本发明属于药物晶型领域，具体涉及化合物的多晶型、其制备方法和用途，特别是(3r,6s)-6-氨磺酰基氨基-1-(噻唑-2-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)-3,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-4-甲酸甲酯的多晶型，以及所述多晶型的制备方法和用途。
背景技术：
乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续/渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还引起病理形态中的许多其他的临床表征尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。另外，与丁型肝炎的共同感染在疾病的发展过程中会产生不利影响。被许可用于治疗慢性肝炎治疗的常规药剂是干扰素和拉米夫定(iamivudine)。然而，干扰素只具有中等的活性，并具有较高的毒副反应；虽然拉米夫定具有良好的活性，但其耐药性在治疗过程中增幅迅速，并在停止治疗之后常常出现反弹效应，拉米夫定(3-tc)的ic50值为300nm(science,299(2003),893-896)。deres等报道了以bay41-4109、bay39-5493为代表的杂芳环取代的二氢嘧啶类(hap)化合物，该类化合物能够通过阻止正常核衣壳的形成起到抑制hbv复制的作用。bay41-4109在临床研究中表现了较好的药物代谢参数(science,299(2003),893-896)。对其作用机制的研究发现，杂芳环取代的二氢嘧啶类化合物通过与核心蛋白的113-143氨基酸残基作用，改变了形成核衣壳的二聚体之间的夹角，导致形成不稳定的膨胀核衣壳，加速核心蛋白的降解(biochem.pharmacol.,66(2003),2273-2279)。此外，专利申请wo2015180631也公开了作为hbv抑制剂的化合物目前，仍然需要开发新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物，特别是稳定性、吸湿性及药效等得到改善，更适于成药的药物晶型，从而在制药及用药阶段取得良好效果。技术实现要素：为改善现有技术中存在的问题，本发明提供下式化合物1所示的(3r,6s)-6-氨磺酰基氨基-1-(噻唑-2-基)-3-(2,3,4-三氟苯基)-3,5,6,7-四氢吡咯并[1,2-c]嘧啶-4-甲酸甲酯的多晶型物：本发明提供化合物1半水合物的晶型ii，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、7.33±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、10.00±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在4.15±0.20°、4.99±0.20°、7.33±0.20°、7.88±0.20°、8.78±0.20°、9.44±0.20°、10.01±0.20°、10.96±0.20°、11.61±0.20°、12.54±0.20°、14.18±0.20°、16.65±0.20°、17.49±0.20°、18.47±0.20°、18.93±0.20°、19.62±0.20°、20.13±0.20°、21.49±0.20°、22.08±0.20°、22.51±0.20°、23.59±0.20°、24.68±0.20°、25.37±0.20°、26.56±0.20°、27.24±0.20°、27.76±0.20°、28.56±0.20°、30.02±0.20°、32.18±0.20°处具有特征峰。优选地，所述化合物1的晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射峰如表1所示，误差范围±0.20°：表1化合物1晶型ii的xrpd解析数据优选地，所述化合物的晶型ii具有基本如图1所示的粉末x射线衍射图。根据本发明，所述晶型ii的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度103℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度149℃附近出现一个放热峰，在加热至峰值温度176℃附近出现第二个放热峰。根据本发明，所述晶型ii的热重分析(tga)为在加热至120℃时具有约1.8％的失重。优选地，所述晶型ii具有基本如图2所示的dsc-tga图谱。优选地，所述晶型ii具有基本如图3所示的扫描电子显微镜照片。根据本发明，所述晶型ii的纯度可以为95％以上，优选为99％以上，例如为99.3％或99.6％。本发明还提供化合物1一水合物的晶型iv，所述晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.04±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、14.43±0.20处具有特征峰。优选地，所述晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.04±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、9.35±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、14.43±0.20、18.07±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.04±0.20°、6.54±0.20°、7.20±0.20°、7.68±0.20°、8.13±0.20°、9.35±0.20°、9.81±0.20°、10.08±0.20°、10.71±0.20°、13.33±0.20°、14.43±0.20°、15.15±0.20°、15.42±0.20°、16.39±0.20°、18.07±0.20°、18.42±0.20°、18.80±0.20°、19.00±0.20°、19.71±0.20°、20.34±0.20°、21.72±0.20°、22.29±0.20°、23.62±0.20°、24.14±0.20°、24.52±0.20°、25.39±0.20°、25.79±0.20°、26.37±0.20°、27.89±0.20°、29.09±0.20°、31.18±0.20°、32.51±0.20°、34.73±0.20°处具有特征峰。优选地，所述化合物1的晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射峰如表2所示，误差范围±0.20°：表2化合物1晶型iv的xrpd解析数据优选地，所述晶型iv具有基本如图4所示的粉末x射线衍射图。根据本发明，所述晶型iv的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度76.2℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度115.2℃附近出现第二个吸热峰，在加热至峰值温度156.2℃附近出现第一个放热峰，在加热至峰值温度176.2℃附近出现第三个吸热峰。优选地，所述晶型iv的热重分析(tga)为在加热至112℃时具有约3.3％的失重。优选地，所述晶型iv具有基本如图5所示的dsc-tga图谱。优选地，所述晶型iv具有基本如图6所示的扫描电子显微镜照片。优选地，所述晶型iv的纯度可以为95％以上，优选为98％以上，例如为99.1％或99.5％。本发明还提供化合物1半水合物的晶型v，所述晶型v使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.76±0.20°、10.20±0.20°、10.79±0.20°、17.14±0.20°、19.26±0.20°、19.69±0.20°、20.33±0.20°、20.83±0.20°、22.60±0.20°、23.47±0.20°、24.73±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型v使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.76±0.20°、10.20±0.20°、10.79±0.20°、12.13±0.20°、13.55±0.20°、14.54±0.20°、17.14±0.20°、17.90±0.20°、18.30±0.20°、18.96±0.20°、19.26±0.20°、19.69±0.20°、20.33±0.20°、20.83±0.20°、21.71±0.20°、22.29±0.20°、22.60±0.20°、23.47±0.20°、24.73±0.20°、26.32±0.20°、27.63±0.20°、28.32±0.20°、30.75±0.20°、32.81±0.20°、34.10±0.20°、36.11±0.20°、38.29±0.20°、40.31±0.20°、41.58±0.20°、43.47±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型v使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射峰如表3所示，误差范围±0.20°：表3化合物1晶型v的xrpd解析数据优选地，所述晶型v具有基本如图7所示的粉末x射线衍射图。根据本发明，所述晶型v的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度94.6℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度169.0℃附近出现第二个吸热峰。根据本发明，所述晶型v热重分析图(tga)在加热至127℃时具有约1.8％的失重。优选地，所述晶型v具有基本如图8所示的dsc-tga图谱。优选地，所述晶型v的纯度可以为95％以上，优选为98％以上，例如为99.1％或99.4％。本发明还提供化合物1的1,4-二氧六环溶剂合物的晶型vi，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在7.82±0.20°、17.55±0.20°、19.89±0.20°、25.48±0.20°处有特征峰。优选地，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.57±0.20°、7.82±0.20°、12.30±0.20°、17.55±0.20°、18.34±0.20°、19.15±0.20°、19.89±0.20°、24.46±0.20°、25.48±0.20°处有特征峰。优选地，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.57±0.20°、7.82±0.20°、10.97±0.20°、12.30±0.20°、15.62±0.20°、16.66±0.20°、17.55±0.20°、17.99±0.20°、18.34±0.20°、19.15±0.20°、19.89±0.20°、21.08±0.20°、21.40±0.20°、22.03±0.20°、22.70±0.20°、22.70±0.20°、22.93±0.20°、23.48±0.20°、24.46±0.20°、24.71±0.20°、25.48±0.20°、26.32±0.20°、27.65±0.20°、27.98±0.20°、28.50±0.20°、29.44±0.20°、30.05±0.20°、31.48±0.20°、32.44±0.20°、33.77±0.20°、34.45±0.20°、35.36±0.20°、36.08±0.20°、37.52±0.20°、38.22±0.20°、39.20±0.20°、39.83±0.20°、40.32±0.20°、41.52±0.20°、42.51±0.20°、43.42±0.20°处有特征峰。优选地，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射峰如表4所示，误差范围±0.20°：表4化合物1晶型vi的xrpd解析数据优选地，所述晶型vi具有基本如图9所示的粉末x射线衍射图。根据本发明，所述晶型vi的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度105.2℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度152.1℃附近出现第二个吸热峰。根据本发明，所述晶型vi的热重分析图(tga)在加热至130℃时具有约6.5％的失重。优选地，所述晶型vi具有基本如图10所示的dsc-tga图谱。优选地，所述晶型vi具有基本如图11所示的扫描电子显微镜照片。优选地，所述晶型vi的纯度可以为95％以上，优选为99％以上，例如为99.5％或99.7％。本发明还提供化合物1的无水物晶型vii，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在4.94±0.20°、7.21±0.20°、7.65±0.20°、9.85±0.20°、20.05±0.20°、23.95±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在4.94±0.20°、7.21±0.20°、7.65±0.20°、8.01±0.20°、9.85±0.20°、14.54±0.20°、20.05±0.20°、23.95±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在4.94±0.20°、7.21±0.20°、7.65±0.20°、8.01±0.20°、9.85±0.20°、14.54±0.20°、16.21±0.20°、17.64±0.20°、18.28±0.20°、18.65±0.20°、20.05±0.20°、22.59±0.20°、23.95±0.20°处具有特征峰。优选地，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射峰如表5所示，误差范围±0.20°：表5化合物1晶型vii的xrpd解析数据优选地，所述晶型vii具有基本如图12所示的粉末x射线衍射图。根据本发明，所述晶型vii的差示扫描量热法(dsc)分析在加热至峰值温度112.1℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度151.7℃附近出现第一个放热峰，在加热至峰值温度176.1℃附近出现第二个吸热峰。根据本发明，所述晶型vii的热重分析(tga)在加热至95℃时具有约0.9％的失重。优选地，所述化合物1的晶型vii具有基本如图13所示的dsc-tga图谱。优选地，所述化合物1的晶型vii具有基本如图14所示的扫描电子显微镜照片。优选地，所述晶型vii的纯度可以为98％以上，优选为99％以上，例如为99.3％或99.6％。本发明还提供所述多晶型物的制备方法。根据本发明，提供所述晶型ii的制备方法，包括如下步骤：将化合物1与卤代烷烃类溶剂和水混合，升温回流至溶清，降温，收集得到的晶型ii；作为选择，本发明还提供所述晶型ii的制备方法，包括如下步骤：将化合物1溶于卤代烷烃类溶剂中得到澄清溶液，并加入水，通过挥发或蒸发溶剂得到晶型ii。所述卤代烷烃类溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种，优选为二氯甲烷；根据本发明，所述化合物1的质量(g)与卤代烷烃类溶剂的体积(ml)比可以为1:2～50，优选为1:5～20，例如1:5～10；根据本发明，所述卤代烷烃类溶剂与水的体积比可以为1:1至40:1，优选为10:1至30:1，例如20:1～30:1；作为示例性的实例，使用体积比为20:1的二氯甲烷与水，或者使用26.7:1的二氯甲烷与水；根据本发明，所述挥发可以在适宜溶剂挥发或蒸发的温度下进行，例如10-100℃下进行，例如20-60℃，如25-40℃下进行。本发明还提供所述晶型iv的制备方法，包括如下步骤：将化合物1溶于醚类溶剂或腈类溶剂中，将所得的溶液加入水中，搅拌，得到晶型iv；其中，所述醚类溶剂可以选自乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二丁醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或多种，例如四氢呋喃；所述腈类溶剂可以选自乙腈；根据本发明，所述化合物1的质量(g)与醚类溶剂或腈类溶剂的体积(ml)比可以为1:2～50，优选为1:5～20，例如1:5～10；所述醚类或腈类溶剂与水的体积比优选2:1至4:1，例如4:1，作为示例性的实例，使用体积比为2.5:1的四氢呋喃与水，或者使用体积比为4:1的乙腈与水；所述水优选为纯化水；所述搅拌可以在0-40℃下进行，例如15-35℃，如20-25℃下进行。本发明还提供所述晶型v的制备方法，包括如下步骤：将化合物1溶于醚类和烷烃类溶剂的混合溶剂中，得到悬浮液，搅拌析晶，得到晶型v；其中，所述醚类溶剂具有如上所述的定义，优选为1,4-二氧六环；所述烷烃类溶剂可以为c6-10直链或支链烷烃，优选为正庚烷；所述醚类和烷烃类溶剂的混合溶剂中，醚类溶剂与烷烃类溶剂的体积比优选1:1至1:4，例如1:3～1:4；例如，使用体积比为1:4或1:3的1,4-二氧六环与正庚烷的混合溶剂；根据本发明，所述化合物1的质量(g)与混合溶剂的体积(ml)比可以为1:5～100，优选为1:5～30，例如1:5～10；所述搅拌可以在0-40℃下进行，例如15-35℃，如20-25℃下进行。本发明还提供所述化合物1晶型vi的制备方法，包括如下步骤：将化合物1溶于1,4-二氧六环溶剂中得到澄清溶液，在搅拌条件下向该澄清溶液中加入(如滴加)烷烃类溶剂，搅拌，得到晶型vi；其中，所述烷烃类溶剂具有如上所述的定义，优选正庚烷；根据本发明，所述化合物1的质量(g)与1,4-二氧六环的体积(ml)比可以为1:2～50，优选为1:5～20，例如1:5～10；所述1,4-二氧六环与烷烃类溶剂的体积比优选1:4至1:8，例如使用体积比为1:4、1:5、1:6、1:7或1:8的1,4-二氧六环与正庚烷的混合物。所述搅拌可以在0-60℃下进行，例如15-55℃，如25-50℃下进行。本发明进一步提供所述晶型vii的制备方法，包括如下步骤：将如上所述化合物1的晶型iv加热，然后冷却得到晶型vii；优选地，所述加热的温度可以为80℃以上，例如100-150℃；所述加热的时间可以为5-50min；作为示例性的实例，在105℃下加热并保持30min，或者在120℃下加热并保持20min；所述加热优选在惰性气氛下进行，例如在氮气氛下进行；所述冷却的温度可以为0-30℃。本发明还提供所述晶型ii的保存方法，其中将所述晶型ii放置于60℃以下，例如0-40℃的环境；优选地，根据所述晶型ii的保存方法，其中相对湿度可以在92.5％rh以下，优选80％rh以下，例如60％rh以下。本发明还提供所述晶型iv的保存方法，其中将所述晶型iv放置于相对湿度为92.5％rh以下，例如0-80％rh的环境中。优选地，根据所述晶型iv的保存方法，其中温度可以在60℃以下，例如0-40℃。本发明还提供一种药物组合物，其包含化合物1的晶型ii、晶型iv、晶型v、晶型vi或晶型vii中的一种或多种，以及任选存在的药学上可接受的赋形剂。本发明还提供一种制剂，包含化合物1的晶型ii、晶型iv、晶型v、晶型vi或晶型vii中的一种或多种，以及任选存在的药学上可接受的赋形剂。本发明还提供如上所述的化合物1的晶型ii、晶型iv、晶型v、晶型vi或晶型vii中的一种或多种的混合物在制备用于治疗和/或预防乙肝病毒感染的药物中的用途。本发明还提供如上所述的化合物1的晶型ii、晶型iv、晶型v、晶型vi或晶型vii中的一种或多种的混合物用于治疗和/或预防乙肝病毒感染的用途。术语定义和说明本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。本发明的化合物1的多晶型物以2θ角度表示的x-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.20°”为允许的测量误差范围。本发明的化合物1的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物1的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。所述的药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。当用于上述治疗和/或预防用途时，本发明化合物1的多晶型物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。本发明的有益效果：1)本发明制备得到的多晶型稳定性好，在常温下长时间贮存例如贮存180天后，其纯度，颜色，性状未发生变化。并且本发明所述晶型流动性好，易于粉碎，较易用于制备药物组合物。最后，本发明制得的多晶型纯度高、单杂少。2)本发明制备得到的多晶型稳定性好，可以在高温或高湿的条件下保存。例如晶型ii可以在高温条件如60℃下保存10天，其晶型无变化；晶型iv在相对湿度高达92.5％rh的环境中保存，其纯度，颜色，性状均未发生变化。本发明所述多晶型具有较优异的稳定性。3)本发明所述多晶型的制备方法工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高。此外，不需要多次纯化，操作安全环保，有利于多晶型的工业化生产。附图说明图1为化合物1晶型ii的x射线粉末衍射图。图2为化合物1晶型ii的差示扫描量热图和热重分析图(dsc-tga)。图3为化合物1晶型ii的扫描电子显微镜照片。图4为化合物1晶型iv的x射线粉末衍射图。图5为化合物1晶型iv的差示扫描量热图和热重分析图。图6为化合物1晶型iv的扫描电子显微镜照片。图7为化合物1晶型v的x射线粉末衍射图。图8为化合物1晶型v的差示扫描量热图和热重分析图。图9为化合物1晶型vi的x射线粉末衍射图。图10为化合物1晶型vi的差示扫描量热图和热重分析图。图11为化合物1晶型vi的扫描电子显微镜照片。图12为化合物1晶型vii的x射线粉末衍射图。图13为化合物1晶型vii的差示扫描量热图和热重分析图。图14为化合物1晶型vii的扫描电子显微镜照片。具体实施方式下文将结合具体实施例对本发明的多晶型及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。检测仪器：(1)核磁共振仪仪器型号：varianinova-400核磁共振仪。测试条件：溶剂dmso-d6。(2)x-射线粉末衍射仪：仪器型号：panalyticalx射线粉末衍射仪，型号为x’pertprompd。测试条件：靶材料为铜，光管设定为(40kv40ma)，衍射模式为反射，扫描方式为连续，发散狭缝为1/4°，扫描速度为8°/min。(3)tga/dsc1同步热分析仪仪器型号：tga/dsc1staresystem测试条件：升温速度为10℃/min，干燥氮气被用作吹扫气体。(4)扫描电子显微镜(sem)仪器型号：zeisssigma300。(5)高效液相色谱仪仪器型号：waterse2695-2489。实施例1化合物1的制备：反应路线：具体步骤：在50l的反应釜中加入12l的二氯甲烷。加入起始原料(5.00kg,15.46mol)。加入4-n,n-二甲氨基吡啶(2.83kg,23.20mol)，搅拌10分钟。加入化合物2(2.23kg,15.46mol)，温度降至0℃。将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)(4.45kg,23.20mol)分批溶于二氯甲烷(20l)中，形成悬浊液。缓慢滴加，滴加过程中控制料液温度低于0℃。滴加完毕，继续搅拌16小时。取样检测，tlc(pe:etoac＝1:1)。反应完毕，将反应液用碳酸氢钠饱和溶液洗涤(20l*2)。再用nacl饱和溶液(15l)洗涤1次。减压浓缩，旋干后加入3l甲苯。继续减压浓缩得化合物3。分离重量6.95kg，分离收率87.7％，纯度85％。在50l反应釜中，加入无水甲苯(20l)。加入化合物3(6.95kg,15.46mol)。搅拌下，加入无水甲醇(6.26l,154.6mol)。控制内温为70℃，搅拌16h。取样检测。tlc(pe:etoac＝1:1)，反应完成后，将反应液减压浓缩，得到红棕色粘稠液体。将粗产品溶解在6letoh，10l石油醚中。溶液在13℃下搅拌30分钟，有白色固体析出。搅拌2小时，静置过夜，过滤，固体用石油醚(5l)洗涤三次后晾干，得化合物4产品(4.2kg,11.07mol)，收率：71.5％，纯度98％。在30l反应瓶中加入化合物4(1140g,3mol)，无水thf(7.5l)，搅拌。加入化合物5(566g,3.45mol)，化合物6(502g,1.1mol)和n-甲基吗啉(760g,7.5mol)。反应回流(60℃)20小时，降温到5-10℃，滴加入氯甲酸异丁酯(492g,3.6mol，溶于500mlthf)，5-10℃下反应1小时。中间体羧酸反应完全后。加入水(3l)淬灭反应。加入乙酸乙酯(9l)萃取，有机相用水(3l)洗涤1次。浓缩有机溶剂得到母液2.2kg。母液溶于乙酸乙酯(3l)，加入四氢呋喃(500ml)，缓慢滴加正庚烷(约9l)，15℃搅拌过夜，固体析出。将该固体用四氢呋喃/乙酸乙酯/正庚烷溶剂体系(5ml/5ml/10ml/g)进行重结晶制得化合物8a500g，产物纯度可达到96％，ee值>96％，产率27.1％。在10升反应瓶中加入200ml水，再加入硼氢化钠(39.2g,1.03mol)溶解，降温至0℃，将化合物8a的四氢呋喃溶液(化合物8a(270.0g,0.52mol)中加入4.0升四氢呋喃溶解制成溶液)，缓慢滴入硼氢化钠的水溶液中，控制温度0-5℃反应3小时。取样检测，反应完毕。在反应液中加入750ml盐酸(1mol/l)，调节ph＝7。反应液浓缩得到粗品，粗品中加入200ml水。用乙酸乙酯(500ml*3)萃取，合并有机相。有机相用na2so4干燥，滤去干燥剂，浓缩得299g化合物9样品，纯度为97.23％，产率96.0％。在5l反应瓶中加入化合物9(269.0g,0.51mol)，加入1.2l二氯甲烷溶解。再加入4-n,n-二甲氨基吡啶(187.4g,1.53mol)，搅拌下降温到0℃。滴加甲烷磺酰氯(118.09g,1.03mol)的二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕后，升温至30-35℃搅拌反应。反应完毕，用1mol/l稀盐酸调节ph2～3。反应液中加入500ml水，用二氯甲烷(700ml*3)萃取，合并有机相，有机相用1mnahco3(300ml*2)洗涤，无水na2so4干燥。抽滤，滤液浓缩得270g化合物10，收率85.7％，纯度88.56％。往30l反应釜中加入化合物10(1.1kg，2.1mol)，9.9kg乙酸乙酯和0.87kg浓盐酸。搅拌3小时，反应完毕后，加入4.4kg水，分液萃取，水相用6.82kg二氯甲烷洗涤两次，分液，水相再加入13.25kg二氯甲烷，1.19l甲醇，搅拌，用3mol/l氢氧化钠溶液调节ph值12-13，分液，收集有机相，加压浓缩至干，制得化合物110.85kg。依次往30l反应釜中加入化合物11(0.082kg,0.189mol，重量含量94.19％)，1,4-二氧六环(820ml)，氨基磺酰胺(0.189kg,0.235mol)，氮气置换。回流下反应2小时。反应完全后，反应液浓缩至干，加入500ml二氯甲烷，用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液减压浓缩，再经制备色谱分离制得化合物1，纯度97.8％。1hnmr(400mhz,dmso-d6)ppm3.07(dd,j＝17.69,6.90hz,1h)3.48(dd,j＝17.82,7.53hz,1h)3.55(s,3h)4.10(m,j＝6.88hz,1h)4.20(dd,j＝11.29,6.27hz,1h)4.51(dd,j＝11.29,6.78hz,1h)5.91(s,1h)6.76(s,2h)7.17(d,j＝7.28hz,1h)7.22-7.29(m,2h)7.89(d,j＝3.26hz,1h)7.98(d,j＝3.26hz,1h)；lcms:m/z:488.1[m+h+]。实施例2化合物1晶型ii的制备：将10g化合物1加入到100ml二氯甲烷中，加入5ml水，搅拌，升温至回流，固体全溶溶清后，降温至0-10℃，析出固体，收集得到的固体即为目标晶型。经x-射线粉末衍射检测，其xrpd图谱如图1所示；经dsc-tga分析，其dsc-tga图谱如图2所示；样品在扫描电子显微镜下观察，晶体形貌如图3所示，纯度为99.6％。实施例3化合物1晶型ii的制备：将10g化合物1加入到200ml二氯甲烷中，搅拌使固体完全溶解，加入7.5ml水，继续搅拌，使溶剂逐步挥发，析出固体，过滤悬浮液，得到晶型，其xrpd图谱如图1所示，纯度为99.3％。实施例4化合物1晶型iv的制备：将约2.3g化合物1加入至10ml四氢呋喃中，振荡将样品完全溶解。将四氢呋喃溶液一次性加入到4.0ml水中，搅拌两个小时。离心分离得到的固体，经x-射线粉末衍射检测，其xrpd图谱如图4所示，经dsc-tga分析，其dsc-tga图谱如图5所示；样品在扫描电子显微镜下观察，晶体形貌如图6所示，纯度为99.1％。实施例5化合物1晶型iv的制备：将约2.0g化合物1样品加入10ml乙腈中，振荡将样品完全溶解。将乙腈溶液一次性加入到2.5ml水中，搅拌两个小时。离心分离得到晶型，其xrpd图谱如图4所示，纯度99.5％。实施例6化合物1晶型v的制备：将1.0g化合物1加入10ml1,4-二氧六环/正庚烷(1:4；v/v)混合溶剂中，得到的悬浮液置于室温下磁力搅拌1天后离心分离，得到固体。经x-射线粉末衍射，其xrpd图谱如图7所示，经dsc-tga分析，其dsc-tga图谱如图8所示，纯度为99.1％。实施例7化合物1晶型v的制备：将约1.0g化合物1加入8ml1,4-二氧六环/正庚烷(1:3；v/v)混合溶剂中，得到的悬浮液置于室温下磁力搅拌1天后离心分离，得到固体，其xrpd图谱如图7所示，纯度为99.4％。实施例8化合物1晶型vi的制备：将约1.3g化合物1加入5ml1,4-二氧六环中得到澄清溶液。向该澄清溶液中边摇晃边滴加30ml的正庚烷，磁力搅拌3小时后离心分离得到固体。经x-射线粉末衍射检测，其xrpd图谱如图9所示，经dsc-tga分析，其dsc-tga图谱如图10所示，样品在扫描电子显微镜下观察，晶体形貌如图11所示，纯度为99.7％。实施例9化合物1晶型vi的制备：将约2.5g化合物1加入到12.5ml1,4-二氧六环，搅拌，得到澄清溶液，搅拌下滴加100ml正庚烷，将得到的悬浮溶液置于50℃条件下磁力搅拌过夜，收集固体得晶型，其xrpd图谱如图9所示，纯度99.5％。实施例10化合物1晶型vii的制备：将1.2g化合物1晶型iv样品在氮气环境下加热至105℃，并在该温度下保持30分钟后冷却至室温，得到固体。经x-射线粉末衍射检测，其xrpd图谱如图12所示，经dsc-tga分析，其dsc-tga图谱如图13所示，样品在扫描电子显微镜下观察，晶体形貌如图14所示，纯度为99.6％。实施例11化合物1晶型vii的制备：将1.5g化合物1晶型iv样品在氮气环境下加热至120℃，并在该温度下保持20分钟然后冷却至室温，得到固体的固体晶型为晶型vii。制备得到晶型，其xrpd图谱如图12所示，纯度为99.3％。实施例12室温稳定性实验将实施例2制备得到的晶型ii、实施例4制备得到的晶型iv、实施例8制备得到的晶型vi、实施例10制备得到的晶型vii分别放置在药用低密度聚乙烯袋中，密封，在室温下放置180天后，用panalyticalx射线粉末衍射仪分别测定xrpd，用高效液相色谱仪检测纯度，结果显示晶型ii、iv、vi和vii在180天后的纯度和晶型均无变化，稳定性优异。所得结果如表6所示。表6室温稳定性实验结果180天后晶型纯度晶型ii无变化99.5％晶型iv无变化99.3％晶型vi无变化99.7％晶型vii无变化99.5％实施例13高温稳定性实验将实施例2制备得到的晶型ii在60℃下进行稳定性测试，结果如下表7所示。表7高温稳定性实验结果由表7的结果可知，晶型ii稳定性良好，在高温条件下考察10天后纯度和晶型均无变化。实施例14高湿稳定性实验将实施例4制备得到的晶型iv在92.5％rh下进行稳定性测试，结果如下表8所示。表8高湿稳定性实验结果由表8的结果可知，晶型iv稳定性良好，在高温条件下考察10天后纯度和晶型均无变化。以上对本发明的实施方式进行了示例性说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12