用的结果。

发明详述

除非另有说明，否则说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下给出的含义：

本文中使用的术语“(c1-4)-烷基”是指含有1至4个碳原子的支链或直链脂族烃。(c1-4)-烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，(c1-4)-烷基是甲基、乙基或异丙基。

本文中使用的术语“(c1-2)-烷基”是指含有1至2个碳原子的直链脂族烃。(c1-2)-烷基的实例包括甲基或乙基。

本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。优选地，卤素是氟、氯或溴。更优选地卤素是氟或氯。

本文中使用的术语“卤代(c1-4)-烷基”是指其中相同或不同碳原子的一个或更多个氢被相同或不同的卤素取代的如上定义的(c1-4)-烷基。卤代(c1-4)-烷基的实例包括氟甲基、氯甲基、氟乙基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、二氟乙基等。

本文中使用的术语“(c3-6)-环烷基”是指含有3至6个碳原子的饱和单环烃环。(c3-6)-环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文中使用的术语“(c5-7)-环烷基”是指含有5至7个碳原子的饱和单环烃环。(c5-7)-环烷基的实例包括环戊基、环己基、环庚基等。

本文中使用的术语“(c6-10)-芳基”是指含有6至10个碳原子的芳烃环。(c6-10)-芳基的实例包括苯基或萘基。

本文中使用的术语“(c5-7)-杂环烷基”是指含有一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和烃环。(c5-7)-杂环烷基的实例包括四氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、吗啉、硫代吗啉、四氢呋喃、吡咯烷或四氢噻吩。

短语“治疗有效量”定义为以下的本发明化合物的量：其(i)治疗特定疾病、病症或障碍(ii)消除特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状(iii)延迟本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或更多种症状的发作。

本文中使用的术语“同位素形式”是指其中式(i)化合物的一个或更多个原子被其各自的同位素取代的式(i)化合物。例如，氢的同位素包括²h(氘)和³h(氚)。

本文中使用的术语“立体异构体”是指其原子空间排列不同的式(i)化合物的异构体。本文中公开的化合物可以作为单一的立体异构体、外消旋体，和/或对映体和/或非对映体的混合物存在。所有这样的单一立体异构体、外消旋体及其混合物都旨在本发明的范围内。

本文中使用的术语“可药用盐”是指活性化合物(即式(i)化合物)的盐，并且通过与适当的酸或酸衍生物(其取决于本文中所述的化合物上存在的特定取代基)反应来制备。

本文中使用的术语“认知障碍”是指一组主要影响学习、记忆、感知和解决问题的精神健康障碍，包括健忘症、痴呆和谵妄。认知障碍可由疾病、病症、疾患或毒性引起。优选地，认知障碍是痴呆。痴呆的实例包括但不限于阿尔茨海默病中的痴呆、帕金森病中的痴呆、亨廷顿病中的痴呆、与唐氏综合征相关的痴呆、与图雷特综合征相关的痴呆、与绝经后相关的痴呆、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、hiv中的痴呆、克雅病中的痴呆、物质诱发的持续性痴呆、皮克氏病中的痴呆、精神分裂症中的痴呆、老年痴呆和一般医学病症中的痴呆。

实施方案

本发明涵盖由式(i)化合物(但不限于此)所描述的所有化合物，然而，本发明的一些优选方面和要素在本文中以下面的实施方案的形式讨论。

在第二方面，本发明涉及式(i)化合物的m1pam或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，

其中：

环a选自：

a¹是ch2、chf或cf2；

r¹选自：

r^a独立地选自oh、f或ch2oh；

x¹独立地选自ch2、o或nh；

a是0或1；

r²选自：

a³是n或ch；

a⁴是ch或cf；

r^b在每次出现时独立地选自卤素、-o-(c1-4)-烷基、-s-(c1-4)-烷基、-n(ch3)2、-(c1-4)-烷基、-(c3-6)-环烷基、卤代(c1-4)-烷基、-oh、-nh2、-cn、苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和唑基；其中苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和唑基任选地被一个或更多个选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-o-(c1-2)-烷基、-s-(c1-2)-烷基、-(c1-2)-烷基或-(c3-6)-环烷基的取代基所取代；

r^c是氢或-(c1-4)-烷基；

x²独立地选自nh、-n-(c1-2)-烷基、o或s；

x³独立地选自ch或n；

b是0、1或2；

表示连接点；

r³是-(c1-4)-烷基、-(c3-6)-环烷基、-(c1-4)-烷基-(c3-6)-环烷基、卤代(c1-4)-烷基或氢；以及

r⁴是氢、-(c1-4)-烷基或卤代(c1-4)-烷基。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物的m1pam或其同位素形式、立体异构体、互变异构体或可药用盐，

其中：

环a选自：

a¹是ch2；

r¹选自：

r^a是oh；

x¹独立地选自ch2或o；

a是0或1；

r²选自：

a³是n或ch；

a⁴是ch或cf；

r^b在每次出现时独立地选自卤素、-o-(c1-4)-烷基、-s-(c1-4)-烷基、-n(ch3)2、-(c1-4)-烷基、-(c3-6)-环烷基、卤代(c1-4)-烷基、-oh、-nh2、-cn、苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和唑基；其中苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基和唑基任选地被一个或更多个选自卤素、-oh、-nh2、-cn、-o-(c1-2)-烷基、-s(c1-2)-烷基、-(c1-2)-烷基或-(c3-6)-环烷基的取代基所取代；

r^c是氢或-(c1-4)-烷基；

x²独立地选自nh、-n-(c1-2)-烷基、o或s；

x³独立地选自ch或n；

b是0、1或2；

表示连接点；

r³是-(c1-4)-烷基、卤代(c1-4)-烷基或氢；以及

r⁴是氢、-(c1-4)-烷基或卤代(c1-4)-烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中环a选自：

其中r³和r⁴如第一方面所定义。

在一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：

r¹是

其中x¹、r^a和a如第一方面所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：

r²是

其中a³、r^b、r^c和b如第一方面所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：

r²是

其中x²、x³和a⁴如第一方面所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：

r²是

其中a³、r^b和b如第一方面所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其同位素形式、立体异构体或可药用盐，其中：a¹是ch2。

在另一个实施方案中，本发明的一些优选化合物选自：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-甲氧基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-噻唑-4-基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-吡唑-1-基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-[2-氟-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2，5-二氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(苯并噻唑-6-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2’-氟-[2，5’]联吡啶基-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-[2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-5-基甲基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-甲基吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-甲基硫烷基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-[4-(2-甲基吡啶-3-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(1-甲基-1h-苯并咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-(2-氟乙基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-(1-羟基环戊基甲基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-环丙基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-乙基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-异丙基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2，3-二氟苯基甲基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3，4-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3，4-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3，4-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3，4-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3，4-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3，4-二氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-5-基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-1-甲基-(6-甲基吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2’-氟-[2，5’]联吡啶基-5-基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2，3-二氟苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-甲基-4-吡啶基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-5-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-甲氧基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-7-乙基-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-

甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-吡唑-1-基苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(异构体-ii)；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-(吡唑-1-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-氟吡啶-5-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-氟吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(2-氯吡啶-5-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(3-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-氟吡啶-4-基甲基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-i)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-ii)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-i)；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺(异构体-ii)；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-氯吡啶-5-基甲基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2-甲基吡啶-5-基甲基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-吡唑-1-基苄基]-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基甲基)-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-吡唑-1-基苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基甲基)-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺(异构体-i)；

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺(异构体-ii)；

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺(异构体-i)；

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺(异构体-ii)；

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-7-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；以及

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-7-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺；

或其可药用盐。

实验程序

方案-1描述了用于制备式(i)化合物的方法，其中：a¹是ch2；r¹、r²、r³和r⁴如上所定义。

方案-1

步骤1：制备式b化合物

使式a化合物与氢氧化钾在水中在回流温度下反应5至8小时，获得式b化合物。

步骤2：制备式c化合物

使步骤1中获得的式b化合物与选自甲基碘或乙基碘的烷基碘在碱(例如氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸铯)的存在下在选自dmf、thf或乙腈的溶剂中在60至70℃的温度下反应8至10小时，获得式c化合物。

步骤3：制备式d化合物

使步骤2中获得的式c化合物与双(频哪醇)二硼和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷络合物在乙酸钾的存在下在选自甲苯或1，4-二氧六环的溶剂中在90至110℃的温度下反应7至9小时，获得式d化合物。

步骤3a：制备式e化合物

使步骤2中获得的式c化合物与4-氟苄基氯化锌在双(三叔丁基膦)钯的存在下在选自thf、dmf或乙腈的溶剂中在回流温度下反应2至5小时，获得式e化合物。

步骤4：制备式e化合物

使步骤3中获得的式d化合物与式1c，r²-a¹-x(其中x是卤素；a¹是ch2)的化合物在碱(例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；碘化钾、碘化钠或碘化锂)和与二氯甲烷以1∶1络合的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)的存在下在选自thf、1，4-二氧六环和水的溶剂的混合物中在微波炉中在70至80℃的温度下反应1至2小时，获得式e化合物。

步骤5：制备式f化合物

使用选自氢氧化钠或氢氧化钾的碱，使步骤3a或步骤4中获得的式e化合物在选自h2o、thf、乙醇和甲醇的溶剂中在50至100℃的温度下水解2至4小时，获得式f化合物。

步骤6：制备式(i)化合物

使步骤5中获得的式f化合物与胺r¹-nh2.hcl在偶联剂hatu、dcc或edc以及碱(例如三乙胺、dipea或dabco)的存在下在选自dmf、thf、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中在室温下偶联6至16小时，获得式(i)化合物(其中a¹是ch2)。r¹-nh2的胺，例如(1s，2s)-反式-2-氨基环己醇盐酸盐(cas号13374-30-6)、(1r，2r)-2-氨基环己醇(cas号931-16-8)、1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇、2-氨基苄醇和(1r，2r)-反式-2-氨基环戊醇(cas号68327-11-7)从商业来源购得。

制备式(i)化合物(其中a¹为chf或cf2)

使式(i)化合物(其中a¹是ch2)与溴化剂(例如n-溴代琥珀酰亚胺(nbs))在自由基引发剂(例如偶氮二异丁腈(aibn)的存在下进行反应，随后在水性条件下水解以提供中间体二芳基甲醇/二芳基酮衍生物。使含有羟基/氧代基团的中间体化合物与选自hf-胺络合物(例如hf-吡啶、dast或三乙胺三氢氟化物)的氟化剂以及活化剂(例如1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟)在三乙胺三氢氟酸盐的存在下反应，获得式(i)化合物(其中a¹是chf或cf2)。

制备式(i)化合物的可药用盐

通过与适当的酸或酸衍生物反应，可任选地将式(i)化合物转化为其可药用盐。合适的可药用盐对本领域技术人员而言是明显的。所述盐是用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸)或有机酸(例如草酸、琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯甲酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的。

或者，式(i)化合物也可以通过如下给出的方案1a来制备：

方案-1a

步骤1：制备式a-1化合物

使式a化合物与4-氟苄基氯化锌在双(三叔丁基膦)钯的存在下在选自thf、dmf或乙腈的溶剂中在回流温度下反应2至5小时，获得式a-1化合物。

步骤2：制备式f化合物

使用选自氢氧化钠或氢氧化钾的碱使步骤1获得的式a-1化合物在选自h2o、thf、乙醇或甲醇的溶剂中在50至100℃的温度下水解2至4小时，获得式f化合物。

步骤3：制备式(i)化合物

使步骤2中获得的式f化合物与胺r¹-nh2.hcl在偶联剂hatu、dcc或edc以及碱dipea的存在下在选自dmf、thf、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中在室温下偶联过夜，获得式(i)化合物(其中a¹是ch2)。r¹-nh2的胺，例如(1s，2s)-反式-2-氨基环己醇(cas号13374-30-6)、(1r，2r)-2-氨基环己醇(cas号931-16-8)、1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇、2-氨基苄醇和(1r，2r)-反式-2-氨基环戊醇(cas号68327-11-7)从商业来源购得。

方案1b描述了用于制备式(i)化合物的替代方法，其中环a是含有氮原子的5-至8-元饱和环。

方案1b

步骤1：制备式2化合物

在双(三叔丁基膦)钯的存在下使式1化合物与4-氟苄基氯化锌在选自thf、dmf或乙腈的溶剂中在回流温度下反应2至5小时，获得式2化合物。

步骤2：制备式3化合物

使用选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱使步骤2中获得的式2化合物在选自h2o、thf、甲醇或乙醇的溶剂中在50至100℃的温度下水解2至4小时，获得式3化合物。

步骤3：制备式4化合物

使步骤2中获得的式3化合物与胺r¹-nh2.hcl在选自dmf、thf、二氯甲烷或1，4-二氧六环的溶剂中在偶联剂hatu、dcc或edc以及碱(例如三乙胺、dipea和dabco)的存在下在室温下偶联过夜，获得式4化合物(其中a¹是ch2)。r¹-nh2的胺，例如(1s，2s)-反式-2-氨基环己醇(cas号13374-30-6)、(1r，2r)-2-氨基环己醇(cas号931-16-8)、1-氨基-2-甲基-2-丙醇、2-氨基-3-甲基-1-丁醇、2-氨基苄醇和(1r，2r)-反式-2-氨基环戊醇(cas号68327-11-7)从商业来源购得。

步骤4：制备式5化合物

使步骤3中获得的式4化合物与ipa.hcl在25至30℃的温度下反应4至6小时，获得式5化合物。

步骤5：制备式(i)化合物

使用碱(例如氨水、碳酸氢钠、氢氧化钠)来碱化式5化合物，获得式(i)化合物(其中环a是含有氮原子的5-至8-元饱和环)。

制备式(i)化合物的立体异构体

式(i)化合物的立体异构体可通过以下示出的一种或更多种常规方式制备：

a.一种或更多种试剂可以以其光学活性形式使用。

b.在还原过程中可使用光学纯的催化剂或手性配体以及金属催化剂。金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可以优选是手性膦。

c.可通过常规方法(例如与手性酸或手性胺或手性氨基醇或手性氨基酸形成非对映体盐)拆分立体异构体的混合物。然后可通过例如分级结晶、色谱等方法对所得的非对映异构体混合物进行分离，随后进行另外的步骤，即从拆分的物质/盐中分离出光学活性产物。

d.可通过常规方法拆分(例如微生物拆分，对与手性酸或手性碱形成的非对映体盐进行拆分)立体异构体的混合物。可使用的手性酸可以是酒石酸、扁桃酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱类(cinchonaalkaloid)、马钱子碱或碱性氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸等)。

方案-2描述了用于制备式1化合物的中间体的过程。

方案2

使用lah、nabh4使式1a化合物(其中y是cooch3或cho；a¹是ch2，a³、r^b和b如第一方面中所定义)在选自thf或醇(选自甲醇、乙醇和ipa)的溶剂中在25至30℃的温度下还原2至5小时，得到式1b化合物。

使式1b化合物与选自socl2、sobr2、pcl3、pbr3、cbr4/pph3和ccl4/pph3的卤化剂在溶剂(例如dcm)的存在下在25至30℃的温度下反应2至5小时，获得式1c化合物(其中x是卤素；a¹是ch2且r²是)。

方案-3描述了用于制备式1a化合物的中间体的过程。

方案3

使式1-1化合物与式1-2化合物(其中r^b是吡啶基)在四(三苯基膦)钯(0)的存在下在选自dme和水的溶剂的混合物中在回流下反应11至14小时，获得式1a化合物。

使式1-3化合物与式1-4化合物(其中r^b是吡啶基、噻唑基和异唑基)在pd(dppf)cl2.ch2cl2和选自碳酸钠和碳酸钾的碱的存在下在选自水和1，4-二氧六环的溶剂的混合物中在70至100℃的温度下反应5至7小时，获得式1a化合物。

使式1-5化合物与式1-6化合物(其中r^b是吡唑基)在pd(dppf)cl2.ch2cl2和选自碳酸钠和碳酸钾的碱的存在下在选自水和1，4-二氧六环的溶剂的混合物中在70至100℃的温度下反应5至7小时，获得式1a化合物。

使式1-7化合物(其中y是cooh，r^b是s-ch3)与(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在选自dcm和甲醇的溶剂的混合物中在25至30℃的温度下反应24至27小时，获得式1a化合物。

在另一个实施方案中，合适的可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。

在本发明的另一个方面，式(i)化合物是毒蕈碱m1正向别构调节剂。

在另一方面，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其可药用盐。

在另一方面，本发明涉及治疗阿尔茨海默病的方法，所述阿尔茨海默病包括轻度阿尔茨海默病、中度阿尔茨海默病、重度阿尔茨海默病、轻度至中度阿尔茨海默病或中度至重度阿尔茨海默病，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其可药用盐。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物，其用于治疗选自认知障碍、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物在制备用于治疗选自认知障碍、疼痛或睡眠障碍的疾病或病症的药物中的用途。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物在制备用于治疗选自认知障碍的疾病或病症的药物中的用途。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物与一种或更多种另外的治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合。

在另一个实施方案中，本发明的式(i)化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂组合用于治疗本发明的式(i)化合物对其具有效用的疾病或病症。本发明化合物的组合的实例包括与用于治疗阿尔茨海默病的治疗剂(例如乙酰胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏、卡巴拉汀(rivastigmine)、多奈哌齐和他克林；和nmda受体拮抗剂例如美金刚(memantine))的组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物与至少一种选自加兰他敏、卡巴拉汀、多奈哌齐、他克林和美金刚的治疗剂的组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(i)化合物与一种或更多种另外的治疗剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和nmda受体拮抗剂的组合，其用于治疗认知障碍、精神分裂症、疼痛和睡眠障碍。

在另一方面，本发明涉及式(i)化合物的药物组合物。为了在治疗中使用式(i)化合物或其立体异构体和可药用盐，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。

可使用一种或更多种可药用赋形剂以常规方式配制本发明的药物组合物。可药用赋形剂是稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、助流剂、聚合物、包衣剂、溶剂、共溶剂、防腐剂、润湿剂、增稠剂、消泡剂、甜味剂、调味剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、增塑剂、分散剂等。赋形剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物、聚维酮、交聚维酮、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、滑石、胶体二氧化硅、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸或氢化植物油、阿拉伯树胶、镁砂(magnesia)、葡萄糖、脂肪、蜡、天然或硬化油、水、生理氯化钠溶液或醇类，例如乙醇、丙醇或甘油，糖溶液(例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液等)，或多种赋形剂的混合物。

在另一个方面，本发明的活性化合物可以以丸剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸粒剂、贴剂、植入剂、膜剂、液体剂、半固体剂、凝胶剂、气雾剂、乳剂、酏剂等的形式配制。这样的药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。

在另一方面，本发明的药物组合物含有按重量计1至90％、5至75％和10至60％的本发明化合物或其可药用盐。药物组合物中的活性化合物或其可药用盐的量可以是约1mg至约500mg，或约5mg至约400mg，或约5mg至约250mg，或约7mg至约150mg，或在1mg至500mg的更宽范围内的任何范围。

活性化合物的剂量可以根据多种因素变化，例如患者的年龄和体重、待治疗的疾病的性质和严重程度以及这样的其他因素。因此，关于药理学有效量的通式(i)化合物、其立体异构体和可药用盐的任何提及是指上述因素。

本文中使用以下缩写词：

amp：腺苷一磷酸

auc：曲线下面积

cbr4：四溴化碳

ccl4：四氯化碳

cmax：最大浓度

cdcl3：氘代氯仿

dast：二乙基氨基三氟化硫

dabco：1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷

dcm：二氯甲烷

dcc：n，n'-二环己基碳二亚胺

dea：二乙胺

dipea：n，n-二异丙基乙胺

dme：二甲氧基乙烷

dmf：n，n-二甲基甲酰胺

dmso：二甲基亚砜

ec50：半最大有效浓度

edc：二氯化乙烯

hatu：2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐

hcl：盐酸

h2o：水

ipa：异丙醇

k2co3：碳酸钾

lc-ms/ms：液相色谱-质谱/质谱

meoh：甲醇

meod：氘代甲醇

nabh4：硼氢化钠

naoh：氢氧化钠

na2so4：硫酸钠

pbr3：三溴化磷

pcl3：三氯化磷

pd(dppf)cl2.ch2cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)

pph3：三苯基膦

rt：室温(25至30℃)

roa：施用途径

s.e.m.：平均数标准误差

sobr2：亚硫酰溴

socl2：亚硫酰氯

t：温度

thf：四氢呋喃

t1/2：半衰期

实施例

根据以下实验程序使用适当的材料和条件来制备本发明的化合物。提供以下实施例仅用于说明，并不限制本发明的范围。

制备1：4-溴甲基-2-氟吡啶(i-1)

在25℃，n2气氛下，向2-氟-4-甲基吡啶(2.5g，0.022摩尔)在ccl4(75ml)中的溶液添加n-溴代琥珀酰亚胺(4.4g，0.024摩尔)和过氧化苯甲酰(0.81g，0.003摩尔)。将反应混合物加热至85℃保持5小时，冷却至室温，真空过滤并用ccl4(40ml)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(02∶98)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：1.1g。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.71(s，2h)，7.27(s，1h)，7.42-7.43(d，j＝4.9hz，1h)，8.24-8.25(d，j＝5.1hz，1h)；质量(m/z)：190.0，192.1(m+h)⁺

制备2：5-溴甲基-2-氟吡啶(i-2)

通过如制备1中所述的程序，由2-氟-5-甲基吡啶合成标题化合物5-溴甲基-2-氟吡啶。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.75(s，2h)，7.18-7.21(dd，j＝2.7，8.4hz，1h)，8.04-8.09(m，1h)，8.32-8.33(d，j＝1.5hz，1h)；质量(m/z)：190.0，192.2(m+h)⁺

制备3：5-溴甲基-2-氯吡啶(i-3)

步骤-1：在25℃，n2下，将6-氯烟酸(2.0g，0.012摩尔)在dmf(5ml)中的溶液添加至氢化钠(0.76g，0.015摩尔)在dmf(3ml)中的混悬液，并搅拌1小时。在室温下添加甲基碘(1.5ml，0.025摩尔)并升温至50℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温，在冰冷的水(50ml)中淬灭，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得6-氯烟酸甲酯。

产量：1.6g；质量(m/z)；172.0，174.0(m+h)⁺。

步骤-2：在0℃，n2下，向6-氯烟酸甲酯(1.08g，0.009摩尔)在thf(30ml)中的溶液逐滴添加氢化铝锂(1m在thf中，7.5ml，0.0075摩尔)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释并用水(2ml)处理。将混合物通过硅藻土床过滤并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(40∶60)将其进一步纯化，获得2-氯-5-羟甲基吡啶。

产量：0.55g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.09(bs，1h)，4.72(s，2h)，7.31-7.34(d，j＝8.1hz，1h)，7.68-7.71(dd，j＝2.2，8.4hz，1h)，8.36(s，1h)；质量(m/z)：144.1，146.0(m+h)⁺

步骤-3：在0℃，n2下，向2-氯-5-羟甲基吡啶(0.45g，0.003摩尔)在dcm(10ml)中的溶液逐滴添加三溴化磷(0.44ml，0.0037摩尔)。将反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物用dcm(75ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)处理。用水(20ml)、盐水溶液(20ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.49g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.35(s，2h)，7.32-7.34(d，j＝8.2hz，1h)，7.69-7.71(dd，j＝2.2，7.9hz，1h)，8.40-8.41(d，j＝1.7hz，1h)；质量(m/z)：205.9，208.0(m+h)⁺

制备4：5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(i-4)

步骤-1：用类似于如制备3的步骤-2中所述的程序将2-甲氧基吡啶-5-羧酸转化为2-甲氧基-5-羟甲基吡啶。

产量：0.72g；质量(m/z)：140.1(m+h)⁺。

步骤-2：在0℃，n2下，向2-甲氧基-5-羟甲基吡啶(0.71g，0.005摩尔)在dcm(5ml)中的溶液逐滴添加亚硫酰氯(0.7ml，0.009摩尔)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用dcm(50ml)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)处理。用水(20ml)、盐水溶液(20ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.58g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.94(s，3h)，4.55(s，2h)，6.75-6.77(d，j＝8.5hz，1h)，7.61-7.64(dd，j＝2.2，8.5hz，1h)，8.14(s，1h)；质量(m/z)：158.0-160.0(m+h)⁺

制备5：5-氯甲基-2-甲基吡啶(i-5)

通过如制备4中所述的程序由6-甲基-烟酸合成标题化合物5-氯甲基-2-甲基吡啶。

产量：1.7g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.58(s，3h)，4.56(s，2h)，7.16-7.18(d，j＝7.9hz，1h)，7.61-7.64(dd，j＝1.6，7.8hz，1h)，8.49(s，1h)；质量(m/z)：142.0，144.1(m+h)⁺

制备6：4-氯甲基-2-甲基吡啶(i-6)

通过如制备4中所述的程序由2-甲基异烟酸合成标题化合物4-氯甲基-2-甲基吡啶。

产量：0.47g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.58(s，3h)，4.51(s，2h)，7.12-7.13(d，j＝4.8hz，1h)，7.19(s，1h)，8.48-8.50(d，j＝5.1hz，1h)；质量(m/z)：142.0，144.0(m+h)⁺

制备7：4-溴甲基-2，5-二氟吡啶(i-7)

通过如制备3中所述的程序由2，5-二氟吡啶-4-羧酸合成标题化合物4-溴甲基-2，5-二氟吡啶。

产量：0.23g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.68(s，2h)，7.20(s，1h)，8.16(s，1h)；质量(m/z)：208.1，210.1(m+h)⁺

制备8：4-溴甲基-2-氯吡啶(i-8)

通过如制备3中所述的程序由2-氯异烟酸合成标题化合物4-溴甲基-2-氯吡啶。

产量：0.49g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.35(s，2h)，7.36(s，1h)，8.37-8.38(d，j＝4.9hz，1h)；质量(m/z)：205.9，208.0(m+h)⁺

制备9：4-氯甲基吡啶(i-9)

步骤-1：在0至5℃，n2下，将亚硫酰氯(0.7ml，0.009摩尔)逐滴添加至异烟酸(5g，0.04摩尔)在甲醇(50ml)中的搅拌混悬液。然后将反应混合物回流3小时，获得澄清溶液。将反应物质冷却至室温并浓缩，获得剩余物，将其用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机萃取物，用碳酸氢钠水溶液(10ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)将其进一步纯化，获得异烟酸甲酯。

产量：2.82g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.96(s，3h)；7.83-7.85(d，j＝5.3hz，2h)，8.77-8.78(d，j＝5.2hz，2h)；质量(m/z)：138.0(m+h)⁺

步骤-2：如制备3的步骤-2中所述，使异烟酸甲酯与氢化铝锂反应，获得粗4-羟甲基吡啶，通过色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(80∶20)将其进一步纯化，获得纯化合物。

产量：3.05g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.74(s，2h)，7.29-7.30(d，j＝5.3hz，2h)，8.51-8.52(d，j＝5.5hz，2h)；质量(m/z)：110.0(m+h)⁺

步骤-3：如制备4的步骤-2中所述，使4-羟甲基吡啶与亚硫酰氯反应，获得标题化合物4-氯甲基吡啶。

产量：0.35g；

¹h-nmr(meoh，400mhz)δppm：4.71(s，2h)，7.51-7.53(d，j＝5.7hz，2h)，8.56-8.58(d，j＝5.9hz，2h)；质量(m/z)：128.0，130.0(m+h)⁺

制备10：4-(4-溴甲基苯基)-1-甲基-1h-吡唑(i-10)

步骤-1：在n2下，向4-溴苯甲醛(0.50g，0.0027摩尔)在1，4-二氧六环(18ml)和水(5ml)的混合物中的溶液添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.12g，0.0054摩尔)、碳酸钠(0.85g，0.0081摩尔)和与二氯甲烷(0.043g，0.00013摩尔)以1∶1络合的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)。将反应混合物在80℃下加热4小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(30ml)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(40∶60)将其进一步纯化，获得4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲醛。

产量：0.49g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.96(s，3h)，7.60-7.62(d，j＝8.0hz，2h)，7.72(s，1h)，7.84-7.87(m，3h)，9.97(s，1h)；质量(m/z)：187.2(m+h)⁺

步骤-2：在n2下，向冷却的4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲醛(0.49g，0.0026摩尔)在甲醇(10ml)中的溶液分批添加硼氢化钠(0.12g，0.0032摩尔)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，溶解在冰冷的水(50ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，得到4-(4-羟甲基苯基)-1-甲基-1h-吡唑。

产量：0.45g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)5ppm：3.85(s，3h)，4.46-4.47(d，j＝5.7hz，2h)，5.11-5.14(t，j＝5.7hz，1h)，7.27-7.29(d，j＝7.9hz，2h)，7.49-7.51(d，j＝8.0hz，2h)，7.82(s，1h)，8.09(s，1h)；质量(m/z)：189.1(m+h)⁺

步骤-3：使用如制备3的步骤-3中所述的类似程序，将4-(4-羟甲基苯基)-1-甲基-1h-吡唑转化为标题化合物。

产量：0.17g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.85(s，3h)，5.27(s，2h)，7.41-7.43(d，j＝8.0hz，2h)，7.53-7.55(d，j＝8.0hz，2h)，7.87(s，1h)，8.15(s，1h)；质量(m/z)：251.0，253.0(m+h)⁺

制备11：4-(4-氯甲基-3-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑(i-11)

步骤-1：通过如制备10的步骤-1和步骤-2中所述的程序由2-氟-4-溴苯甲醛合成4-(4-羟甲基-3-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑。通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(70∶30)将获得的粗化合物进一步纯化，得到纯化合物。

产量：0.95g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.94(s，3h)，4.75(s，2h)，7.13-7.16(m，1h)，7.23-7.24(d，j＝1.2hz，1h)，7.37-7.41(t，j＝7.8hz，1h)，7.61(s，1h)，7.74(s，1h)；质量(m/z)：207.2(m+h)⁺

步骤-2：使用如制备4的步骤-2中所述的类似程序，将4-(4-羟甲基-3-氟苯基)-1-甲基-1h-吡唑转化为标题化合物。

产量：0.13g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.95(s，3h)，4.64(s，2h)，7.15-7.17(m，1h)，7.23-7.24(m，1h)，7.36-7.40(m，1h)，7.61(s，1h)，7.74(s，1h)；质量(m/z)：225.2(m+h)⁺

制备12：5-溴甲基-2’-氟-[2，5’]联吡啶(i-12)

步骤-1：在0至5℃下，将甲基碘(1.06g，0.007摩尔)添加至在25至30℃下6-溴烟酸(1.0g，0.004摩尔)和k2co3(2.06g，0.014摩尔)在dmf(15ml)中的搅拌混悬液，然后将反应物质升温至55℃，保持4小时。将反应混合物倒在冷水(50ml)上并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤并经无水na2so4干燥，并真空浓缩，获得6-溴烟酸甲酯。

产量：0.909g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.89(s，3h)，7.83-7.85(d，j＝8.3hz，1h)，8.18-8.21(dd，j＝2.3，8.2hz，1h)，8.87-8.88(d，j＝2.3hz，1h)；质量(m/z)：216.1(m+h)⁺

步骤-2：将pd(pph3)4添加至6-溴烟酸甲酯(0.70g，0.003摩尔)、6-氟吡啶-3-硼酸(0.505g，0.003摩尔)和k2co3(0.9g，0.006摩尔)在dme和水的混合物(12ml，5∶1)中的搅拌混合物，并将反应混合物回流12小时。然后将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤剩余物。滤液经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得2’-氟-[2，5’]联吡啶基-5-羧酸甲酯。

产量：0.38g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.9(s，3h)，7.36-7.39(m，1h)，8.23-8.25(d，j＝8.3hz，1h)，8.39-8.42(m，1h)，8.72-8.73(d，j＝2.2hz，1h)，9.02-9.02(d，j＝1.8，1h)9.18-9.19(d，j＝1.5，1h)；质量(m/z)：233.2(m+h)⁺

步骤-3：通过如制备3的步骤2中所述的程序使2’-氟-[2，5’]联吡啶基-5-羧酸甲酯与氢化铝锂反应，获得5-羟甲基-2’-氟-[2，5’]联吡啶。

产量：0.294g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.59(s，2h)，5.38-5.41(t，1h)，7.29-7.32(d，j＝8.0hz，1h)，7.84-7.86(d，j＝1.8hz，1h)，8.02-8.04(d，j＝8.2hz，1h)，8.61-8.65(m，2h)8.92-8.92(d，j＝1.8，1h)；质量(m/z)：205.1(m+h)⁺

步骤-4：通过如制备3的步骤3中所述的程序，使5-羟甲基-2’-氟-[2，5’]联吡啶与三溴化磷反应，获得标题化合物5-溴甲基-2’-氟-[2，5’]联吡啶。

产量：0.150g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.53(s，2h)，7.04-7.07(m，1h)，7.72-7.74(d，j＝8.0hz，1h)，7.86-7.88(d，j＝7.2hz，1h)，8.47-8.50(m，1h)，8.773(s，1h)，8.80-8.80(d，j＝1.84hz，1h)；质量(m/z)：267.0，269.0(m+h)^-

制备13：5-溴甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(i-13)

步骤-1：将pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.13克，0.0001摩尔)添加至6-溴吡啶-3-甲醛(0.6g，0.003摩尔)、碳酸钠(1.02g，0.0096摩尔)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.34g，0.006摩尔)在1，4-二氧六环和水的混合物(25ml，4∶1)中的搅拌混合物。将反应混合物加热至70至80℃并保持6小时，冷却至室温，用h2o(10ml)稀释，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取。合并有机萃取物，经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，将其通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(60∶40)进一步纯化，获得6-(1-甲基-1h-吡唑-4基)吡啶-3-甲醛。

产量：0.54g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.98(s，3h)，7.57-7.59(d，j＝8.2hz，1h)，8.03-8.04(d，j＝3.44hz，2h)，8.11-8.14(m，1h)，8.96-8.96(d，j＝1.0hz，1h)，10.04(s，1h)；质量(m/z)：188.0(m+h)⁺

步骤-2：通过如制备3的步骤2中所述的程序使6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-3-甲醛与nabh4反应，获得5-羟甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶。

产量：0.50g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.87(s，3h)，4.48-4.50(d，j＝5.52hz，2h)，5.24-5.27(m，1h)，7.58-7.60(d，j＝8.04hz，1h)，7.68-7.69(d，j＝1.56hz，1h)，7.96(s，1h)，8.24(s，1h)，8.43(s，1h)；质量(m/z)：190.1(m+h)⁺

步骤-3：在0至5℃下将5-羟甲基-2-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶(0.4g，0.002摩尔)在dcm(20ml)中的溶液添加至四溴化碳(0.84g，0.0025摩尔)和三苯基膦(1.6g，0.006摩尔)在dcm(25ml)中的搅拌溶液，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒在水(50ml)上并分离有机层。用碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤有机层，经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(60∶40)将其进一步纯化，获得5-溴甲基-2-(1-甲基)-1h-吡唑-4-基)吡啶，将其立即用于进一步反应。

制备14：4-(4-溴甲基苯基)噻唑(i-14)

步骤-1：将pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.65g，0.0008摩尔)添加至含有4-溴苯甲醛(1.51g，0.008摩尔)、乙酸钾(1.96g，0.02摩尔)和双(频哪醇)二硼(2.6g，0.01摩尔)在甲苯(20ml)中的混合物的密封管，并将内容物加热至90至100℃保持6小时，然后冷却至室温。将反应物质通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(20ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)将其进一步纯化，获得4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛。

产量：1.77g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.36(s，12h)，7.85-7.89(d，j＝7.8hz，2h)，7.95-7.97(d，j＝7.8hz，2h)，10.04(s，1h)

步骤-2：将pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.17g，0.0002摩尔)添加至4-溴噻唑(0.7g，0.004摩尔)、碳酸钠(1.3g，0.012摩尔)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛(1.89g，0.008摩尔)在1，4-二氧六环和水的混合物(25ml，4∶1)中的搅拌混合物。将反应混合物加热至80℃并保持6小时，冷却至室温，用h2o(10ml)稀释，用乙酸乙酯(25ml×3)萃取。合并有机萃取物，经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得粗4-(噻唑-4-基)苯甲醛，将其原样用于进一步反应。

步骤-3：通过如制备10的步骤-2中所述的程序使4-(噻唑-4-基)苯甲醛与nabh4反应，获得4-(4-羟甲基苯基)噻唑。

产量：0.58g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.76-1.79(m，1h)，4.73-4.74(d，j＝5.0hz，2h)，7.43-4.74(d，j＝8.0hz，2h)，7.54-7.54(d，j＝1.8hz，1h)，7.92-7.94(d，j＝8.2hz.2h)，8.87-8.88(d，j＝1.5hz，1h)；质量(m/z)：192.1(m+h)⁺

步骤-4：通过制备3的步骤-3中所述的程序使4-(4-羟甲基苯基)噻唑与三溴化磷反应，获得标题化合物4-(4-溴甲基苯基)噻唑。

产量：0.42g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.54(s，2h)，7.46-7.48(d，j＝8.02hz，2h)，7.56-7.56(d，j＝1.44hz，1h)，7.90-7.92(d，j＝8.24hz，2h)，8.89-8.89(d，j＝1.36hz，1h)；质量(m/z)：253.8，255.9(m+h)⁺

制备15：1-(4-溴甲基苯基)-1h-吡唑(i-15)

步骤-1：在25℃，n2下，向4-溴苯甲醛(2.0g，0.010摩尔)在20mldmf中的溶液添加1h-吡唑(0.668g，0.0098摩尔)、碘化铜(0.185g，0.0009摩尔)、l-脯氨酸(0.224g，0.0019摩尔)和碳酸铯(6.4g，0.0196摩尔)。将反应混合物在120℃下加热20小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(40∶60)将其进一步纯化，获得4-(吡唑-1-基)苯甲醛。

产量：1.0g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：6.62(s，1h)，7.84(s，1h)，8.01-8.03(d，j＝8.4hz，2h)，8.07(d，j＝8.4hz，2h)，8.67(s，1h)，10.00(s，1h)；质量(m/z)：173.1(m+h)⁺

步骤-2：通过制备10的步骤-2中所述的程序，由4-(吡唑-1-基)苯甲醛合成1-(4-羟甲基苯基)-1h-吡唑。

产量：0.5g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.52-4.53(d，j＝5.6hz，2h)，5.23-5.26(t，j＝5.7hz，1h)，6.52(s，1h)，7.41-7.43(d，j＝8.3hz，2h)，7.72(s，1h)，7.77-7.79(d，j＝8.3hz，2h)，8.09(d，j＝2.3hz，1h)；质量(m/z)：175.1(m+h)⁺

步骤-3：通过如制备3的步骤-3中所述的程序，由1-(4-羟甲基苯基)-1h-吡唑合成标题化合物。

产量：0.33g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.76(s，2h)，6.55(s，1h)，7.56-7.58(d，j＝8.5hz，2h)，7.75(s，1h)，7.82-7.84(d，j＝8.4hz，2h)，8.51-8.52(d，j＝2.4hz，1h)；质量(m/z)：237.0(m+h)⁺，238.9(m+h)⁺

制备16：5-氯甲基-2-甲基硫烷基吡啶(i-16)

步骤1：在25℃，n2下，向6-氯烟酸(0.5g，0.0031摩尔)在dmso(10ml)中的溶液添加甲烷硫醇钠(0.55g，0.0079摩尔)。将反应混合物升温至80℃保持2小时，冷却至室温，用2.2mlhcl处理并搅拌15分钟。然后将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释并真空浓缩，获得6-甲基硫烷基烟酸。

产量：0.46g；质量(m/z)：168.3(m-h)^-。

步骤2：在25℃，n2下，向6-甲基硫烷基烟酸(0.53g，0.0031摩尔)在dcm(10ml)和甲醇(5ml)的混合物中的溶液添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0m在正己烷中，16ml，0.0314摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌26小时，在冰冷的水(20ml)中淬灭，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。用盐水溶液(20ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得6-甲基硫烷基烟酸甲酯。

产量：0.56g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.58-2.60(s，3h)，3.73-3.77(s，3h)，7.42-7.44(d，j＝8.0hz，1h)，8.06-8，08(d，j＝8.4hz，1h)，8.90(s，1h)；质量(m/z)：184.3(m+h)⁺

步骤-3：在0℃，n2下，向6-甲基硫烷基烟酸甲酯(0.76g，0.00415摩尔)在乙醚(8ml)和dcm(8ml)的混合物中的溶液逐滴添加硼氢化锂(2.0m在正己烷中，4.1ml，0.008摩尔)，随后添加甲醇(0.25ml，0.008摩尔)。将物质搅拌5分钟，然后升温至室温，搅拌3小时，添加另外的硼氢化锂(2.0m在正己烷中，4.1ml，0.008摩尔)和甲醇(0.25ml，0.008摩尔)并在室温下进一步搅拌15小时。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液处理并用dcm(50ml×3)萃取。用水(50ml)、盐水溶液(50ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得(2-甲基硫烷基吡啶-5-基)甲醇。

产量：0.47g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.44-2.48(s，3h)，4.50-4.55(s，2h)，4.88-4.91(t，1h)，7.26-7.28(d，j＝8.2hz，1h)，7.33-7.56(d，j＝8.1hz，1h)，8.35(s，1h)；质量(m/z)：156.0(m+h)⁺

步骤-4：通过如制备4的步骤-2中所述的程序将(2-甲基硫烷基吡啶-5-基)甲醇转化为5-氯甲基-2-甲基硫烷基吡啶。

产量：0.17g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.25-3.27(s，3h)，4.76(s，2h)，7.30-7.32(d，j＝8.2hz，1h)，7.69-7.71(d，j＝8.1hz，1h)，8.47(s，1h)；质量(m/z)：173.9，176.2(m+h)⁺

制备17：6-溴甲基苯并噻唑(i-17)

通过如制备3中所述的程序由苯并噻唑-6-羧酸合成标题化合物。

产量：0.19g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.65(s，2h)，7.54-7.55(d，j＝8.0hz，1h)，8.0(s，1h)，8.10-8.12(d，j＝8.4hz，1h)，9.02(s，1h)；质量(m/z)：228.0，229.8(m+h)⁺

制备18：4-溴甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑氢溴酸盐(i-18)

步骤-1：在25℃下向2-氨基-3-硝基苯甲酸(2.0g，0.01092摩尔)在甲醇(30ml)中的溶液添加pd/c(2.0g)并在h2气氛下搅拌15小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇(50ml)洗涤，并将滤液真空浓缩，获得2，3-二氨基苯甲酸。

产量：1.5g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.92-5.22(m，4h)，6.34-6.35(t，j＝7.6hz，1h)，6.66-6.68(d，j＝7.3hz，1h)，7.08-7.10(d，j＝7.9hz，1h)，8.12(m，1h)；质量(m/z)：153.2(m+h)⁺

步骤-2：向2，3-二氨基苯甲酸(1.4g，0.0092摩尔)在6nhcl(18.2ml)中的溶液添加甲酸(1.2ml，0.028摩尔)，将温度升至105℃并保持该温度18个小时。将反应混合物用氨水处理至ph约4.5，通过硅藻土过滤，用水(50ml)、正己烷(50ml)洗涤，溶解在甲醇中并真空浓缩，获得1h-苯并咪唑-4-羧酸。

产量：1.37g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.00-4.10(m，1h)，7.27-7.46(m，1h)；7.90-7.91(d，j＝2.2hz，2h)，8.38(m，1h)，13.5(bs，1h)；质量(m/z)：163.1(m+h)⁺

步骤-3：通过如制备3的步骤-1中所述的程序合成1-甲基-1h-苯并咪唑-4-羧酸酯。

产量：0.38g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.88(s，6h)，7.35-7.39(t，1h)，7.78-7.80(d，j＝7.9hz，1h)，7.85-7.87(d，j＝2.4hz，1h)；8.31(s，1h)；质量(m/z)：191.1(m+h)⁺

步骤-4：通过制备3的步骤-2中所述的程序合成4-羟甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑。

产量：0.40g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.84(s，3h)，4.90-4.91(d，2h)；5.13-5.15(t，1h)，7.24-7.25(d，j＝6.9hz，2h)，7.41-7.43(d，j＝8.4hz，1h)，8.12(s，1h)；质量(m/z)：163.0(m+h)⁺

步骤-5：在0℃，n2下，向4-羟甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑(0.45g，0.003摩尔)在dcm(10ml)中的溶液逐滴添加亚硫酰溴(0.44ml，0.0037摩尔)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.18g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.99(s，3h)，5.05(s，2h)，7.56-7.58(d，j＝7.8hz，1h)，7.65-7.67(d，j＝7.3hz，1h)，7.89-7.91(d，j＝8.2hz，1h)，9.43(s，1h)；质量(m/z)：225.0，226.9(m+h)⁺

制备19：3-(4-氯甲基苯基)-2-甲基吡啶(i-19)

步骤-1：将pd(dppf)cl2.ch2cl2(0.48g，0.0005摩尔)添加至含有4-溴苯甲醛(1g，0.005摩尔)、乙酸钾(1.31g，0.013摩尔)和双(频哪醇)二硼(1.6g，0.006摩尔)在甲苯(20ml)中的混合物的密封管，将内容物在90至100℃下加热6小时，然后冷却至室温。将反应物质通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(20ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(10∶90)将其进一步纯化，获得4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛。

产量：1.12g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.36(s，12h)，7.85-7.87(d，j＝7.72hz，2h)，7.95-7.97(d，j＝7.8hz，2h)，10.05(s，1h)；质量(m/z)：233.0(m+h)⁺

步骤-2：通过如制备14的步骤-2中所述的程序，使4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲醛与3-溴-2-甲基吡啶反应，获得标题化合物4-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲醛。

产量：0.19g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.52(s，3h)，7.06(s，1h)，7.50-7.53(m，3h)，7.96-7.98(d，j＝8.04hz，2h)，8.56-8.57(d，j＝1.24hz，1h)，10.09(s，1h)；质量(m/z)：198.0(m+h)⁺

步骤-3：通过制备10的步骤-2中所述的程序，使4-(2-甲基吡啶-3-基)苯甲醛与nabh4反应，获得3-(4-羟甲基苯基)-2-甲基吡啶。

产量：0.17g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.97(m，1h)，2.50(s，3h)，4.77(s，2h)，7.17-7.20(m，1h)，7.31-7.33(d，j＝7.96hz，2h)，7.46-7.46(d，j＝7.86hz，2h)，7.50-7.52(m，1h)，8.48-8.50(m，1h)；质量(m/z)：200.0(m+h)⁺

步骤-4：通过制备4的步骤-2中所述的程序使3-(4-羟甲基苯基)-2-甲基吡啶与亚硫酰氯反应，获得标题化合物3-(4-氯甲基苯基)-2-甲基吡啶。

产量：0.14g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.51(s，3h)，4.65(s，2h)，7.18-7.21(m，1h)，7.31-7.33(d，j＝8.04hz，2h)，7.46-7.52(m，3h)，8.50-8.52(m，1h)；质量(m/z)：217.9，220.0(m+h)⁺

制备20：顺式-4-氨基四氢吡喃-3-醇(i-20)

步骤-1：在5℃下在20分钟内向koh(23.5g，0.419摩尔)在甲醇(230ml)中的溶液添加四氢吡喃-4-酮，添加碘在甲醇(300ml)中的溶液持续1小时。30分钟后，将反应物质升温至室温，搅拌1小时并用甲苯稀释并浓缩至其体积的1/3。再次添加甲苯并浓缩至其体积的1/3，过滤并用乙酸乙酯稀释滤液。用水(100ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，得到4，4-二甲氧基四氢吡喃-3-醇。

产量：17.5g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.57-1.60(m，1h)，1.75-1.82(m，1h)，3.09-3.10(s，6h)，3.21-3.31(m，1h)，3.43-3.45(m，1h)，3.48-3.51(s，1h)，3.56-3.59(m，2h)，4.47-4.75(m，1h)。

步骤-2：在5℃，n2下，向上述化合物(17.5g，0.108摩尔)在thf(170ml)中的溶液一次性添加叔丁醇钠(11.8g，0.123摩尔)。将反应物质升温至35℃保持1小时并冷却至室温保持1小时。在室温下添加叔丁基碘化铵(1.99g，0.005摩尔)和苄基溴，并升温至50℃保持2小时，冷却至室温，在水中淬灭并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。将有机层经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗剩余物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(5∶95)将其进一步纯化，获得3-苄氧基-4，4-二甲氧基四氢吡喃。

产量：15.5g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.65-1.76(m，2h)，3.08-3.11(d，6h)，3.40-3.44(m，3h)，3.63-3.66(m，1h)，3.92-3.95(m，1h)，4.47-4.49(m，1h)，4.61-4.64(m，1h)，7.27-7.35(m，5h)

步骤-3：在25℃，n2下，向上述化合物(14.1g，0.056摩尔)在thf(75ml)中的溶液逐滴添加2nhcl(75ml)并在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和k2co3水溶液中和，并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)将其进一步纯化，获得3-苄氧基四氢吡喃-4-酮。

产量：9.9g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.32-2.37(m，1h)，2.61-2.67(m，1h)，3.39-3.43(m，1h)，3.57-3.63(m，1h)，4.02-4.06(m，1h)，4.09-4.16(m，2h)，4.75-4.50(m，1h)，4.69-4.72(m，1h)，7.21-7.36(m，5h)

步骤-4：在25℃，n2下，向上述制备的化合物(2.5g，0.012摩尔)在dcm(50ml)中的溶液一次性添加苄胺(1.4g，0.013摩尔)并搅拌1小时。然后在10℃下添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.7g，0.022摩尔)并搅拌12小时。使反应混合物在水上淬灭并用dcm(50ml×3)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇∶氯仿(2∶98)将其进一步纯化，获得n-苄基(3-苄氧基四氢吡喃-4-基)胺。

产量：2.6g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.49-1.53(m，1h)，1.59-1.62(m，1h)，1.84-1.87(m，1h)，2.73-2.75(m，1h)，3.24-3.32(m，2h)，3.55-3.63(m，3h)，3.73-3.76(m，1h)；3.88-3.92(m，1h)，4.41-4.44(m，1h)，4.55-4.58(m，1h)，7.20-7.33(m，10h)；质量(m/z)：298.2(m+h)⁺

步骤-5：向上述化合物(1.8g，0.06摩尔)在甲醇(50ml)中的溶液一次性添加10％pd/c(1.8g)并在h2气体鼓泡下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.65g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.45-1.48(m，1h)，1.56-1.60(m，1h)，1.87(m，3h)，2.89-2.90(m，1h)，3.16(m，1h)，3.27-3.34(m，1h)，3.47(m，1h)，3.60-3.63(m，1h)，3.69-3.72(m，1h)；质量(m/z)：118.1(m+h)⁺

制备21：反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(i-21)

通过按照如wo2013/055577中所提到的程序制备反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇。使用以下程序将该化合物转化为盐酸盐。

在0至10℃，n2下，向上述化合物(1.2g，0.01摩尔)在dcm(10ml)中的溶液缓慢添加ipahcl(17％w/w，2.9g，0.08摩尔)。添加后，使反应物质达到25℃并搅拌5小时。将反应物质真空浓缩。将反应物质用乙醚(10ml×2)研磨，倾析出溶剂，并将固体真空干燥，获得标题化合物。

产量：1.5g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.53-1.64(m，1h)，1.89-1.93(m，1h)，2.94-2.99(m，2h)，3.23-3.29(m，1h)，3，43-3.48(m，1h)，3.76-3.80(m，2h)，5.62-5.64(d，j＝4.6hz，1h)，8.17(bs，3h)；质量(m/z)：118.1(m+h)⁺

制备22：反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(异构体-ii)(i-22)

步骤-1：4-苄氧基羰基氨基-3-羟基四氢吡喃

在0℃下，向反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(制备21，2.0g，0.013摩尔)在水(50ml)中的溶液添加碳酸钠(6.9g，0.06摩尔)并搅拌10分钟。在0℃下添加氯甲酸苄酯(6.7g，0.03摩尔)，将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：1.4g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.34-1.44(m，1h)，1.74-1.78(m，1h)，2.91-2.99(m，1h)，3.23-3.30(m，3h)，3.34-3.37(m，1h)，3.72-3.76(m，2h)，4.86-4.89(d，j＝4.6hz，1h)，5.01(s，2h)，7.20-7.22(d，j＝7.5hz，1h)，7.29-7.33(m，1h)，7.35-7.38(m，3h)；质量(m/z)：252.1(m+h)⁺

通过手性色谱法分离对映体。

异构体-i：手性hplc：99.70％，方法：chiralpakad-h，250×4.6mm，5μm；溶剂＝0.1％dea在meoh中；等度流量＝0.8ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝7.64分钟，波长＝210nm。

异构体-ii：手性hplc：99.06％，方法：chiralpakad-h，250×4.6mm，5μm；溶剂＝0.1％dea在meoh中；等度流量＝0.8ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝7.99分钟，波长＝210nm。

步骤-2：反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(异构体-ii)

向4-苄氧基羰基氨基-3-羟基四氢吡喃(异构体-ii，0.52g，0.0009摩尔)在甲醇(25ml)中的溶液添加10％钯碳(0.03g，0.00002摩尔)并在氢气氛下搅拌3小时，并通过硅藻土过滤物质。将滤液用ipahcl(5体积)酸化，并真空浓缩，获得反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐。

产量：0.15g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.54-1.58(m，1h)，1.88-1.92(m，1h)，2.92-301(m，2h)，3.23-3.29(m，1h)，3.36-3.42(m，1h)，3.78-3.83(m，2h)，5.60(bs，1h)，8.03(bs，3h)

制备23：顺式-3-氨基四氢吡喃-4-醇盐酸盐(i-23)

步骤-1：按照pct/us2010/060007通过使用4，4-二甲氧基四氢吡喃-3-醇(制备20，步骤-1)合成4，4-二甲氧基二氢吡喃-3-酮。

产量：4.1g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.11-2.14(m，2h)，3.14(s，6h)，3.82-3.84(m，2h)，3.99(s，2h)

步骤-2：通过如制备20的步骤-4中所述的程序，使用4，4-二甲氧基二氢吡喃-3-酮(步骤-1)和edc作为溶剂合成n-苄基-(4，4-二甲氧基四氢吡喃-3-基)-胺。通过快速色谱法使用甲醇∶dcm(1∶99)进一步纯化粗剩余物。

产量：3.4g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.61-1.65(m，1h)，1.75-1.82(m，1h)，3.12(s，6h)，3.35-3.39(m，1h)，3.62-3.67(m，2h)，3.76-3.85(m，2h)，4.23-4.24(d，2h)，7.21-7.25(m，2h)，7.29-7.35(m，3h)，8.33(bs，1h)；质量(m/z)：252.2(m+h)⁺

步骤-3：在10至15℃，n2下，向上述化合物(3.4g，0.014摩尔)在thf(50ml)中的溶液逐滴添加hcl(102ml)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和k2co3水溶液中和，并用乙酸乙酯(100ml×4)萃取。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，获得化合物3-苄基氨基四氢吡喃-4-酮。

产量：2.4g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.49-1.55(m，1h)，1.71-1.78(m，1h)，3.39-3.45(m，2h)，3.62-3.66(m，2h)，3.76-3.78(m，2h)，4.47-4.49(m，1h)，7.23-7.25(m，2h)，7.30-7.33(m，3h)，8.34(bs，1h)；质量(m/z)：206.2(m+h)⁺

步骤-4：在0℃，n2下，向3-苄基氨基四氢吡喃-4-酮(3.5g，0.165摩尔)在thf(30ml)中的溶液添加氢化铝锂(1m在thf中，20ml，0.02摩尔)。在该温度下搅拌30分钟，并升温至室温保持1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇∶氯仿(2∶98)将其进一步纯化，获得3-苄基氨基四氢吡喃-4-醇。

产量：0.85g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.36-1.39(m，1h)，1.73-1.78(m，1h)，2.86-2.92(m，1h)，3.23-3.29(m，2h)，3.35-3.37(m，2h)，3.71-3.74(m，2h)，3.82-3.85(m，1h)，4.88-4.90(m，1h)，7.21-7.22(m，2h)，7.27-7.32(m，3h)，8.33(bs，1h)；质量(m/z)：208.2(m+h)⁺

步骤-5：向3-苄基氨基四氢吡喃-4-醇(0.42g，0.002摩尔)在甲醇(50ml)中的溶液一次性添加10％钯碳(0.42g，0.002摩尔)并在h2气体鼓泡下搅拌6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液真空浓缩至其体积的1/3，在0℃下缓慢添加ipahcl(17％w/w，0.58g，0.16摩尔)并真空浓缩。将反应物质用乙醚(10ml×2)研磨，倾析出溶剂，并将固体在真空下干燥，获得标题化合物。

产量：0.16g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.43-1.53(m，1h)，1.89-1.91(m，1h)，2.82-2.85(m，1h)，3.18-3.32(m，2h)，3.56-3.60(m，1h)，3.80-3.83(m，1h)，3.89-3.93(m，1h)，5.52-5.54(bs，1h)，7.99(bs，3h)

实施例1：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤-1：4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物

在0至5℃，n2下，向4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.1g，0.52摩尔)在dcm(120ml)中的溶液添加间氯过氧苯甲酸(13.5g，0.59摩尔)，升温至室温并搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用dcm∶甲醇(98∶2)将其进一步纯化，获得4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物。

产量：8.3g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：6.50-6.51(d，j＝3.1hz，1h)，7.32-7.33(d，j＝6.5hz，1h)，7.56-7.57(d，j＝3.1hz，1h)，8.07-8.08(d，j＝6.5hz，1h)，12.88(bs，1h)；质量(m/z)：213.1(m+h)⁺，215.1(m+h)⁺

步骤-2：4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-腈

在20至25℃，n2下，向4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物(8.1g，0.038摩尔)在乙腈(80ml)中的溶液添加三甲基甲硅烷基氰化物(56.4g，0.57摩尔)，将其升温至85℃并搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)将其进一步纯化，获得4-溴-6-氰基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶。

产量：4.96g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：6.60-6.61(m，1h)，7.97-7.98(m，1h)，8.02-8.3(m，1h)，12.67(s，1h)；质量(m/z)：222.0(m+h)⁺，223.1(m+h)⁺

步骤3：4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

在25℃下向氢氧化钾(10.1g，0.18摩尔)在水(130ml)中的溶液添加4-溴-6-氰基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，0.009摩尔)并升温至100℃保持7小时。将反应物质冷却至2至5℃，用稀hcl酸化，过滤固体，将其溶解在200mldcm∶甲醇(80∶20)的混合物中，并经na2so4干燥。将有机相真空浓缩，获得4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸。

产量：2.0g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：6.53(s，1h)，7.86-7.88(m，1h)，7.96(s，1h)，12.45(s，1h)，13.14(bs，1h)；质量(m/z)：241.1(m+h)⁺，243.0(m+h)⁺

步骤-4：4-溴-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

在25℃，n2下，将4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(2.0g，0.0083摩尔)在dmf(10ml)中的溶液添加至氢化钠(0.99g，0.024摩尔)在dmf(10ml)中的混悬液并搅拌1小时。在室温下添加甲基碘(1.6ml，0.025摩尔)并升温至65℃保持6小时。将反应混合物在冰水(75ml)上淬灭，并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将有机层用水(50ml)、盐水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)将其进一步纯化，获得4-溴-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯。

产量：1.51g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.89(s，3h)，3.91(s，3h)，6.56-6.57(d，j＝3.45hz，1h)，7.93-7.94(d，j＝3.4hz，1h)，8.00(s，1h)；质量(m/z)：269.0，271.1(m+h)⁺

步骤-5：1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

在25℃，n2下，向密封管中的4-溴-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(0.49g，0.0018摩尔)在甲苯(15ml)中的溶液添加乙酸钾(0.57g，0.0058摩尔)、双(频哪醇)二硼(0.57g，0.0023摩尔)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.10g，0.00012摩尔)。将反应混合物在95℃下加热8小时，冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并用甲苯(10ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)将其进一步纯化，获得1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯。

产量：0.4g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.36(s，12h)，3.88(s，3h)，3.90(s，3h)，6.74-6.75(d，j＝3.2hz，1h)，7.85-7.86(d，j＝3.1hz，1h)，8.09(s，1h)；质量(m/z)：317.2(m+h)⁺

步骤-6：1-甲基-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

在n2下，向1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(0.45g，0.0014摩尔)在8mlthf和0.8ml水的混合物中的溶液添加4-溴甲基-2-氟吡啶(i-1，0.3g，0.0017摩尔)、碳酸铯(1.85g，0.0056摩尔)和与二氯甲烷(0.116g，0.00014摩尔)以1∶1络合的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)。将混合物在微波反应器中在75℃下辐照60分钟，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(30ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.32g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.85(s，3h)，3.88(s，3h)，4.40(s，2h)，6.70-6.71(d，j＝3.3hz，1h)，7.15(s，1h)，7.25-7.26(d，j＝4.8hz，1h)，7.76(s，1h)，7.77-7.78(d，j＝1.8hz，1h)，8.11-8.12(d，j＝5.1hz，1h)；质量(m/z)：300.0(m+h)⁺

步骤7：1-甲基-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

在25℃下，向1-甲基-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(0.25g，0.856摩尔)在thf(6ml)中的溶液添加2n氢氧化钠水溶液(2.6ml，0.005摩尔)。将反应混合物升温至60℃保持3小时，然后冷却至室温，用1nhcl酸化，并用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。用盐水溶液(30ml)洗涤有机层，经na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.05g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.86(s，3h)，4.39(s，2h)，6.69-6.70(d，j＝3.2hz，1h)，7.06(s，1h)，7.25-7.26(d，j＝4.8hz，1h)，7.74-7.75(d，j＝2.2hz，2h)，8.11-8.13(d，j＝5.1hz，1h)，12.83(bs，1h)；质量(m/z)：286.0(m+h)⁺

步骤8：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

在25℃，n2下，向1-甲基-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(0.23g，0.00081摩尔)在dmf(10ml)中的溶液添加hatu(0.372g，0.00009摩尔)，搅拌10分钟，随后在10分钟的时间间隔内添加(1s，2s)-2-氨基环己醇盐酸盐(0.136g，0.00089摩尔)和dipea(0.6ml，0.0032摩尔)并搅拌15小时。将反应混合物在冰水(50ml)中淬灭，并用乙酸乙酯(30ml×3)萃取。用盐水溶液(50ml)洗涤有机层，并经na2so4干燥。真空浓缩有机层，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(65∶35)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.25g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.25-1.27(m，4h)，1.64-1.67(m，2h)，1.89-1.95(m，2h)，3.47-3.48(m，1h)，3.60-3.62(m，1h)，3.91(s，3h)，4.39(s，2h)，4.71-4.72(d，j＝5.3hz，1h)，6.67-6.68(d，j＝3.1hz，1h)，7.14(s，1h)，7.23-7.24(d，j＝4.4hz，1h)，7.68-7.69(d，j＝3.2hz，1h)，7.72(s，1h)，8.11-8.12(d，j＝5.0hz，1h)，8.28-8.30(d，j＝7.9hz，1h)；质量(m/z)：383.4(m+h)⁺

实施例2至26：通过按照如实施例1中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例2至26的化合物。

实施例27

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

在25℃下，向n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(实施例18，0.064g，0.06摩尔)在乙醇(1.5ml)、dmf(1.5ml)和tea(0.1ml)的混合物中的溶液一次性添加10％pd/c(0.064g)并且在h2气体鼓泡下搅拌8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇氨∶氯仿(3∶97)将其进一步纯化，得到标题化合物。

产量：0.027g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.24-1.25(m，4h)，1.61-1.65(m，2h)，1.88-1.90(m，2h)，3.46-3.47(m，1h)，3.57-3.60(m，1h)，3.89(s，3h)，4.31(s，2h)，4.69-4.70(d，j＝5.4hz，1h)，6.67-6.68(d，j＝3.3hz，1h)，7.27-7.30(m，1h)，7.64-7.67(m，3h)，8.25-8.27(d，j＝7.9hz，1h)，8.39-8.40(d，j＝3.9hz，1h)，8.57(s，1h)；质量(m/z)：365.3(m+h)⁺.

实施例28：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-环丙基吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

在n2下，在25℃下，向5ml的n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(实施例18，0.2g，0.0005摩尔)的混悬液添加环丙基硼酸频哪醇酯(0.15g，0.0009摩尔)、pd2dba3(0.0046g)、pcy3(0.0035g)、k3po4水溶液(1.7m，0.373g，0.0017摩尔)。将反应混合物在微波反应器中于140℃辐照2小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇氨∶氯仿(1.4∶98.6)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.050g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.21-1.26(m，8h)，1.62-1.65(m，2h)，1.74-1.91(m，3h)，3.45-3.46(m，1h)，3.58-3.61(m，1h)，3.89(s，3h)，4.31(s，2h)，4.68-4.70(d，j＝5.3hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.2hz，1h)，7.17-7.28(d，j＝8.0hz，1h)，7.65-7.73(m，3h)，8.24-8.25(d，j＝3.2hz，1h)，8.30(s，1h)；质量(m/z)：405.3(m+h)⁺

实施例29：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-乙基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

使用与实施例1类似的程序合成该化合物，不同之处在于步骤4，其中用乙基碘替代甲基碘。

产量：0.054g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.24-1.27(m，4h)，1.41-1.44(t，3h)，1.63-1.67(m，2h)，2.04-2.15(m，2h)，3.53-3.55(m，1h)，3.59-3.61(m，1h)，4.35-4.41(t，2h)，4.72-4.73(d，j＝5.5hz，1h)，5.55(s，2h)，6.68-6.69(d，j＝3.4hz，1h)，7.31(s，1h)，7.41(s，1h)，7.48-7.50(d，j＝4.8hz，1h)，7.65-7.66(d，j＝3.3hz，1h)，8.26-8.27(d，j＝3.7hz，1h)，8.29(s，1h)；质量(m/z)：397.3(m+h)⁺.

实施例30：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氟吡啶-4-基甲基)-1-异丙基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

使用与实施例1类似的程序合成该化合物，不同之处在于步骤4，其中用异丙基碘替代甲基碘。

产量：0.027g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.23-1.26(m，4h)，1.47-1.49(t，6h)，1.63-1.67(m，2h)，1.90-1.97(m，2h)，3.43-3.48(m，1h)，3.49-3.50(m，1h)，4.38(s，2h)，4.69-4.70(d，j＝5.4hz，1h)，5.25-5.29(m，1h)，6.70-6.71(d，j＝3.6hz，1h)，7.15(s，1h)，7.25-7.26(d，j＝4.7hz，1h)，7.71(s，1h)，7.85-7.86(d，j＝2.3hz，1h)，8.11-8.13(d，j＝5.1hz，1h)，8.24-8.25(d，j＝7.9hz，1h)；质量(m/z)：411.2(m+h)⁺

实施例31：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2，3-二氟苯基甲基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤-1：4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛

按照us2009/0298820a1中给出的文献程序合成标题化合物。

产量：0.21g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：7.58-7.59(d，j＝5.08hz，1h)；8.20-8.21(d，j＝5.12hz，1h)，8.48(s，1h)，10.48-10.49(d，j＝6.2hz.1h)，13.16(s，1h)；质量(m/z)：225.0(m+h)⁺

步骤-2：4-溴-3-羟甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶

将硼氢化钠(0.098g，0.0026摩尔)分批添加至4-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(0.4g，0.0017mol)在甲醇(15ml)中的搅拌混悬液以获得澄清溶液。反应完成后，浓缩反应混合物，获得剩余物质，将其用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取。合并有机萃取物，经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.35g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.76-4.77(d，j＝4.82hz，2h)，4.86-(bs，1h)，7.28-7.29(d，j＝5.04hz，1h)，7.46-7.48(d，j＝8hz，1h)，8.02-8.03(d，j＝5hz，1h)，11.82(s，1h)；质量(m/z)：227.0(m+h)⁺.

步骤-3：4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶

在室温下，将三乙基硅烷(0.51g，0.004摩尔)添加至4-溴-3-羟甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.46g，0.002mol)在三氟乙酸(5ml)中的溶液。将反应混合物在65至70℃下加热2小时，冷却至室温并倒在冷水(20ml)上，用nahco3中和并用乙酸乙酯(25ml×3)萃取。合并有机萃取物，用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.4g；

¹h-nmr(meod，400mhz)δppm：2.53(s，3h)，7.30-7.32(d，j＝9.68hz，1h)，7.40-7.41(d，j＝5.6hz，1h)，8.02-8.03(d，j＝5.47hz，1h)；质量(m/z)：211.0(m+h)⁺.

步骤-4：4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物

按照如实施例1的步骤-1中所述的程序，由4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶合成标题化合物。

产量：1.4g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.4(s，3h)，7.23-7.25(d，j＝6.4hz，1h)，7.30-7.32(d，j＝9.6hz，1h)，7.9-8.0(d，j＝6.4hz，1h)，12.43(s，1h)；质量(m/z)：227.0(m+h)⁺

步骤-5：4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-腈

按照如实施例1的步骤-2中所述的程序，由4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-氧化物合成标题化合物。

产量：0.55g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.53(s，3h)，7.38(s，1h)，7.61(s，1h)，9.53(s，1h)；质量(m/z)：236，237.9(m+h)⁺.

步骤-6：4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

按照如实施例1的步骤-3中所述的程序，由4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-腈合成标题化合物。

产量：0.073g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：2.46(s，3h)，7.62(s，1h)，7.88(s，1h)，12.08(s，1h)，13.06(bs，1h)；质量(m/z)：255.0.，256.8(m+h)⁺

步骤-7：4-溴-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

按照如实施例1的步骤-4中所述的程序，由4-溴-3-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸合成标题化合物。

产量：0.061g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.5(s，3h)，3.89(s，3h)，4.01(s，3h)，7.17(s，1h)，8.06(s，1h)；质量(m/z)：282.8(m+h)⁺

步骤-8：1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

按照如实施例1的步骤-5中所述的程序，由4-溴-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.047g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm；1.39(s，12h)，2.44(s，3h)，3.9(s，3h)，4.0(s，3h)，7.20(s，1h)，8.2(s，1h)；质量(m/z)：331(m+1)⁺

步骤-9：4-(2，3-二氟苄基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

按照如实施例1的步骤-6中所述的程序，由1，3-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.028g(62％)；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：2.43(s，3h)，3.88(s，6h)，4.02(s，2h)，6.95(s，1h)，7.13-7.17(m，2h)，7.28-7.33(m，1h)，7.49(s，1h)；质量(m/z)：330.9(m+1)⁺

步骤-10：4-(2，3-二氟苄基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

按照如实施例1的步骤-7中所述的程序，由4-(2，3-二氟苄基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.019g(70％)；质量(m/z)：317.1(m+1)⁺。

步骤-11：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2，3-二氟苄基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

按照如实施例1的步骤-8中所述的程序，由4-(2，3-二氟苄基)-1，3-二甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸合成标题化合物。

产量：0.010g(40％)；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.29-1.43(4h，m)，1.77-1.80(2h，m)，2.03-2.11(2h，m)，2.27(3h，s)，3.51-3.53(1h，m)，3.67-3.70(1h，m)，3.84(s，3h)，4.46(s，2h)，6.60-6.62(bs，1h)，6.89(s，1h)，7.04-7.16(m，2h)，7.28-7.32(m，1h)，7.52(s，1h)，8.05-8.07(bs，1h)；质量(m/z)：414.0(m+1)⁺

实施例32：

外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤-1：4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

通过如实施例1的步骤-6中所述的程序合成4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯。通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(20∶80)将所得粗化合物进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.29g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.84(s，3h)，3.86(s，3h)，4.28(s2h)，6.67-6.68(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(t，2h)，7.32-7.38(t，2h)，7.76(s，1h)，7.73-7.74(d，j＝3.2hz，1h)；质量(m/z)：299.0(m+h)⁺.

步骤-2：4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

通过如实施例1的步骤-7中所述的程序，将4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯转化为4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸。

产量：0.35g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.86(s，3h)，4.27(s，2h)，6.66-6.67(d，j＝3.2hz，1h)，7.08-7.13(t，2h)，7.33-7.35(dd，j＝2.4，8.2hz，2h)，7.65(s，1h)，7.71-7.72(d，j＝3.4hz，1h)，12.02(bs，1h)；质量(m/z)：285.0(m+h)^-

步骤-3：外消旋反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过实施例1的步骤-8中所述的程序使用反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(i-21)由4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-羧酸合成标题化合物。通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)将所得粗化合物进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.36g(62％)；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.64-1.71(m，1h)，1.86-1.89(m，1h)，2.89-2.94(m，1h)，3.02-3.07(m，1h)，3.58-3.61(m，1h)，3.80-3.85(m，3h)，3.92(s，3h)，4.28(s，2h)，4.99-5.02(d，j＝5.7hz，1h)，6.65-6.66(d，j＝3.4hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64-7.67(m，2h)，8.42-8.44(d，j＝8.1hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

实施例33：

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)

产量：0.12g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.64-1.70(m，1h)，1.86-1.89(m，1h)，3.02-3.07(m，2h)，3.58-3.61(m，1h)，3.81-3.83(m，3h)，3.92(s，3h)，4.28(s，2h)，4.99-5.01(d，j＝5.6hz，1h)，6.65-6.66(d，j＝3.4hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64-7.67(m，2h)，8.42-8.44(d，j＝8.1hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺

手性hplc：99.46％，方法：chiralpakad-h250×4.6mm5μm；溶剂a＝70.0％meoh，b＝30.0％ipa，c＝0.1％dea；等度流量＝0.70ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝7.25分钟，波长＝245nm。

实施例34：

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)

产量：0.12g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.64-1.71(m，1h)，1.86-1.89(m，1h)，3.02-3.07(m，2h)，3.58-3.64(m，1h)，3.77-3.85(m，3h)，3.92(s，3h)，4.28(s，2h)，4.99-5.01(d，j＝5.6hz，1h)，6.65-6.66(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64-7.67(m，2h)，8.42-8.44(d，j＝8.1hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺

手性hplc：97.41％，方法：chiralpakad-h250×4.6mm5μm；溶剂a＝70.0％meoh，b＝30.0％ipa，c＝0.1％dea；等度流量＝0.70ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝9.36分钟，波长＝245nm。

实施例35：

外消旋顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过实施例32中所述的实验程序使用顺式-4-氨基四氢吡喃-3-醇(i-20)制备标题化合物。

产量：0.092g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.58-1.62(m，1h)，1.87-1.91(m，1h)，3.33-3.42(m，1h)，3.50-3.53(m，1h)，3.65(m，1h)，3.74-3.82(m，2h)，3.86(s，3h)，4.02-4.05(m，1h)，4.28(s，2h)，5.25-5.26(d，j＝5.1hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.66(s，1h)，7.68-7.69(d，j＝3.3hz，1h)，8.36-8.38(d，j＝8.3hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

实施例36：

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)

产量：0.033g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.58-1.62(m，1h)，1.87-1.91(m，1h)，3.33-3.42(m，1h)，3.50-3.53(m，1h)，3.65(m，1h)，3.74-3.82(m，2h)，3.86(s，3h)，4.02-4.05(m，1h)，4.28(s，2h)，5.25-5.26(d，j＝5.1hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.66(s，1h)，7.68-7.69(d，j＝3.3hz，1h)，8.36-8.38(d，j＝8.3hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

手性hplc：99.58％，方法：chiralpakad-h，250×4.6mm，5μm；溶剂a＝30.0％正庚烷，b＝40.0％meoh，c＝30.0％ipa，d＝0.10％dea；等度流量＝0.7ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝8.37分钟，波长＝245nm。

实施例37：

顺式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)

产量：0.031g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.59-1.62(m，1h)，1.87-1.91(m，1h)，3.33-3.42(m，1h)，3.50-3.53(m，1h)，3.65(m，1h)，3.74-3.82(m，2h)，3.86(s，3h)，4.04-4.06(m，1h)，4.28(s，2h)，5.25-5.26(d，j＝5.1hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.66(s，1h)，7.68-7.69(d，j＝3.3hz，1h)，8.36-8.38(d，j＝8.3hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

手性hplc：98.88％，方法：chiralpakad-h，250×4.6mm，5μm；溶剂a＝30.0％正庚烷，b＝40.0％meoh，c＝30.0％ipa，d＝0.10％dea；等度流量＝0.7ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝10.31分钟，波长＝245nm。

实施例38至63：通过按照如实施例32至37中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例38至63的化合物。

实施例64：

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过如实施例1的步骤-8中所述的实验程序使用顺式-3-氨基四氢吡喃-4-醇盐酸盐(i-23)来制备标题化合物。

产量：0.11g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.50-1.52(m，1h)，1.88-1.91(m，1h)，3.15-3.25(m，1h)，3.35-3.50(m，1h)，3.65(m，1h)，3.75-3.86(m，2h)，3.90(s，3h)，4.28(s，2h)，5.03-5.04(d，j＝4.3hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.2hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64(s，1h)，7.67-7.68(d，j＝3.3hz，2h)，8.31-8.33(d，j＝7.1hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

实施例65：

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-i)

产量：0.056g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.50-1.52(m，1h)，1.88-1.91(m，1h)，3.22-3.24(m，1h)，3.31-3.39(m，1h)，3.74-3.76(m，2h)，3.81-3.87(m，2h)，3.90(s，3h)，4.28(s，2h)，5.03-5.04(m，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(t，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64(s，1h)，7.67-7.68(d，j＝3.4hz，1h)，8.31-8.33(d，j＝7.5hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺

手性hplc：96.53％，方法：chiralpakad-h，250×4.6mm，5μm；溶剂a＝70.0％meoh，b＝30.0％ipa，d＝0.10％dea；等度流量＝0.6ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝7.92分钟，波长＝245nm。

实施例66：

顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)

产量：0.046g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.50-1.52(m，1h)，1.88-1.91(m，1h)，3.14-3.24(m，1h)，3.37-3.42(m，1h)，3.75-3.81(m，2h)，3.84-3.87(m，2h)，3.90(s，3h)，4.28(s，2h)，5.03-5.04(d，j＝4.3hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.3hz，1h)，7.08-7.12(t，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64(s，1h)，7.67-7.68(d，j＝3.3hz，1h)，8.31-8.33(d，j＝7.0hz，1h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

手性hplc：99.19％，方法：chiralpakad-h，250×4.6mm，5μm；溶剂a＝70.0％meoh，b＝30.0％ipa，d＝0.10％dea；等度流量＝0.6ml/分钟；t＝25℃，保留时间＝11.2分钟，波长＝245nm。

实施例67至68：通过按照如实施例64中所述的实验程序通过一些非关键的改变来制备实施例67至68的化合物。

实施例69：

(3s，4s)-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过如实施例1的步骤8中所述的实验程序，使用市售的(3s，4s)-3-氨基四氢-2h-吡喃-4-醇来制备标题化合物。

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.50-1.52(m，1h)，1.88-1.91(m，1h)，3.15-3.25(m，1h)，3.35-3.50(m，1h)，3.65(m，1h)，3.75-3.86(m，2h)，3.90(s，3h)，4.28(s，2h)，5.03-5.04(d，j＝4.3hz，1h)，6.66-6.67(d，j＝3.2hz，1h)，7.08-7.12(m，2h)，7.31-7.34(m，2h)，7.64(s，1h)，7.67-7.68(d，j＝3.3hz，2h)，8.31-8.33(d，j＝7.1hz，1h)；质量(m/z)：384.2(m+h)⁺.

实施例70至71：通过按照实施例69中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例70至71的化合物。

实施例72：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-2，3-二氢-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

在5至10℃下，向25℃下的n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(2-氯吡啶-5-基甲基)-1-甲基-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(实施例18，0.38g，0.0009摩尔)在冰乙酸(25ml)中的溶液分批添加氰基硼氢化钠(0.73g，0.0011摩尔)，然后升温至室温并搅拌48小时。浓缩反应混合物，获得剩余物质，将其在冰水(50ml)中淬灭，用ph约9的碱溶液碱化并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。将有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空下浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(1.5∶98.5)将其进一步纯化，得到标题化合物。

产量：0.15g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.22-1.25(m，4h)，1.58-1.64(m，2h)，1.85-1.88(m，2h)，2.91(s，3h)，2.94-2.96(t，2h)，3.36-3.45(m，2h)，3.46-3.50(t，2h)，3.88(s，2h)，4.68-4.69(d，j＝5.4hz，1h)，6.97(s，1h)，7.44-7.46(d，j＝8.1hz，1h)，7.66-7.69(d，j＝2.2，8.1hz，1h)，8.07-8.09(d，j＝7.8hz，1h)，8.33-8.33(d，j＝2.0hz，1h)；质量(m/z)：400.9(m+h)⁺.

实施例73至86：通过按照如实施例72中所述的实验程序，通过一些非关键的改变由前述实施例的合适化合物制备实施例73至86的化合物。

实施例87：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐

步骤-1：7-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟苄基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯

在n2下，向7-(叔丁氧基羰基)-4-氯-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯(0.2g，0.0005摩尔，按照专利公开wo2016/029454a1制备)在无水thf(12ml)中的溶液添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.015g，0.000029摩尔)并脱气5分钟。添加4-氟苄基氯化锌(1.5ml，0.5m在thf中，0.0007摩尔)并搅拌2小时，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(20ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得剩余物，将其用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(30ml)、盐水溶液(30ml)洗涤，并经na2so4干燥，真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.2g；质量(m/z)：415.1(m+h)⁺。

步骤-2：7-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟苄基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸

在25℃下，向叔丁基二乙基4-(4-氟苄基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2，7-二羧酸酯(0.2g，0.0004摩尔)在1，4-二氧六环(10ml)中的溶液添加10ml饱和氢氧化锂水溶液(0.1g，0.002摩尔)并搅拌2小时。将反应物质真空浓缩，获得剩余物，将其用冰冷的水(50ml)稀释，用1nhcl酸化并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。将有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.18g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.42(s，9h)，2.84(m，2h)，3.67(m，2h)，4.13(s，2h)，4.84(m，2h)，7.13-7.26(m，4h)，8.02(s，1h)；质量(m/z)：387.0(m+h)⁺

步骤-3：4-(4-氟苄基)-2-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-7-羧酸叔丁酯

通过实施例1的步骤8中所述的程序，由7-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氟苄基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸合成标题化合物。通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(1∶99)将所得粗化合物进一步纯化，得到标题化合物。

产量：0.2g；

¹h-nmr(dmso；400mhz)δppm：1.23-1.32(m，4h)，1.42(s，9h)，1.60-1.64(m，2h)，1.87-1.89(m，2h)，2.78(m，2h)，3.41-3.53(m，2h)，3.61(m，2h)，4.05(s，2h)，4.60(m，2h)，4.66(m，1h)，7.12-7.16(m，2h)，7.19-7.23(m，2h)，7.62(s，1h)，8.20-8.22(d，j＝7.6hz，1h)；质量(m/z)：484.3(m+h)⁺.

步骤-4：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐

通过如制备21的步骤-5中所述的程序，用ipahcl对4-(4-氟苄基)-2-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-7-羧酸叔丁酯进行脱保护，获得为盐酸盐的标题化合物。

产量：0.08g；

¹h-nmr(dmso；400mhz)δppm：1.23-1.28(m，4h)，1.61-1.66(m，2h)，1.87-1.89(m，2h)，2.96(t，2h)，3.39-3.44(m，2h)，3.61(m，2h)，4.10(s，2h)，4.36(m，3h)，7.14-7.18(m，2h)，7.21-7.24(m，2h)，7.78(s，1h)，8.19-8.21(d，j＝8.0hz，1h)，9.25(bs，2h)；质量(m/z)：384.3(m+h)⁺.

实施例88至94：通过按照如实施例87中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例88至94的化合物。

实施例95：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺

步骤-1：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺

通过如制备21的步骤-5中所述的程序，用ipahcl对4-(4-氟苄基)-2-(2-羟基环己基氨基甲酰基)-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-7-羧酸叔丁酯进行脱保护，用ph约9的氨水溶液碱化并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.05g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.24-1.27(m，4h)，1.59-1.64(m，2h)，1.87-1.90(m，2h)，2.67-2.68(m，2h)，2.98-2.99(m，2h)，3.35-3.38(m，2h)，3.93(s，2h)，4.01(s：2h)：4.67-4.68(d，j＝5.5hz，1h)，7.12-7.22(m，4h)，7.59(s，1h)，8.12-8.14(d，j＝8.0hz，1h)；质量(m/z)：384.1(m+h)⁺

步骤-2：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-7-甲基-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺

在25℃下，向n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺(0.034g，0.00008摩尔)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的溶液添加多聚甲醛(0.0034g，0.00001摩尔)、冰乙酸(0.008ml，0.00013摩尔)并搅拌2小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.056g，0.00026摩尔)并搅拌过夜。将反应混合物在饱和碳酸氢钠溶液中淬灭并用二氯甲烷(50ml×3)萃取。有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(5∶95)将其进一步纯化，得到标题化合物。

产量：0.012g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.23-1.26(m，4h)，1.59-1.64(m，2h)，1.88-1.91(m，2h)，2.36(s，3h)，2.67(m，2h)，2.78(m，2h)，3.34-3.44(m，2h)，3.53(s，2h)，4.02-4.16(m，2h)，4.67-4.69(d，j＝5.3hz，1h)，7.13-7.24(m，4h)，7.59(s，1h)，8.12-8.14(d，j＝7.8hz，1h)；质量(m/z)：398.1(m+h)⁺

实施例96：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-7-乙基-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺

通过如实施例95的步骤2中所述的程序，使用乙醛代替多聚甲醛，由n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺合成标题化合物。通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(4∶96)将得到的粗化合物进一步纯化。

产量：0.014g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.23-1.26(m，4h)，1.28-1.32(t，3h)，1.59-1.64(m，2h)，1.87-1.90(m，2h)，2.42-2.48(m，2h)，2.67(m，2h)，2.78(m，2h)，3.34-3.43(m，2h)，3.51(s，2h)，4.35-4.41(t，2h)，4.67-4.69(d，j＝5.3hz，1h)，7.12-7.22(m，4h)，7.58(s，1h)，8.12-8.14(d，j＝7.8hz，1h)；质量(m/z)：412.0(m+h)⁺

实施例97：

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)

步骤-1：7-(叔丁氧基羰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，8-二氢-6h[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯

在25℃，n2下，向密封管中的7-(叔丁氧基羰基)-4-氯-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯(1.0g，0.003摩尔，按照专利wo2016/029454a1制备)在1，4-二氧六环(20ml)中的溶液添加双(频哪醇)二硼(1.1g，0.004摩尔)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.24g，0.0003摩尔)和乙酸钾(1.0g，0.011摩尔)。将反应混合物在120℃下加热22小时，冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯(50ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得标题化合物。

产量：2.5g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.15(s，12h)，1.29-1.34(t，3h)，1.43(s，9h)，3.07(m，2h)，3.59-3.60(m，2h)，4.34-4.36(q，2h)，4.59(m，2h)，7.94(s，1h)；质量(m/z)：433.1(m+h)⁺

步骤-2：7-(叔丁氧基羰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯

在n2下，向7-(叔丁氧基羰基)4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，8-二氢-6h[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯(0.4g，0.0009摩尔)在thf(18ml)的溶液添加4-(4-溴甲基苯基)噻唑(i-14，0.3g，0.0012摩尔)、碳酸铯(0.9g，0.0027摩尔)并脱气10分钟。然后添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.094g，0.00018摩尔)。将反应混合物缓慢升温至40℃保持4小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(20ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(30∶70)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.1g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.29-1.31(t，3h)，1.41-1.43(m，9h)，2.67(m，2h)，2.81(t，2h)，4.11(s，2h)，4.30-4.32(q，2h)，4.58(m，2h)，7.25-7.27(d，j＝7.9hz，2h)，7.72(s，1h)，7.93-7.95(d，j＝8.0hz，2h)，8.13-8.14(m，j＝1.4hz，1h)，9.24(m，1h)；质量(m/z)：480.1(m+h)⁺

步骤-3：7-(叔丁氧基羰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸

通过实施例87的步骤-2中所述的程序将7-(叔丁氧基羰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸乙酯转化为7-(叔丁基羰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸。

产量：0.05g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.41(s，9h)，2.81(m，2h)，3.62(m，2h)，4.09(s，2h)，4.58(m，2h)，7.26-7.27(d，j＝7.6hz，2h)，7.67(s，1h)，7.93-7.95(d，j＝7.8hz，2h)，8.13(s，1h)，9.18(s，1h)

步骤-4：反式-2-(3-羟基四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-7-羧酸叔丁酯(异构体-ii)

通过如实施例87的步骤3中所述的程序使用反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(异构体-ii，i-22)由7-(叔丁氧基羰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-2-羧酸合成标题化合物。通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(3∶97)将所得粗化合物进一步纯化。

产量：0.05g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.41-1.43(s，9h)，1.55-1.62(m，1h)，1.65-1.88(m，1h)，2.81(m，2h)，3.42-3.62(m，4h)，3.78-3.80(m，4h)，4.10(s，2h)，4.63(s，2h)，4.78(m，1h)，7.24-7.26(d，j＝8.1hz，2h)，7.69(s，1h)，7.93-7.95(d，j＝8.0hz，2h)，8.12-8.13(m，j＝1.7hz，1h)，8.41-8.43(d，j＝8.0hz，1h)，9.18-9.19(s，j＝1.5hz，1h)；质量(m/z)：550.9(m+h)⁺

步骤-5：反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，6，7，8-四氢[1，7]萘啶-2-甲酰胺盐酸盐(异构体-ii)

通过如实施例87的步骤-4中所述的程序，用ipahcl对反式2-(3-羟基四氢吡喃-4-基氨基甲酰基)-4-[4-(噻唑-4-基)苄基]-5，8-二氢-6h-[1，7]萘啶-7-羧酸叔丁酯(异构体-ii)进行脱保护，获得标题化合物。

产量：0.04g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.58-1.62(m，1h)，1.65-1.88(m，1h)，2.99-3.03(m，2h)，3.37-3.57(m，4h)，3.78-63.82(m，4h)，4.15(s，2h)，4.38(m，2h)，4.39(s，1h)，7.26-7.28(d，j＝8.0hz，2h)，7.85(s，1h)，7.94-7.96(d，j＝8.0hz，2h)，8.13-8.14(d，j＝1.7hz，1h)，8.41-8.43(d，j＝8.3hz，1h)，9.18-9.19(d，j＝1.4hz，1h)，9.21(bs，2h)；质量(m/z)：450.9(m+h)⁺.

实施例98至99：通过按照如实施例97中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例98和99的化合物。

实施例100至102：通过如实施例1的步骤-8中所述的实验程序，使用顺式-3-氨基四氢吡喃-4-醇盐酸盐(i-23)制备实施例100和102的化合物，随后通过制备型手性hplc方法分离。

实施例103：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤-1：2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶

在25℃，n2下，向2，3-二羟基吡啶(10.0g，0.09摩尔)在乙腈(200ml)中的溶液添加碳酸钾(99.4g，0.72摩尔)、1-溴-2-氯乙烷(25.7g，0.18摩尔)、碘化钠(1.3g，0.009摩尔)，然后加热至100℃保持20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(50ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得标题化合物。

产量：6.9g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.22-4.24(d，2h)，4.37-4.39(d，2h)，6.90-6.95(m，1h)，7.26-7.28(d，j＝0.9，7.8hz，1h)，7.72-7.73(d，j＝1.0，4.4hz，1h)，质量(m/z)：137.9(m+h)⁺

步骤-2：2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-5-氧化物

通过如实施例1的步骤-1中所述的程序，由2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶合成标题化合物。

产量：3.6g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.31-4.33(dd，j＝2.3，7.9hz，2h)，4.50-4.52(dd，j＝3.6，7.9hz，2h)，6.85-6.89(d，j＝8.2hz，1h)，6.93-6.95(d，j＝8.3hz，1h)，7.83-7.85(d，j＝6.4hz，1h)；质量(m/z)：154.0(m+h)⁺.

步骤-3：8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶

在0℃，n2下，将磷酰氯(45ml，8体积)添加至2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-5-氧化物(3.5g，0.02摩尔)，然后加热至100℃保持7小时。将反应混合物真空浓缩，获得剩余化合物，将其用ph约8的饱和碳酸氢钠溶液中和并用二氯甲烷(100ml×3)萃取。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(25∶75)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：1.9g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.35-4.36(d，j＝2.1，4.1hz，2h)，4.44-4.45(d，j＝1.4，4.0hz，2h)，7.12-7.14(d，j＝5.2hz，1h)，7.69-7.70(d，j＝5.2hz，1h)，质量(m/z)：171.9(m+h)⁺

步骤-4：8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-5-氧化物

通过如实施例1的步骤-1中所述的程序，由8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶合成标题化合物。

产量：1.9g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.43-4.44(d，j＝2.0，4.2hz，2h)，4.55-4.56(d，j＝2.6，4.1hz，2h)，7.12-7.14(d，j＝7.1hz.1h)，7.87-7.89(d，j＝7.1hz，1h)，质量(m/z)：188.0(m+h)⁺

步骤-5：8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-腈

通过如实施例1的步骤-2中所述的程序，由8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶合成标题化合物。

产量：1.6g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.47-4.54(m，4h)，7.97(s，1h)；质量(m/z)：197.0(m+h)⁺.

步骤-6：8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

通过如实施例1的步骤-3中所述的程序，由8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-腈合成标题化合物。

产量：1.2g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：4.44-4.51(m，4h)，7.71(s，1h)，13.17(s，1h)；质量(m/z)：216.0(m+h)⁺

步骤-7：8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

通过如实施例1的步骤-4中所述的程序，使用碳酸钾作为碱，由8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸合成标题化合物，并将反应混合物在25℃下搅拌过夜。

产量：1.2g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.83(s，3h)，4.45-4.52(m，4h)，7.76(s，1h)；质量(m/z)：230.0(m+h)⁺

步骤-8：8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

通过如实施例87的步骤-1中所述的程序，由8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.19g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.77(s，3h)，3.95(s，2h)，4.38-4.46(m，4h)，7.10-7.15(t，2h)，7.27-7.30(t，2h)，7.49(s，1h)；质量(m/z)：304.0(m+h)⁺

步骤-9：8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

通过如实施例87的步骤-2中所述的程序，由8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.18g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.94(s，2h)，4.37-4.38(m，2h)，4.44-4.45(m，2h)，7.11-7.15(t，2h)，7.27-7.30(t，2h)，7.45(s，1h)；质量(m/z)：290.1(m+h)⁺

步骤-10：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过实施例1的步骤-8中所述的程序，由8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸合成标题化合物。通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(1.5∶98.5)将所得粗化合物进一步纯化。

产量：0.07g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.21-1.25(m，4h)，1.57-1.63(m，2h)，1.87-1.89(m，2h)，3.35-3.41(m，2h)，3.96(m，2h)，4.37(s，2h)，4.45(s，2h)，4.65-4.66(d，j＝5.4hz，1h)，7.10-7.15(m，2h)，7.26-7.29(m，2h)，7.41(s，1h)，7.87-7.89(d，j＝7.7hz，1h)；质量(m/z)：386.8(m+h)⁺.

实施例104至105：通过按照如实施例103中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例104至105的化合物。

实施例106：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤-1：8-(4-氯苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

通过如实施例87的步骤-1中所述的程序，通过一些非关键的改变来合成标题化合物。

产量：0.19g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.78(s，3h)，3.96(s，2h)，4.36-4.46(dd，j＝3.0，5.8hz，4h)，7.26-7.28(d，2h)，7.35-7.37(d，2h)，7.51(s，1h)；质量(m/z)：320.1(m+h)⁺

步骤-2：8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

在n2下，向8-(4-氯苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(0.05g，0.00015摩尔)在thf(8ml)中的溶液添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(0.14g，0.0007摩尔)、1n碳酸铯(0.4ml，0.0007摩尔)并脱气10分钟。然后添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.016g，0.00003摩尔)。将反应混合物缓慢升温至90℃保持30小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(30ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用甲醇∶乙酸乙酯(2∶98)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.06g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.77-3.84(t，6h)，3.94(s，2h)，4.39-4.46(d，j＝2.6hz，4h)，7.21-7.23(d，j＝7.9hz，1h)，7.47-7.50(m，2h)，7.56(s，1h)，7.80-7.81(d，j＝4.1hz，2h)，8.08(s，1h)；质量(m/z)：366.3(m+h)⁺

步骤-3：8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-碳酸

通过如实施例87的步骤-2中所述的程序，由8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.043g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.84(s，3h)，3.93(s，2h)，4.39-4.45(m，4h)，7.21-7.23(m，2h)，7.43-7.49(m，3h)，7.81(s，1h)，8.08(s，1h)，12.80(bs，1h)；质量(m/z)：352.3(m+h)⁺.

步骤-4：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过如实施例1的步骤8中所述的程序，由8-[4(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苄基]-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6羧酸合成标题化合物。通过使用甲醇∶二氯甲烷(3.5∶96.5)的快速色谱法将所得粗化合物进一步纯化，获得纯化合物。

产量：0.03g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.21-1.23(m，4h)，1.57-1.62(m，2h)，1.82-1.84(m，2h)，3.41-3.50(m，2h)，3.84(s，3h)，3.94(s，2h)，4.38-4.58(d，4h)，4.65-4.67(m，1h)，7.20-7.22(d，j＝7.8hz，2h)，7.42(s，1h)，7.47-7.49(d，j＝7.8hz，2h)，7.80(s，ih)，7.87-7.89(d，j＝7.6hz，1h)，8.08(s，ih)；质量(m/z)：449.4(m+h)⁺

实施例107：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

步骤-1：8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

将与二氯甲烷(17.75mg，0.02mmol)络合的二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)添加至密封管中的8-氯-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(50mg，0.21mmol)、双(频哪醇)二硼(82.8mg，0.32mmol)和乙酸钾(40.60mg，0.43mmol)在1，4-二氧六环(10ml)中的搅拌混合物，并将混合物在110℃(油浴温度)下加热7小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30ml)稀释，通过硅藻土过滤，用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物的粗物质。质量(m/z)：322.3(m+h)⁺。

步骤-2：8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯

在n2下，向8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(50mg，0.15毫摩尔)在8mlthf和0.8ml水的混合物中的溶液添加2，3-二氟苄基溴(38.6mg，0.18毫摩尔)、碳酸铯(152.01mg，0.46毫摩尔)和与二氯甲烷(15.26mg，0.01毫摩尔)以1∶1络合的[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(ii)。将混合物回流4小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(30ml×2)洗涤。将滤液真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯：正己烷(40∶60)将其进一步纯化，获得标题化合物。

产量：56mg；质量(m/z)：322.1(m+h)⁺。

步骤-3：8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸

将naoh片(62.3mg，1.5毫摩尔)分批添加至8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸甲酯(50mg，0.15毫摩尔)在thf∶水(10ml∶1ml)中的搅拌混合物，然后回流3小时。将反应混合物冷却至室温并用浓盐酸(ph约2)酸化并将产物用乙酸乙酯(10ml×4)萃取。将合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物。

产量：27mg；质量(m/z)：308.0(m+h)⁺。

步骤-4：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

在25℃，n2下，向8-(2，3-二氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-羧酸(0.01g，0.00003摩尔)在dmf(5ml)中的溶液添加hatu(0.016g，0.00004摩尔)，搅拌10分钟，随后在10分钟的时间间隔内添加(1s，2s)-2-氨基环己醇盐酸盐(0.0041g，0.00003摩尔)和dipea(0.023ml，0.0001摩尔)并搅拌15小时。将反应混合物在冰水(20ml)中淬灭，并用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。将有机层用盐水溶液(15ml)洗涤并经na2so4干燥。将有机层真空浓缩，获得标题化合物。

产量：0.007g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.25-1.30(m，4h)，1.64-1.67(m，2h)，2.00-2.04(m，2h)，2.77-2.80(m，1h)，3.42-3.44(m，1h)，4.02(s，2h)，4.42-4.43(d，j＝2.52hz，2h)，4.47-4.48(d，j＝2.22hz，2h)，4.40-4.51(d，j＝4.38hz，1h)，6.87-6.90(m，1h)，6.91-7.08(m，2h)，7.30(s，1h)，8.41-8.43(d，j＝8.43hz，1h)；质量(m/z)：405.1(m+h)⁺.

实施例108至112：通过按照如实施例107中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例108至112的化合物。

实施例113：

反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺(异构体-ii)

通过如实施例103的步骤-10中所述的程序，使用反式-4-氨基四氢吡喃-3-醇盐酸盐(异构体-ii，i-22)合成反式-n-(3-羟基四氢吡喃-4-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺。通过快速色谱法使用甲醇∶二氯甲烷(2.5∶97.5)将所得粗化合物进一步纯化，获得标题化合物。

产量：0.06g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.58-1.61(m，1h)，1.76-1.89(m，1h)，3.36-3.39(m，2h)，3.44-3.57(m，2h)，3.69-3.78(m，2h)，3.96(s，2h)，4.37-4.38(d，j＝2.8hz，2h)，4.38-4.46(d，j＝2.9hz，2h)，4.93-4.95(d，j＝5.6hz，1h)，7.10-7.15(t，2h)，7.26-7.29(m，2h)，7.42(s，1h)，8.08-8.10(d，j＝8.1hz，1h)；质量(m/z)：389.0(m+h)⁺

实施例114至117：通过按照如实施例113中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例114至117的化合物。

实施例118：

外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-氟苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过如实施例103的步骤10中所述的实验程序，使用中间体顺式-3-氨基四氢吡喃-4-醇盐酸盐(i-23)和从实施例103的步骤9获得的中间体制备标题化合物。

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.47-1.57(m，1h)，1.81-1.84(m，1h)，3.11-3.19(m，1h)，3.44-3.50(m，1h)，3.61-3.69(m，2h)，3.76-3.79(m，2h)，3.96(s，2h)，4.37(s，2h)，4.98-4.99(d，j＝4.3hz，1h)，7.10-7.15(t，2h)，7.26-7.30(m，2h)，7.42(s，1h)，8.09-8.11(d，j＝8.1hz，1h)；质量(m/z)：389.3(m+h)⁺

实施例119：外消旋顺式-n-(4-羟基四氢吡喃-3-基)-8-(4-甲氧基苄基)-2，3-二氢-[1，4]二氧芑并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺

通过按照如实施例118中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备该化合物。

¹h-nmr(dmso，400mhz)δppm：1.44-1.49(m，1h)，1.82-1.84(m，1h)，2.67-2.69(m，1h)，3.11-3.16(m，1h)，3.60-3.69(m，2h)，3.72(s，3h)，3.76-3.79(m，2h)，3.89(s，2h)，4.380-4.385(d，2h，j＝2.02hz)，4.45-4.46(d，2h，j＝2.30hz)，4.98-4.99(d，1h，j＝4.86hz)，6.86-6.88(d，2h，j＝8.35hz)，7.15-7.17(d，2h，j＝8.26hz)，7.38(s，1h)，7.96-7.98(d，1h，j＝7.76hz)；质量(m/z)：401.2(m+h)⁺.

实施例120：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺

步骤-1：2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐

在5至10℃下，将溴(11.2ml，0.21摩尔)滴加至2-氨基吡啶-3-醇(20g，0.18摩尔)在乙酸(300ml)中的机械搅拌的混悬液，然后升至室温。将反应混合物在120至125℃下加热，保持12小时并浓缩，得到粗物质，将其用二乙醚(50ml×3)研磨并真空干燥，获得为深棕色化合物的2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐，其无需任何纯化即可原样使用。

产量：48.5g；质量(m/z)：189.3，191.1(m+h)⁺。

步骤-2：4-溴-3-(2-氯乙氧基)吡啶-2-基胺

在室温下，将溴氯乙烷(63.5g，0.44摩尔)添加至2-氨基-4-溴吡啶-3-醇氢溴酸盐(48g，0.17摩尔)、碳酸钾(85.8g，0.62摩尔)和碘化钠(3.9g，0.026摩尔)在乙腈(500ml)中的搅拌混悬液，然后将反应物质回流18小时。浓缩反应混合物获得剩余物质，将其用水(250ml)稀释并用乙酸乙酯(250ml×3)萃取。合并有机层，用盐水溶液(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(20∶80)将其进一步纯化，获得4-溴-3-(2-氯乙氧基)吡啶-2-基胺。

产量：9.3g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.84-3.88(t，j＝5.21hz，2h)，4.24-4.27(t，j＝4.99hz，2h)，4.97(bs，2h)，6.79-6.81(d，j＝5.32hz，1h)，7.63-7.65(d，j＝5.36hz，1h)；(质量(m/z)：251.0，253.0(m+h)⁺

步骤-3：8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪

在15至25℃下，将4-溴-3-(2-氯乙氧基)吡啶-2-基胺(9.2g，0.036摩尔)在dmf(50ml)中的溶液滴加至氢化钠(2.6g，0.065摩尔，60％油混悬液)在dmf(10ml)中的搅拌混悬液，随后添加碘化钠(0.5g，0.0036摩尔)并在室温下搅拌4小时。将反应混合物添加至水(250ml)，用乙酸乙酯(250ml×3)萃取。合并有机层，用盐水溶液(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(60∶40)将其进一步纯化，获得8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪。

产量：6.3g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.56-3.59(m，2h)，4.31-4.33(m，2h)，4.96(bs，1h)，6.77-6.78(d，j＝5.44hz，1h)，7.46-7.47(d，j＝5.48hz，1h)；质量(m/z)：215.1，217.0(m+h)⁺

步骤-4：8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-5-氧化物

按照如实施例1的步骤-1所述的程序，由8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪合成标题化合物。

产量：5.2g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.48-3.51(m，2h)，4.24-4.26(m，2h)，6.77-6.79(d，j＝7.16hz，1h)，7.56(bs，1h)，7.66-7.68(d，j＝6.96hz，1h)；质量(m/z)：231.1，233.0(m+h)⁺

步骤-5：8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-腈

按照如实施例1的步骤-2中所述的程序，由8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-5-氧化物合成标题化合物。

产量：1.9g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.50-3.52(t，j＝4.16hz，2h)，4.25-4.27(t，j＝4.20hz，2h)，7.17(s，1h)；质量(m/z)：240.1，242.0(m+h)⁺.

步骤-6：8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-腈

按照如实施例1的步骤-4中所述的程序，由8-溴-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-腈合成标题化合物。

产量：0.39g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.13(s，3h)，3.51-3.53(t，j＝4.34hz，2h)，4.37-4.39(t，j＝4.30hz，2h)，7.12(s，1h)；质量(m/z)：254.0，256.1(m+h)⁺.

步骤-7：8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸

按照如实施例1的步骤-3中所述的程序，由8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-腈合成标题化合物。

产量：0.89g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.06(s，3h)，3.48(m，2h)，4.33(m，2h)，7.33(s，1h)；质量(m/z)：273.0，275.0(m+h)⁺

步骤-8：8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯

按照如实施例1的步骤-4中所述的程序，由8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸合成标题化合物。

产量：0.6g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.21(s，3h)，3.49-3.52(t，j＝4.38hz，2h)，3.91(s，3h)，4.37-4.39(t，j＝4.36hz，2h)，7.60(s，1h)；质量(m/z)：287.0，289.0(m+h)⁺

步骤-9：8-(4-氟苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯

将8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯(0.39g，0.0013摩尔)在无水thf(15ml)中的搅拌溶液脱气2分钟并回填充n2，随后添加双(三叔丁基膦)钯(0.034g，0.000067摩尔)和4-氟苄基氯化锌溶液(4.1ml，0.002摩尔，0.5m在thf中)。将反应混合物回流3小时，冷却至室温，倒入水(50ml)中并用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并有机层，用盐水溶液(100ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩，获得粗化合物，通过快速色谱法使用乙酸乙酯∶正己烷(50∶50)将其进一步纯化，获得8-(4-氟苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯。

产量：0.39g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.19(s，3h)，3.45-3.47(t，j＝4.5hz，2h)，3.84(s，3h)，3.87(s，2h)，4.28-4.30(t，j＝4.44hz，2h)，6.93-6.97(m，2h)，7.13-7.16(m，1h)，7.24-7.26(m，j＝7.29hz，2h)；质量(m/z)：317.0(m+h)⁺

步骤-10：8-(4-氟苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸

按照如实施例1的步骤-7中所述的程序，由8-(4-氟苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.38g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.04(s，3h)，3.42-3.44(t，j＝3.80hz，2h)，3.81(s，2h)，4.27-4.29(t，j＝3.84hz，2h)，7.04-7.12(m，3h)，7.22-7.25(m，2h)；质量(m/z)：303.0(m+h)⁺

步骤-11：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-(4-氟苄基)-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺

按照实施例1的步骤-8中所述的程序，由8-(4-氟苄基)-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸合成标题化合物。

产量：0.40g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.25-1.39(m，4h)，1.73-1.76(m，2h)，2.00-2.02(m，1h)，2.07-2.11(m，1h)，3.11(s，3h)，3.41-3.48(m，3h)，3.70-3.72(m，1h)，3.85(s，2h)，4.01-4.02(d，j＝3.26，1h)，4.28-4.30(t，j＝4.47hz，2h)，6.90-6.95(m，2h)，7.13-7.17(m，2h)，7.33(s，1h)，7.75-7.77(d，j＝6.68hz，1h)；质量(m/z)：400.2(m+h)^-

实施例121至128：通过按照实施例120中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例121至128的化合物。

实施例129：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-吡唑-1-基苄基]-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4嗪-6-甲酰胺

步骤-1：4-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯

按照如实施例1的步骤-5中所述的程序，由8-溴-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：1.27(s，12h)，3.21(s，3h)，3.50-3.52(m，2h)，3.91(s，3h)，4.37-4.40(m，2h)，7.60(s，1h)；(质量(m/z)：335.4(m+h)⁺

步骤-2：8-[4-吡唑-1-基苄基]-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯

按照如实施例1的步骤-6中所述的程序由4-甲基-8-(4-吡唑-1-基-苄基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.14g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.20(s，3h)，3.46-3.48(t，j＝4.5hz，2h)，3.88(s，3h)，3.91(s，2h)，4.29-4.31(t，j＝4.5hz，2h)，6.44-6.45(m，1h)，7.28-7.28(m，3h)，7.58-7.60(m，2h)，7.70-7.70(m，1h)，7.88-7.88(d，j＝2.3hz，1h)；(质量(m/z)：365.1(m+h)⁺

步骤-3：8-[4-吡唑-1-基苄基]-4-甲基-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸

按照如实施例1的步骤-7中所述的程序由4-甲基-8-(4-吡唑-1-基-苄基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸甲酯合成标题化合物。

产量：0.12g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.08(s，3h)，3.47-3.49(m，2h)，4.02(s，2h)，4.32-4.34(m，2h)，6.52(m，1h)，7.14(s，1h)，7.32-7.34(d，j＝8.3hz，2h)，7.20-7.61(m，3h)，8.43-8.44(d，j＝2.1hz，1h)；(质量(m/z)：351.2(m+h)⁺.

步骤-4：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-8-[4-吡唑-1-基苄基]-4-甲基-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺

按照如实施例1的步骤-8中所述的程序由4-甲基-8-(4-吡唑-1-基-苄基)-3，4-二氢-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-羧酸合成标题化合物。

产量：0.075g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.23-1.35(m，2h)，1.58-1.64(m，2h)，1.85-1.99(m，3h)，2.33-2.67(m，2h)，3.11(s，3h)，3.33-3.49(m，3h)，3.90(s，2h)，4.31(m，2h)，4.68-4.70(d，j＝5.0hz，1h)，6.52(s，1h)7.09(s，1h)，7.33-7.31(d，j＝7.9hz，2h)，7.75-7.71(m，3h)，7.90-7.92(d，j＝7.3hz，1h)，8.44(s，1h)；质量(m/z)：448.1(m+h)⁺.

实施例130：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-4-甲基-8-(1-甲基-1h-吡唑-4-基甲基)-2h-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪-6-甲酰胺

通过按照如实施例129中所述的实验程序，通过一些非关键的改变制备标题化合物。

质量(m/z)：386.3(m+h)⁺。

实施例131至136：通过按照如实施例120、125、120、125、129和130中所述的实验程序通过一些非关键的改变分别制备实施例131至136的化合物。

实施例137：

n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺

步骤-1：7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物

按照如实施例1的步骤-1中所述的程序，由7-氯-4-氮杂吲哚合成标题化合物。

产量：2.36g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：6.74-6.74(d，j＝3.16hz，1h)，7.23-7.25(d，j＝6.6hz，1h)，7.66-7.67(d，j＝3.04hz，1h)，8.03-8.05(s，j＝6.6hz，1h)，12.42(bs，1h)；质量(m/z)：169.2(m+h)⁺

步骤-2：7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈

按照如实施例1的步骤-2中所述的程序，由7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物合成标题化合物。

产量：1.65g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：6.83-6.83(m，1h)，7.99-8.01(m，2h)，12.52(bs，1h)；质量(m/z)：178.3，180.2(m+h)⁺.

步骤-3：7-氯-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈

按照如实施例1的步骤-4中所述的程序，由7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈合成标题化合物。

产量：0.2g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：4.17(s，3h)，6.77-6.78(d，j＝3.38hz，1h)，7.40-7.41(d，j＝3.25hz，1h)，7.47(s，1h)；质量(m/z)：192.1，194.1(m+h)⁺

步骤-4：7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈

按照如实施例79的步骤9中所述的程序，由7-氯-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈合成标题化合物。

产量：0.13g；

¹h-nmr(cdcl3，400mhz)δppm：3.90(s，3h)，4.45(s，2h)，6.76-6.77(d，j＝3.17hz，1h)，7.02-7.03(m，4h)，7.17(s，1h)，7.32-7.32(d，j＝3.01hz，1h)；质量(m/z)：266.1，267.2(m+h)⁺

步骤-5：7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸

按照如实施例1的步骤-7中所述的程序，由7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈合成标题化合物。

产量：0.066g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：3.89(s，3h)，4.51(s，2h)，6.60-6.61(d，j＝2.31hz，1h)，7.14-7.18(m，4h)，7.49-7.51(m，2h)；质量(m/z)：285.1(m+h)⁺

步骤-6：n-[(1s，2s)-2-羟基环己基]-7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-甲酰胺

按照如实施例1的步骤-8中所述的程序，由7-(4-氟苄基)-1-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-羧酸合成标题化合物。

产量：0.034g；

¹h-nmr(dmso-d6，400mhz)δppm：1.25-1.31(m，4h)，1.60-1.65(m，2h)，1.88-1.93(m，2h)，3.38-3.44(m，1h)，3.45-3.50(m，1h)，3.95(s，3h)，4.59(s，2h)，4.70-4.71(d，j＝5.32hz，1h)，6.64-6.65(d，j＝3.04hz，1h)，7.16-7.17(m，4h)，7.53(s，1h)，7.65-7.66(d，j＝2.9hz，1h)，8.25-8.27(d，j＝7.6hz，1h)；质量(m/z)：382.3(m+h)⁺.

实施例138至142：通过按照如实施例137中所述的实验程序，通过一些非关键的改变来制备实施例138至142的化合物。

实施例143：

毒蕈碱m1受体的别构效力ec50值的确定：

使用表达重组人毒蕈碱m1受体和pcre-luc报道系统的稳定cho细胞系用于基于细胞的测定。该测定提供了基于非放射性的方法来确定化合物与gpcr的结合。在该特定测定中，测量了通过受体的激活或抑制调节的胞内环amp的水平。重组细胞在环amp响应元件的控制下具有萤光素酶报道基因。

将上述细胞在含有10％胎牛血清(fetalbovineserum，fbs)的hamsf12培养基中的96孔透明底白板中培养。在添加化合物或标准激动剂之前，将细胞血清饥饿过夜。将递增浓度的测试化合物与optimem培养基中的ec20的乙酰胆碱一起添加至细胞。在co2培养箱中在37℃下继续孵育4小时。去除培养基并用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞。使细胞裂解并在光度计中测量萤光素酶活性。使用graphpad软件将发光单位相对于化合物浓度作图。化合物的ec50值定义为在ec20的乙酰胆碱的存在下刺激萤光素酶活性50％所需的浓度，结果在表1中提供。

表1：测试化合物的ec50值

实施例144：

啮齿动物药代动力学研究

雄性wistar大鼠(260±50克)用作实验动物。将动物单独圈养在聚丙烯笼中。在研究之前两天，用异氟烷麻醉雄性wistar大鼠以进行手术放置颈静脉导管。将大鼠随机分成经口(3mg/kg)和静脉内(1mg/kg)给药(n＝3/组)并在经口给药(p.o.)之前禁食过夜。然而，向分配为静脉内给药的大鼠随意提供食物和水。

在预定点，通过颈静脉收集血液并补充等体积的生理盐水。将收集的血液转移至含有作为抗凝血剂的10μl肝素的标记的eppendorf管中。通常在以下时间点收集血液样品：给药之后0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时。将血液以4000rpm离心10分钟。分离血浆并在-80℃下冷冻储存直至分析。使用合适的提取技术，通过合格的lc-ms/ms方法在血浆中对测试化合物的浓度进行定量。在血浆中在约1至1000ng/ml的校准范围内对测试化合物进行定量。使用批次中的校准样品和分布在该批次中的质量控制样品分析研究样品。

通过使用phoenixwinnonlin6.0.4版软件包，使用标准非房室模型，通过非房室模型计算药代动力学参数c最大、auct、t1/2、清除率和生物利用度(f)。

表2：测试化合物的药代动力学谱

实施例145：

啮齿动物脑渗透研究

雄性wistar大鼠(260±40克)用作实验动物。在每个笼中圈养三只动物。在整个实验过程中向动物随意给予水和食物，并维持12小时光照/黑暗周期。

在大鼠中以离散方式确定脑渗透。在给药日之前一天，使雄性wistar大鼠适应环境并根据其体重随机分组。在每个时间点(0.50、1和2小时)，使用n＝3只动物。

适当地预先配制测试化合物并以(游离碱当量)3mg/kg经口施用。通过使用异氟烷麻醉通过心脏穿刺取出血液样品。处死动物以收集脑组织。分离血浆并将脑样品进行匀浆并在-20℃下冷冻储存直至分析。使用lc-ms/ms方法确定血浆和脑中测试化合物的浓度。

使用合适的提取技术通过合格的lc-ms/ms方法在血浆和脑匀浆中对测试化合物进行定量。在血浆和脑匀浆中，在1至500ng/ml的校准范围内对测试化合物进行定量。使用批次中的校准样品和分布在该批次中的质量控制样品分析研究样品。计算脑-血浆比例(cb/cp)的程度。

表3：测试化合物的血脑渗透数据

实施例146：

物体识别任务模型

雄性wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。在每个笼中圈养四只动物。从实验之前一天开始，使动物保持20％的禁食(fooddeprivation)。在整个实验过程中随意提供水。在温度和湿度控制的房间中使动物维持12小时光照/黑暗周期。在由丙烯酸制成的圆形或方形的场地中进行实验。在第1天没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独场地达1小时。

在熟悉(t1)和选择(t2)试验之前，一组12只大鼠接受载剂，另一组动物接受测试化合物。在熟悉阶段(t1)期间，将大鼠单独放置在场地中3分钟，其中两个相同的物体(a1和a2)放置在离墙10cm处。在t1后24小时，进行长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在它们在t1试验中所放置的同一个场地中。在选择阶段(t2)期间，在存在熟悉物体(a3)的复制品和一个新物体(b)的情况下，使大鼠在场地中探索3分钟。在t1和t2试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(限定为嗅、舔、咀嚼或将鼻子朝向距离物体小于1cm时移动触须)。

t1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。

t2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。

如behav.brainres.，1988，31，47-59中所述进行物体识别测试。

表4：测试测试化合物的新物体识别数据

实施例147：

物体识别任务模型(组合研究)

通过使用该模型估计本发明化合物的认知增强性质。

雄性wistar大鼠(8至10周龄)用作实验动物。在每个笼中圈养四只动物。从实验之前一天开始，使动物保持20％的禁食。在整个实验过程中随意提供水。在温度和湿度控制的室内将动物维持12小时光照/黑暗周期中。在由丙烯酸制成的旷场(openfield)中进行实验。在第1天在没有任何物体的情况下，使大鼠适应单独场地(旷场)20分钟。

在熟悉(t1)和选择(t2)试验之前，一组12只大鼠接受载剂，另一组动物接受式(i)化合物或多奈哌齐或式(i)化合物和多奈哌齐。在熟悉阶段(t1)期间，将大鼠单独放置在场地中3分钟，在该场地中两个相同的物体(a1和a2)放置在离墙10cm处。在t1后24小时，进行长期记忆测试的试验。将相同的大鼠放置在它们在t1试验中所放置的同一场地中。在选择阶段(t2)期间，在存在熟悉物体(a3)的复制品和一个新物体(b)的情况下使大鼠在场地中探索3分钟。在t1和t2试验期间，使用秒表记录对每个物体的探索(限定为嗅、舔、咀嚼或将鼻子朝向距离物体小于1cm时移动触须)。

t1是探索熟悉物体(a1+a2)所花费的总时间。

t2是探索熟悉物体和新物体(a3+b)所花费的总时间。

辨别指数＝对新物体所花费的时间/(对新物体和熟悉物体所花费的时间)。

如behav.brainres.，1988，31，47-59中所述进行物体识别测试。

用实施例1和多奈哌齐的组合观察到了认知效果。该研究的结果在图1中提供。