本发明涉及嘌呤衍生物类化合物，用于抗肿瘤药物领域以及mtor通路信号失常导致的相关疾病。本发明还涉及这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
背景技术
mtor是一种具有高分子量(289kda)的丝/苏氨酸蛋白激酶，它参与了细胞的生长、增殖、分化、蛋白合成、转录、代谢、自噬、衰老、干细胞内稳态、肿瘤形成、脂质合成等进程。当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时，胞内mtor可以激活下游一些相关靶蛋白，进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。mtor根据组成成分不同可被分为mtorc1和mtorc2两个亚型：mtorc1由mtor、pras40、mlst8以及raptor组成，不同的是，mtorc2由mtor、msin1、protor、mlst8以及rictor组成。mtorc1能通过磷酸化作用激活核糖体蛋白s6激酶(ribosomalproteins6kinase，p70s6k)和启动因子4e结合蛋白1(initiationfactor4ebindingprotein1，4ebp1)来影响下游营养素、生长因子和细胞素的转录和翻译，因此mtorc1在细胞生长、凋亡和代谢中扮演至关重要的角色。mtorc2能使akt磷酸化并且还参与包括细胞存活和细胞构架等多个功能的调控过程。由于组成成分不同，mtorc1和mtorc2具有不用的生物调节途径，二者相互配合共同调控细胞周期进程。
抑制mtor信号通路可有效抑制下游s6k1和4ebp1的活性，将肿瘤干细胞的生长周期阻滞在g1期，从而减缓肿瘤细胞的生长增殖进程，因此，mtor抑制剂在抗肿瘤干细胞方面具有巨大应用潜力，各类mtor抑制剂已被广泛地应用于治疗多种恶性肿瘤。
技术实现要素：
本发明的目的是寻找并开发具有抑制mtor通路信号功能的新型化合物，用于治疗和预防各种与mtor信号异常相关的疾病。
研究发现，具有下面通式i的化合物具有抑制mtor过度激活的作用，因此可以用于治疗和预防与mtor信号异常相关的各种疾病。
本发明所描述的化合物选择嘌呤结构为母环，并在嘌呤的2位引入吗啉环，9位引入4-甲基四氢吡喃环结构，增加了化合物与mtor的结合能力。这些化合物结构新颖，对正常细胞毒性较弱，并且与已报到的雷帕霉素等mtor通路抑制剂相比，具有更高的对肿瘤细胞增殖抑制能力。
一方面，本发明涉及通式i的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物。
本发明涉及式i化合物
其中：
x、y各自独立选自c、s、o、n和se原子；
d、f各自独立的选自c和n原子；
e为c1-c6烷基；
a、u、v、w各自独立的选自c或n原子；
r1为c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c3-c10环烷氧基、c1-c6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的c1-c6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基和c1-c6烷氧基、芳香基；
r2为氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基、酯基；
r3、r4各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基；
在一个优选的方案中，
r1为甲基、乙基、环丙基、羟乙基、吡啶-3-基、4-(羟甲基)苯基、苯基、卤代苯基；
x、y各自独立选自o原子；
f为c原子、d为n原子；
e为包含1个c原子的碳链；
a、u、v、w均为c原子；
r2为氢原子；
r3、r4各自独立为一个氢原子或一个或多个甲基。
本发明特别涉及的通式i化合物或其可药用的盐或水合物优选下面的化合物：
1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲；
1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)脲；
1-乙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
1-甲基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基脲；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
1-环丙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯酚；
1-(2-羟乙基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-(4-(羟甲基)苯基)脲；
1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-甲基)脲；
3-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯酚；
1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-乙基)脲；
1-环丙基-3-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲；
1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基)脲；
1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-脲素-2-基)苯基)脲。
及其可药用盐或水合物。
本发明还涉及如通式i所示化合物的合适的可药用的盐或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于通式i化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明还涉及通式i化合物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式i化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。不纯化合物的制备方法可用来用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如通式i所示的化合物或其可药用的衍生物。
另一方面，本发明涉及制备通式i化合物的合成方法。通式i的化合物可以从已知的或可购得的化合物为原料，经过人工合成的方法制备。如果原料不能购得，则这里提供它们的制备方法，或它们可以通过文献报道的方法制备。
具体地说，本发明提供了制备通式i化合物或其可药用盐或水合物的方法，其包括下面方法所述的步骤：
x、y各自独立选自c、s、o、n和se原子；
f、d各自独立的选自c和n原子；
e为c1-c6烷基；
a、u、v、w各自独立的选自c或n原子；
r1为c1-c6烷基、c3-c10环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c3-c10环烷氧基、c1-c6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环，其中所述的c1-c6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代：-f、-cl、-br、-i、硝基、羟基、氨基、氰基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6炔基和c1-c6烷氧基、芳香基；
r2为氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基、酯基；
r3、r4各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、c1-c6烷基；
在一个优选的方案中，
r1为甲基、乙基、环丙基、羟乙基、吡啶-3-基、4-(羟甲基)苯基、苯基、卤代苯基；
x、y各自独立选自o原子；
b为c原子、d为n原子；
e为包含1个c原子的碳链；
a、u、v、w均为c原子；
r2为氢原子；
r3、r4各自独立为一个氢原子或一个或多个甲基。
通式i化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混-分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式i化合物更详尽的资料见实施例。
本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物或者本发明的药物组合物在制备抗肿瘤药物、免疫抑制剂、pi3k抑制剂、mtor抑制剂、抑制pi3k-akt-mtor通路信号的药物、抑制t淋巴细胞增殖的药物、抗菌药物、抗病毒药物、促进肿瘤细胞凋亡的药物、使细胞周期停滞在g1期的药物、防止器官排斥反应的药物、降低动脉栓塞的药物、抗衰老药物、抗阿尔茨海默病药物、抗炎药物或抗菌药物中的用途；具体地，所述抗肿瘤药物为治疗和/或预防和/或辅助治疗肾癌、淋巴瘤、肺癌、肝癌、乳腺癌、神经内分泌癌或胃癌的药物。
本发明在再一方面涉及一种在体内或者体外抗肿瘤、抑制免疫、抑制pi3k、抑制mtor、抑制pi3k-akt-mtor信号通路、抑制t淋巴细胞增殖、抗肿瘤、促进肿瘤细胞凋亡、抗菌、抗病毒、使细胞周期停滞在g1、降低动脉栓塞、抗衰老、抗阿尔茨海默病、防止器官排斥反应、抗炎或者抗菌的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的化合物、其可药用盐或其水合物或者本发明的药物组合物的步骤。
另一方面，本发明的通式i的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式i化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含通式i的化合物、其所有可能的异构体或其可药用的盐或水合物以及至少一种可药用的载体。
本发明化合物的药用组合物，可以以下方面的任意方式施与：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、销内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、温悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、温悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二纳，磷酸氢钾，氧化纳，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素纳，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量(重量比)可以是1％-98％，通常大约占到80％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲酶，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚酯单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁泊，油脂如甘泊，乙二醇，或乙醇；阳腐剂，如对连基苯甲酸甲醋或丙醋，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸醋，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。
必须认识到，通式i化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即通式i化合物在额定的时间内每目的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
术语“c1-c6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基等；c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基也可做类似理解。具体的烷基是c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基。
术语“c1-c6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基等；c1-c4烷氧基、c1-c3烷氧基或c1-c2烷氧基也可做类似理解。具体的烷氧基是c1-c4烷氧基、c1-c3烷氧基或c1-c2烷氧基。
术语“c1-c6烷硫基”可与“c1-c6烷氧基”做类似理解，不同之处在于将氧原子替换为硫原子。
术语“c3-c10环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。本文的环炕基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷基可任选被以下基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6)烷基氨基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c}-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基。c3-c6环烷基也可做类似理解。
术语“c3-c10环烷氧基”是指具有3-10个碳原子的饱和碳环烷氧基基团。该环烷氧基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。本文的环烷基可以是未取代的或者如详细说明，在一个或多个可取代的位置被各种基团取代。例如，这些环烷氧基可任选被以下基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6)烷基氨基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c}-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基。c3-c6环烷氧基也可做类似理解。
术语“c2-c6烯基”是指具有2-6个碳原子以及至少一个双键的烯基，并且包括乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等；c3-c5烯基也可做类似理解。优选的是c3-c5烯基。
术语“c2-c6炔基”是指具有2-6个碳原子以及至少一个叁键的烃基，并且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等；c3-c5炔基也可做类似理解。优选的是c3-c5炔基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
术语“芳香环”或“芳基”是指具有单环(如苯基)、多环(如联苯基)或其中至少一个环是芳香性的多个稠合环(如1，2，3，4-四氢萘基、萘基)的芳族碳环基，其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“芳基烷基”是指被一个或多个芳基(如上定义的)取代的烷基(如上定义的)。更优选的芳基烷基是芳基-c1-c3烷基。实例包括苄基、苯基乙基等。
术语“芳香杂环”或“杂芳基”是指五元、六元或七元环的一个或多个芳族环系，其包括5-10个原子的稠合环系(其中至少一个环是芳香性的)，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯环、喹啉环、异喹啉环、吲哚环、苯并咪唑、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并噻唑环、哒嗪环等。其任选被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单、二或三取代。
术语“杂环”或“杂环基”是指五元、六元或七元环的一个或者多个碳环环系，其包括4-10个原子的稠合环系，所述环系含有至少一个和最多四个选自氮、氧或硫的杂原子，条件是该基团的环不含两个相邻的o或s原子。稠合环系可以是稠合在芳组基团上的杂环。优选的杂环包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉环、环己环、哌嗪环等，它们可以被以下基团取代：c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(c1-c6)烷基氨基、二(c1-c6)烷基氨基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c}-c6卤代烷基、c1-c6卤代烷氧基。
当用于“在体内”时，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物熔点由ry-1型熔点仪测定，温度未经校正。1h-nmr谱由jnm-eca-400超导nmr仪测定，工作频率1hnmr400mhz；质谱由api3000质谱仪测定。
实施例1：1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲
步骤1：2-氯-6-吗啉-9h-嘌呤(中间体1)的制备
室温下将2，6-二氯嘌呤(10g，0.05mol)加入到乙醇(120ml)中，待溶清后，再向反应液中滴加吗啉(6.91g，0.08mol)，室温搅拌约3h。停止反应后，过滤，滤饼用乙醚洗涤三次，得浅乳黄色粉末(12.02g，收率95％)。
步骤2：4-(2-氯-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-6-基)吗啉(中间体2)的制备
室温下将三苯基膦(7.65g，0.03mol)加入到100ml的无水thf溶液中，搅拌至溶清，再加入4-羟甲基四氢吡喃(2.90g，0.02mol)溶清。将dead(4.72g，0.03mol)溶于5ml无水thf溶液，冰浴下缓慢滴加进反应液中，搅拌30min。反应毕，取中间体1(5g，0.02mol)溶于无水thf溶液，缓慢滴加进反应液中，室温下，过夜反应。反应毕，加入ea/水萃取三次，合并有机层，蒸干溶剂，柱层析得白色固体(4.93g，收率70％)。
步骤3：1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)脲的制备
将中间体2(2g，5.93mmol)，4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯侧链(3.01g，8.90mmol)、四三苯基膦钯(3.43g，2.97mmol)加入到微波反应管中，加70ml的dmf搅拌溶清，再加碳酸钾(1.64g，11.87mmol)刚好溶于水的水溶液到反应液中，微波120℃，反应1h。反应毕，用乙酸乙酯/水萃取三次，蒸干溶剂柱层析得白色粉末(0.46g，收率15％)。m.p.252-256℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：9.05(s，1h)，8.90(s，1h)，8.62(d，j＝7.8hz，1h)，8.33(d，j＝8.8hz，2h)，8.20(dd，j＝4.6，1.3hz，1h)，8.18(s，1h)，7.97(ddd，j＝8.3，2.5，1.5hz，1h)，7.57(d，j＝8.8hz，2h)，7.33(dd，j＝8.3，4.7hz，1h)，4.30(s，4h)，4.15(d，j＝7.1hz，2h)，3.87-3.81(m，2h)，3.80-3.74(m，4h)，3.28-3.21(m，2h)，2.20-2.14(m，1h)，1.45(d，j＝12.1hz，2h)，1.30(dd，j＝12.7，4.1hz，2h).msm/z(m+h)+：515.6.
实施例2：1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(4-羟甲苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率16％。m.p.213-217℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.88(s，1h)，8.68(s，1h)，8.32(d，j＝8.7hz，2h)，8.18(s，1h)，7.74(dt，j＝7.0，3.6hz，1h)，7.68(dd，j＝5.7，3.3hz，1h)，7.56(d，j＝8.8hz，2h)，7.42(d，j＝8.4hz，2h)，7.24(d，j＝8.4hz，2h)，5.10(t，j＝5.7hz，1h)，4.43(d，j＝5.6hz，2h)，4.36-4.22(m，2h)，4.15(d，j＝6.8hz，2h)，3.89-3.79(m，2h)，3.80-3.75(m，4h)，3.29-3.21(m，4h)，1.48-1.41(m，2h)，1.31-1.22(m，2h)，1.17(t，j＝7.1hz，1h).msm/z(m+h)+：544.6.
实施例3：1-乙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-乙基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率15.8％。m.p.207-210℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.79(s，1h)，8.26(d，j＝8.9hz，2h)，8.16(s，1h)，7.49(d，j＝8.9hz，2h)，6.28(t，j＝5.6hz，1h)，4.35-4.23(m，4h)，4.14(d，j＝7.1hz，2h)，3.83(ddd，j＝10.9，3.7，1.9hz，2h)，3.78-3.73(m，4h)，3.24(td，j＝11.9，2.0hz，2h)，3.16-3.08(m，2h)，2.19-2.12(m，1h)，1.48-1.41(m，2h)，1.36-1.25(m，2h)，1.06(t，j＝7.2hz，3h).msm/z(m+h)+：466.5.
实施例4：1-甲基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-甲基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率16.8％。m.p.229-232℃；1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.72(s，1h)，8.26(d，j＝8.8hz，2h)，8.16(s，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，7.47-7.44(m，1h)4.34-4.23(m，4h)，4.14(d，j＝7.1hz，2h)，3.87-3.79(m，2h)，3.79-3.72(m，4h)，3.24(td，j＝11.9，1.9hz，2h)，2.66(d，j＝4.6hz，3h)，1.45(dd，j＝13.7，2.4hz，2h)，1.36-1.26(m，2h).msm/z(m+h)+：452.5.
实施例5：1-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-苯基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率16.2％。m.p.259-262℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.90(s，1h)，8.72(s，1h)，8.33(d，j＝8.7hz，2h)，8.18(s，1h)，7.56(d，j＝8.8hz，2h)，7.47(d，j＝7.8hz，2h)，7.30(t，j＝7.9hz，2h)，6.99(t，1h)，4.30(s，4h)，4.15(d，j＝7.2hz，2h)，3.84(dd，j＝10.8，3.8hz，2h)，3.77(t，4h)，3.25(t，j＝11.4hz，2h)，2.22-2.13(m，1h)，1.45(d，j＝10.8hz，2h)，1.36-1.24(m，2h).msm/z(m+h)+：512.6.
实施例6：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(2，4-二氟苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率17.5％。m.p.259-262℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：9.64(s，1h)，8.81(s，1h)，8.33(d，j＝8.7hz，2h)，8.19(s，1h)，8.16-8.05(m，1h)，7.58(d，j＝8.7hz，2h)，7.35-7.28(m，1h)，7.09-7.02(m，1h)，4.29(s，4h)，3.84(d，j＝14.5hz，2h)，3.80-3.74(m，4h)，3.25(t，j＝11.4hz，4h)，2.23-2.12(m，1h)，1.48-1.40(m，2h)，1.39-1.31(m，2h).msm/z(m+h)+：550.6.
实施例7：1-环丙基-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-环丙基脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率17.3％。m.p.201-204℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.54(s，1h)，8.27(d，j＝8.8hz，2h)，8.16(s，1h)，7.50(d，j＝8.8hz，2h)，6.44(d，j＝2.4hz，1h)，4.28(s，4h)，4.14(d，j＝7.1hz，2h)，3.83(dd，2h)，3.76(t，j＝4.6hz，4h)，3.24(t，j＝10.8hz，2h)，2.58-2.52(m，1h)，2.18-2.11(m，1h)，1.46-1.38(m，2h)，1.34-1.25(m，2h)，0.67-0.62(m，2h)，0.46-0.36(m，2h).msm/z(m+h)+：478.6.
实施例8：6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯酚的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(3-苯酚)脲-硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率16.6％。m.p.208-212℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：9.49(s，1h)，8.21(s，1h)，7.86-7.82(m，2h)，7.26(t，j＝8.1hz，1h)，6.85-6.81(m，1h)，4.29(s，4h)，4.15(d，j＝7.2hz，2h)，3.86-3.81(m，2h)，3.77(t，4h)，3.24(td，j＝11.7，2.0hz，2h)，1.47-1.40(m，2h)，1.32-1.28(m，2h)，1.26-1.22(m，1h).msm/z(m+h)+：496.5.
实施例9：1-(2-羟乙基)-3-(4-(6-吗啉代-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(2-羟乙基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，得白色粉末状固体，收率15％。m.p.190-195℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ8.80(s，1h)，8.26(d，j＝8.9hz，2h)，8.17(s，1h)，7.52-7.46(m，3h)，4.81-4.77(m，1h)，4.33-4.24(m，4h)，4.22(t，j＝6.6hz，2h)，4.16-4.10(m，4h)，3.87-3.78(m，2h)，3.76(t，j＝4.7hz，4h)，3.49-3.41(m，2h)，1.71-1.66(m，2h)，1.65-1.59(m，1h)，1.45-1.40(m，2h).msm/z(m+h)+：482.5.
实施例10：1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(3-吡啶)脲-苯硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率16.4％。m.p.150-155℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：9.05(s，1h)，8.93(s，1h)，8.63(s，1h)，8.34(d，j＝8.8hz，2h)，8.21(d，j＝3.8hz，1h)，8.17(s，1h)，7.97(d，j＝8.7hz，1h)，7.58(d，j＝8.8hz，2h)，7.36-7.29(m，1h)，4.15(d，j＝7.1hz，2h)，3.87-3.79(m，2h)，3.72-3.64(m，2h)，3.25(td，j＝11.7，1.9hz，2h)，2.77(s，2h)，2.54-2.46(m，2h)，2.20-2.12(m，1h)，1.45(d，j＝15.8hz，2h)，1.32(td，j＝13.1，12.7，4.7hz，2h)，1.21(d，j＝6.2hz，6h).msm/z(m+h)+：543.6.
实施例11：1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-(4-(羟甲基)苯基)脲的合成
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(4-羟甲苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率16.5％。m.p.158-163℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.88(s，1h)，8.69(s，1h)，8.33(d，j＝8.8hz，2h)，8.18(s，1h)，7.56(d，j＝8.9hz，2h)，7.42(d，j＝8.5hz，2h)，7.24(d，j＝8.6hz，2h)，5.16-5.00(m，1h)，4.43(s，2h)，4.15(d，j＝7.4hz，2h)，3.87-3.80(m，2h)，3.72-3.65(m，2h)，3.25(t，2h)，2.83-2.71(m，2h)，2.53-2.47(m，2h)，2.20-2.12(m，1h)，1.49-1.39(m，2h)，1.35-1.27(m，2h)，1.25-1.17(m，6h).msm/z(m+h)+：572.7.
实施例12：1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-甲基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-甲基脲-苯硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率16.8％。m.p.242-247℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.74(s，1h)，8.27(d，j＝8.6hz，2h)，8.16(s，1h)，7.51(d，j＝8.7hz，2h)，6.08(d，j＝4.7hz，1h)，4.13(d，j＝7.1hz，2h)，3.83(d，j＝13.6hz，2h)，3.73-3.64(m，2h)，3.24(t，j＝11.7hz，2h)，2.83-2.71(m，2h)，2.66(d，j＝4.4hz，3h)，2.51(s，2h)，2.19-2.09(m，1h)，1.44(d，j＝16.2hz，2h)，1.36-1.25(m，2h)，1.26-1.16(m，6h).msm/z(m+h)+：480.6.
实施例13：3-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯酚的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(3-苯酚)脲-硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率17.5％。m.p.172-177℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：9.49(s，1h)，8.20(s，1h)，7.86-7.81(m，2h)，7.27(t，j＝7.9hz，1h)，6.86-6.82(m，1h)，4.14(d，j＝7.1hz，2h)，3.87-3.79(m，2h)，3.73-3.65(m，2h)，3.24(t，j＝11.4hz，2h)，2.78(s，2h)，2.22-2.10(m，1h)，1.49-1.38(m，2h)，1.36-1.24(m，2h)，1.23-1.16(m，6h)，0.96-0.80(m，2h).msm/z(m+h)+：424.5.
实施例14：1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3乙基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-乙基脲-硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率17.5％。m.p.216-220℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.64(s，1h)，8.27(d，j＝8.8hz，2h)，8.16(s，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，2h)，6.16(t，j＝5.6hz，1h)，4.13(d，j＝7.1hz，2h)，3.86-3.80(m，2h)，3.72-3.63(m，2h)，3.24(t，j＝11.4hz，2h)，3.17-3.08(m，2h)，2.77(s，2h)，2.53-2.47(m，2h)，2.20-2.09(m，1h)，1.44(d，j＝14.4hz，2h)，1.34-1.26(m，2h)，1.20(d，j＝6.1hz，6h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).msm/z(m+h)+：494.6.
实施例15：1-环丙基-3-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉代)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-环丙基脲-苯硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率17.4％。m.p.77-80℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.53(s，1h)，8.27(d，j＝8.6hz，2h)，8.16(s，1h)，7.51(d，j＝8.6hz，2h)，6.44(d，j＝2.4hz，1h)，4.14(d，j＝7.1hz，2h)，3.83(d，j＝11.1hz，2h)，3.72-3.63(m，2h)，3.24(t，j＝11.7hz，2h)，2.82-2.70(m，2h)，2.59-2.53(m，1h)，2.20-2.12(m，1h)，1.48-1.38(m，2h)，1.33-1.26(m，2h)，1.21(d，j＝6.1hz，6h)，0.88-0.81(m，2h)，0.70-0.62(m，2h)，0.44-0.40(m，2h).msm/z(m+h)+：506.6.
实施例16：1-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-嘌呤-2-基)苯基)-3-苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-苯基脲-苯硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率17.3％。m.p.217-221℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：8.89(s，1h)，8.72(s，1h)，8.39-8.30(m，2h)，8.18(s，1h)，7.57(d，j＝8.8hz，2h)，7.47(d，j＝7.6hz，2h)，7.30(t，j＝7.9hz，2h)，6.99(t，j＝7.3hz，1h)，4.15(d，j＝7.0hz，2h)，3.86-3.79(m，2h)，3.73-3.64(m，2h)，3.25(t，j＝12.0hz，2h)，2.88-2.69(m，2h)，2.54-2.45(m，2h)，2.21-2.12(m，1h)，1.45(d，j＝16.3hz，2h)，1.36-1.25(m，2h)，1.21(d，6h).msm/z(m+h)+：542.6.
实施例17：1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-(6-((2s，6r)-2，6-二甲基吗啉)-9-((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)-9h-脲素-2-基)苯基)脲的制备
按实施例1化合物的合成方法进行合成，2位侧链用4-(2，4--二氟苯基)脲-苯硼酸频那醇酯替换，6位用(2r，6s)-2，4，6-三甲基吗啉，得白色粉末状固体，收率17.7％。m.p.233-238℃；1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ(ppm)：9.24(s，1h)，8.57(d，j＝2.1hz，1h)，8.34(d，j＝8.8hz，2h)，8.18(s，1h)，7.57(d，j＝8.8hz，2h)，7.33(ddd，j＝11.6，8.9，2.9hz，1h)，7.10-7.04(m，1h)，5.76(s，1h)，4.15(d，j＝7.1hz，2h)，3.83(dd，j＝11.3，2.4hz，2h)，3.69(ddd，j＝8.8，7.2，2.5hz，2h)，3.25(t，j＝11.5hz，2h)，2.85-2.71(m，2h)，2.55-2.49(m，2h)，2.21-2.12(m，1h)，1.45(d，j＝12.0hz，2h)，1.32(td，j＝12.3，11.8，3.9hz，2h)，1.21(d，j＝6.2hz，6h).msm/z(m+h)+：578.6.
实施例18：mtor酶活性抑制实验
评价实施例化合物对mtor酶的抑制活性。
实验材料：hepes(sigma公司)，egta(sigma公司)，mncl2(sigma公司)，tween-20(sigma公司)，dtt(sigma公司)，atp(sigma公司)，抗体lanthascreentb-anti-p4e-bp1(thr46)购自invitrogen公司，mtor酶、底物gfp-4e-bp1和tr-fret缓冲液购自invitrogen公司。阳性对照化合物选择pki-587。
试验试剂准备：
(1)将99.9μl底物gfp-4e-bpi(20.02μm，stock)、1.5μlatp(10nm)溶于1898.6μl的缓冲液中，得到最后浓度为0.4μmgfp-4e-bpi、3μmatp的底物溶液；
(2)11.9μlmtor(0.21mg/ml)溶于1988.1μl的缓冲溶液中，得到最后浓度为0.5μg/ml的mtor酶工作溶液；
(3)5.16μl抗体tb-anti-p4e-bp1、180μledta溶于4314.8μltr-fret缓冲液中，得到最后浓度为2nm抗体tb-anti-p4e-bp1、10mmedta的检测溶液。
试验过程：
(1)将待测化合物取5mm、阳性药100μm溶于dmso配制成待测溶液，在取10μl加入到384孔板中；
(2)用dmso连续稀释3倍，稀释11个点；
(3)取1μl(2)中的稀释液和19μl酶缓冲液到另一个384孔板(blackproxiplate)中；
(4)再加4μlmtor酶工作溶液、2μl(3)中的溶液加到384孔板中(blackproxiplate)；
(5)室温培养15min；
(6)再加4μl底物溶液激活反应，继续室温孵育60min；
(7)最后加10μl检测缓冲液继续孵育30min。
在仪器上读取tr-fret值，
ic50计算公式为：y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)*hillslope))；
x：cpd浓度；y：tr-fret值；top和bottom：和y同单位；logic50：和x同单位；hillslope：斜率。
表1部分化合物的mtor酶抑制活性
实验结果表明，多个实施例化合物的ic50值都在纳摩尔级，有明显的mtor酶活性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解：根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。