本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法。
背景技术：
替诺福韦是一种核苷酸类抗病毒药，是5’-单磷酸腺苷的类似物，但口服吸收较差，几乎不经胃肠道吸收。替诺福韦酯是其酯类前药，成酯后具有水溶性，提高了口服吸收和细胞对其的摄取。替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，但具有耐受性好、停药反跳率低、肾毒性小等特点。
慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，其发病病原为乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿期肝硬化和hcc。
2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1～59岁一般人群乙肝病毒表面抗原(hbvsurfaceantigen，hbsag)携带率为7.18％，5岁以下儿童的hbsag携带率仅为0.96％。据此推算，我国现有的慢性hbv感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。全国每年死于与乙型肝炎相关肝病约30万例。我国是hbv感染高流行区，面临hbv感染的严重威胁。
慢性乙型肝炎给国家带来了沉重的经济负担。据一项疾病经济学研究，对我国各类乙型肝炎患者的每年平均医疗费用作了统计，发现慢性乙型肝炎患者每年的直接和间接医疗费用为20,477元，代偿性肝硬化患者是36,323元，而失代偿肝硬化和肝细胞癌患者分别高达36,757元和38,267元。按此计算，我国每年因慢性乙型肝炎(包括肝硬化、肝癌)直接经济损失约9,000亿人民币。
目前fda批准的用于治疗chb的抗病毒治疗药物要包括干扰素类和核苷(酸)类似物。相比干扰素类药物，核苷(酸)类似物具有口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者等优点，被广泛使用。现有的核苷(酸)类似物(恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦和替比夫定)耐药性十分严重，而富马酸替诺福韦二吡呋酯的出现解决了这一难题。
查阅大量文献得知，富马酸替诺福韦二吡呋酯由关键中间体替诺福韦与氯甲基碳酸异丙酯缩合，再与富马酸成盐得到。
与富马酸成盐的目的一方面是为了提高产品的吸收率，另外一方面是为了重结晶中获取更高的产率。
替诺福韦二吡呋酯是富马酸替诺福韦二吡呋酯的中间体，其产品的纯度和产率直接影响着富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度和产率。
针对上述情况，本发明提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，以满足替诺福韦二吡呋酯高产率、高纯度的要求。
技术实现要素：
本发明提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、n-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液；
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和n-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的n-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，即可制备得到替诺福韦二吡呋酯精品。
作为本发明的一种实施方式，所述s03中替诺福韦预处理是指将替诺福韦和基体进行自组装。
作为本发明的一种实施方式，所述基体为改性硅胶。
作为本发明的一种实施方式，所述s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯粗品精制品。
作为本发明的一种实施方式，所述s04中所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：(10-20)。
作为本发明的一种实施方式，所述s01的投量比为(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：n-甲基吡咯烷酮为(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20l。
作为本发明的一种实施方式，所述s01中的投量比为(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：n-甲基吡咯烷酮为5kg：7.5kg：10kg：20l。
作为本发明的一种实施方式，所述s03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：nmp为(4-4.5)kg：(11-11.2)kg：(4.4-4.5)kg：16l。
作为本发明的一种实施方式，所述s03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：nmp为4.22kg：11.15kg：4.44kg：16l。
作为本发明的一种实施方式，所述s04中所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1：反应一的制备工艺流程图。
图2：反应二的制备工艺流程图。
图3：反应三的制备工艺流程图。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
本发明提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、n-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液；
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和n-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的n-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
下式为本发明中，所述替诺福韦二吡呋酯的制备方法的大致路线：
其中制备工艺流程图如图1所示。
其制备步骤如下：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
反应二：
其中，制备工艺流程图如图2。
其制备步骤如下：
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
反应三：
其中，制备工艺流程图如图3。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
其中，步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
反应四：精制。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
上述步骤s04替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。
hplc：agilent1260高效液相色谱仪。
杂质a：泰诺福韦单异丙氧羰基氧甲基酯。
cas号：211364-69-1。
杂质b：5-[[(1r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]-2,4,6,8-四氧杂-5-磷杂壬二酸-1-异丙酯-9-丙基酯-5-氧化物。
cas号：1217542-13-6。
实施方式1.本实施方式提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、n-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入叔丁醇镁；升高温度后，缓慢加入对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值至反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在一定温度下减压浓缩无馏分析出，残余液加入环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液；
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌加入三甲基溴硅烷，加热，搅拌，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加纯化水，用乙酸乙酯洗涤，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值，降温搅拌析晶，离心，用冰水洗涤，用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品；
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和n-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升温一定温度，搅拌，滴加氯甲基碳酸异丙酯，升温到一定温度，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后加入环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，滤饼用乙酸乙酯洗涤，收集乙酸乙酯洗涤液下层的n-甲基吡咯烷酮层，加入反应釜中；依次加入纯化水，乙酸乙酯，搅拌，静止分层，水层用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯层，合并有机层，用10wt％盐水洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，得替诺福韦二吡呋酯粗品；
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制后，即可制备得到替诺福韦二吡呋酯精品。
实施方式2.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s03中替诺福韦预处理是指将替诺福韦和基体进行自组装。
实施方式3.实施方式2所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述基体为改性硅胶。
实施方式4.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收thf，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯粗品精制品。
实施方式5.实施方式4所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s04中所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：(10-20)。
实施方式6.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s01的投量比为(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：n-甲基吡咯烷酮为(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20l。
实施方式7.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s01中的投量比为(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤：叔丁醇镁：对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：n-甲基吡咯烷酮为5kg：7.5kg：10kg：20l。
实施方式8.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：nmp为(4-4.5)kg：(11-11.2)kg：(4.4-4.5)kg：16l。
实施方式9.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s03中的投量比为替诺福韦：氯甲基碳酸异丙酯：三乙胺：nmp为4.22kg：11.15kg：4.44kg：16l。
实施方式10.实施方式1所述的一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述s04中所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例2：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入4.5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.0kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入9kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例3：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5.5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入8.0kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入11kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例4：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺和3.77kg四丁基溴化铵，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例5：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例6：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)将10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(2)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(1)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(3)将步骤(2)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(4)将步骤(3)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例7：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将步骤(3)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(5)将步骤(4)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例8：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的γ-氨丙基三甲氧基硅烷，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
实施例9：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
所述替诺福韦二吡呋酯粗品精制的步骤如下：将产物替诺福韦二吡呋酯粗品放置在反应器中，加入15l异丙醇搅拌，加热到45℃使得溶液溶清，然后在降温至5℃，搅拌析晶6小时，离心；再用冷异丙醇洗涤固体1；将固体1放置在反应器中，加入15l乙醇搅拌，加热到45℃使得溶液溶清，然后在降温至5℃，搅拌析晶6小时，离心；再用冷乙醇洗涤固体2；将固体2放置在反应器中，加入15l异丙醇搅拌，加热到45℃使得溶液溶清，然后在降温至5℃，搅拌析晶6小时，离心，得到替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
实施例10：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺和3.77kg四丁基溴化铵，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
所述替诺福韦二吡呋酯粗品精制的步骤如下：将产物替诺福韦二吡呋酯粗品放置在反应器中，加入15l异丙醇搅拌，加热到45℃使得溶液溶清，然后在降温至5℃，搅拌析晶6小时，离心；再用冷异丙醇洗涤固体1；将固体1放置在反应器中，加入15l乙醇搅拌，加热到45℃使得溶液溶清，然后在降温至5℃，搅拌析晶6小时，离心；再用冷乙醇洗涤固体2；将固体2放置在反应器中，加入15l异丙醇搅拌，加热到45℃使得溶液溶清，然后在降温至5℃，搅拌析晶6小时，离心，得到替诺福韦二吡呋酯精品。
实施例11：本实施例提供一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
s01醚化：在反应釜中依次加入5kg(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤、20ln-甲基吡咯烷酮，在匀速搅拌下缓慢加入7.5kg叔丁醇镁，开始加热，升高温度至70℃后，缓慢加入10kg对甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，约30min加入完毕，维持反应温度在79℃左右连续反应，反应至(r)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤反应完全后停止加热，自然冷却至室温；向体系中加入乙酸，在搅拌下调节酸碱值为7.0，搅拌反应体系澄清；然后在快速搅拌下将上述反应液缓慢加入到150l乙酸乙酯中，有固体析出，搅拌，离心；滤饼用20l二氯甲烷打浆，离心，滤液在50℃下减压浓缩无馏分析出，残余液加入5l环己烷，浓缩至无馏分，得到(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液。
s02水解：(r)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的n-甲基吡咯烷酮溶液加入反应釜，搅拌下加入9.25kg三甲基溴硅烷，约1小时滴加完毕，再加热75℃，搅拌反应，真空减压浓缩；浓缩完毕后，降温，加15l纯化水，用20l乙酸乙酯洗涤两次，水层用40wt％naoh溶液调酸碱值为3，降温至0-5℃缓慢搅拌析晶，3h后离心，用2l冰水洗涤，得到的固体用体积比为70％乙醇水溶液打浆离心得到固体替诺福韦粗品。
s03缩合：将s02步骤得到的替诺福韦粗品预处理后，和16ln-甲基吡咯烷酮，4.44kg三乙胺，搅拌均匀后，开始升温到50℃，搅拌，滴加11.15kg氯甲基碳酸异丙酯，搅拌，反应完全后降温淬灭，降温后分两次加入12l环己烷，搅拌，离心，分层，舍弃上层环己烷，下层的滤液转移到反应釜中，加入30l水和20l乙酸乙酯，搅拌30分钟后静置分层，水层用10l乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，用20l10wt％盐水洗涤，加入1.0kg无水硫酸钠，搅拌干燥，离心，滤液分批转到转移反应釜，减压浓缩，将浓缩液转移反应釜，得替诺福韦二吡呋酯粗品。
s04精制：将替诺福韦二吡呋酯粗品精制。
s05成盐：向反应釜中，加入20l异丙醇，加热到50℃后，机械搅拌下加入1.87kg富马酸，待富马酸溶清后继续搅拌，加入精制后的替诺福韦二吡呋酯，完全澄清后，降至室温，再缓慢降温至5℃，搅拌析晶2小时；离心至干，得替诺福韦二吡呋酯精品湿品；鼓风干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯精品。
步骤s03中，替诺福韦粗品的预处理方法如下：
(1)活化：将120g硅胶置于含有600ml为10wt％的盐酸溶液的四口烧瓶中，在回流温度下搅拌8h，产物经大量蒸馏水反复的洗涤，抽滤，真空干燥24h，得活化并干燥的硅胶；
(2)将10g已活化并干燥的硅胶置于反应器中，加入100ml去离子水，并加入10ml的1-甲基-2-(三甲氧基硅烷基)乙基甲基丙烯酸酯，50℃恒温下反应24h，即可制得改性硅胶；将改性硅胶经蒸馏水反复洗涤，抽滤，真空干燥；
(3)将5g制备得到改性硅胶、10g替诺福韦(市售)、2g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、3.5g甲基丙烯酸、5.3g丙烯酰胺加入反应器中，加入0.01g偶氮二异丁腈、1.8g二甲基丙烯酸乙二醇酯以及50ml乙腈，超声去除溶剂中的气体，通3分钟氮气后去除反应装置中的氧气，然后在氮气保护下进行，将装置进行密封，并放在60℃恒温水浴中，反应12小时；
(4)将0.74g的2-氯乙胺盐酸盐溶解在20ml水中，调节酸碱值为7，加入到反应器中，加入1.5g步骤(3)得到的产物和80ml蒸馏水，在60℃下搅拌反应14小时；
(5)将步骤(4)得到的产物置于60℃的恒温鼓风干燥箱内干燥4小时，得到干燥产物；将干燥产物放到烧杯中，并加入甲醇/乙酸体积比为9：1的甲醇/乙酸混合液，搅拌2小时后，过滤；再把固体加入到甲醇/乙酸混合液中，反复操作上述步骤10次，即可；
(6)将步骤(5)制备得到的固体产物和替诺福韦(步骤s02制备得到)混合，即可制备到的预处理过的替诺福韦。
步骤s04中，替诺福韦二吡呋酯粗品的精制步骤如下：
向反应器中加入四氢呋喃、替诺福韦二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.8h，反应结束后，减压回收四氢呋喃，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到替诺福韦二吡呋酯精制品。所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述替诺福韦二吡呋酯粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/l的无水盐酸二氧六环溶液。
表1性能测试结果
其中，实施例1-10的杂质的检测条件如下：
杂质a：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)测定。
色谱条件与系统适用性试验用苯基键合硅胶(inerstilphenyl-3，4.6×150mm，5μm)为填充剂，以0.05mol/l醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节ph值至4.6)-乙腈(97∶3)为流动相a，以0.05mol/l醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节ph值至4.6)-乙腈(40∶60)为流动相b，流速为1.5ml/min，检测波长为262nm。
称取杂质a对照品适量，用乙腈-水(30∶70)超声溶解并稀释制成每1ml中含300μg的溶液，作为杂质mono-pocpmpa贮备液。称取杂质a对照品适量，用乙腈超声溶解并稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为杂质a贮备液。精密称取替诺福韦二吡呋酯对照品约15mg，置10ml量瓶中，加入0.5ml的杂质a贮备液，加乙腈适量，振摇使溶解，并用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取5μl注入液相色谱仪，替诺福韦二吡呋酯峰保留时间约为28分钟，杂质a的相对保留时间约为0.37。理论板数按替诺福韦二吡呋酯峰计算不得低于10000。
测定法：取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含替诺福韦二吡呋酯1.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照上述的色谱条件，取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
杂质b：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)试验。
色谱条件与系统适用性试验：用daicelchiralpakad-h(4.6×250mm，5μm)手性柱，以正己烷-异丙醇-二乙胺(50∶50∶0.1)为流动相；流速为每分钟0.8ml，检测波长为260nm，柱温为35℃。称取替诺福韦二吡呋酯和杂质b对照品约12.5mg，分别置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，得到替诺福韦二吡呋酯溶液和杂质b溶液。量取杂质b溶液25μl，置替诺福韦二吡呋酯溶液中，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为替诺福韦二吡呋酯和杂质b，其分离度应符合要求，理论板数按富马酸替诺福韦二吡呋酯峰计算应不低于2000。
实施例11的杂质的检测条件如下：
其中，杂质的检测条件如下：
杂质a：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)测定。
色谱条件与系统适用性试验用苯基键合硅胶(inerstilphenyl-3，4.6×150mm，5μm)为填充剂，以0.05mol/l醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节ph值至4.6)-乙腈(97∶3)为流动相a，以0.05mol/l醋酸铵缓冲液(用冰醋酸调节ph值至4.6)-乙腈(40∶60)为流动相b，流速为1.5ml/min，检测波长为262nm。
称取杂质a对照品适量，用乙腈-水(30∶70)超声溶解并稀释制成每1ml中含300μg的溶液，作为杂质a贮备液。精密称取富马酸替诺福韦二吡呋酯对照品约15mg，置10ml量瓶中，加入0.5ml的杂质a贮备液，加乙腈适量，振摇使溶解，并用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取5μl注入液相色谱仪，替诺福韦二吡呋酯峰保留时间约为28分钟，杂质a的相对保留时间约为0.37。理论板数按替诺福韦二吡呋酯峰计算不得低于10000。
测定法取本品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含富马酸替诺福韦二吡呋酯1.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照上述的色谱条件，取对照溶液5μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％，再精密量取供试品溶液与对照溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。除富马酸峰外，供试品溶液的色谱图中如有与杂质mono-pocpmpa保留时间一致的色谱峰，其峰面积乘以校正因子0.6后不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
杂质b：
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)试验。
色谱条件与系统适用性试验：用daicelchiralpakad-h(4.6×250mm，5μm)手性柱，以正己烷-异丙醇-二乙胺(50∶50∶0.1)为流动相；流速为每分钟0.8ml，检测波长为260nm，柱温为35℃。称取富马酸替诺福韦二吡呋酯和杂质b对照品约12.5mg，分别置25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯溶液和杂质b溶液。量取富马酸替诺福韦二吡呋酯异构体溶液25μl，置富马酸替诺福韦二吡呋酯溶液中，摇匀，作为系统适用性试验溶液。量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，出峰顺序依次为富马酸替诺福韦二吡呋酯和杂质b(相对保留时间约为1.18)，其分离度应符合要求，理论板数按富马酸替诺福韦二吡呋酯峰计算应不低于2000。
测定法：取本品，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含富马酸替诺福韦二吡呋酯0.5mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取1ml，置200ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的5～10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液的色谱图中含异构体峰不得大于对照溶液主成分峰面积(0.5％)。
从上述数据可以看出，本发明提供的替诺福韦二吡呋酯的制备方法，具有产率高、易于纯化、适于工业化大量生产，且单杂低于0.10以下。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。