本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法及其制备6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法。
背景技术
吲唑，也称苯并吡唑或异吲酮，是一种芳香族化合物。近年来，吲唑衍生物被发现具有广泛的生物活性，比如抗炎症、抗hiv、抗高血压，抗微生物和抗肿瘤的活性。吲唑骨架被应用于构建多种具有药物活性的分子或抑制剂，具有很强的药理学意义。如含有吲唑骨架的帕佐帕尼、阿西替尼和尼拉帕利等药物已被批准用于治疗癌症。相关文献还报道吲唑类衍生物被应用于治疗抑制蛋白激酶的疾病等。因此，吲唑类衍生物具有潜在药用价值和广阔的市场前景。
化合物6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶就属于氮杂吲唑类衍生物。目前合成6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶报道文献很少，如下式所示：
此方法是以3-氨基吡唑和丙炔酸甲酯为原料，在醋酸溶剂中，生成1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇；然后再和三溴氧磷回流反应，生成6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，两步收率为25％。后处理过程中，因三溴氧磷产生了大量废液，对环境不友好，增加了废液处理成本。且第二步反应需要柱层析，使其难以实现工业化放大生产。一些其它的6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法，通常原料价格昂贵，并且需要进行多步反应，反应条件需要极高的温度控制，不便于工业化放大生产。
因此开发一种对环境友好，且能高效合成6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的合成方法的研究具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，再通过6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶进一步合成6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，解决现有技术中终产物6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶反应收率低、不宜放大的技术缺陷。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：
一种6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路线如下：
具体合成步骤为：在室温条件下，化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼在有机溶剂中搅拌反应0.5-1h后，升温至回流过夜，经冷却过滤，得到化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶；所述有机溶剂的用量至少使得化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛完全溶解。
进一步的，所述化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩尔比为1:(4-6)。
进一步的，所述有机溶剂包括正丁醇、叔丁醇和dmf中的一种或多种。
本发明还提供一种基于上述6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法的下游产品，包括6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
所述6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路线如下：
具体合成步骤如下：
步骤1)在室温条件下，化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼在有机溶剂中搅拌反应0.5-1h后，升温至回流过夜，经冷却过滤，得到化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶；
步骤2)在室温下，将步骤1)得到的化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶溶于氯仿中，然后滴加液溴，并保持温度在40℃，液溴滴毕，加热回流1-6h，冷却至室温后，在冰浴下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应；加入二氯甲烷，分液萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供了一种6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游产品的合成方法，获得了如下有益效果：
1.本发明以便宜易得的2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼为原料，先制备得到化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，提供了一种制备6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的新方法，且产物收率高，副产物少，对环境友好；再进一步由化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶和液溴反应即可得到终产物6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，两步收率均可达65％以上；本发明进一步解决了现有技术中合成6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的原料贵和收率低以及反应条件严格的问题，且该合成路线反应条件温和，操作简单，以较高的收率制得产物，不产生大量废液。
2.本发明提供合成6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的路线，合成步骤简单，不采用繁琐的柱层析，通过简单的后处理萃取、过滤和干燥等简单步骤，即可高收率得到产品，节省生产成本，适合工艺放大，制备过程简单高效，副产物少。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为本发明合成路线中间产物6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的氢谱图；
图2为本发明合成路线终产物6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的氢谱图。
具体实施方式
为了更了解本发明的技术内容，特举具体实施例并配合所附图式说明如下。
在本公开中参照附图来描述本发明的各方面，附图中示出了许多说明的实施例。本公开的实施例不必定意在包括本发明的所有方面。应当理解，上面介绍的多种构思和实施例，以及下面更加详细地描述的那些构思和实施方式可以以很多方式中任意一种来实施，这是因为本发明所公开的构思和实施例并不限于任何实施方式。另外，本发明公开的一些方面可以单独使用，或者与本发明公开的其他方面的任何适当组合来使用。
基于现有技术中，化合物6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶在生产制备过程中，原料反应物成本高，且合成步骤的产物的收率低，并且后处理复杂，产生大量废液，对环境不友好，增加生产成本不适宜工业化放大生产等问题，本发明旨在公开一种6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，再基于6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶得到合成方法进一步与其它化合物反应制备得到6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，本发明采用市场上容易获得，价格便宜的反应物，且合成步骤产物收率高，所述的6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法还可用于工业化放大生产。
本发明的6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，在室温条件下，以化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼在摩尔比为1:(4-6)情况下在有机溶剂中搅拌反应0.5-1h后，升温至回流，过夜，经冷却过滤，得到固体产物化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，其中，有机溶剂为正丁醇、叔丁醇和dmf中的一种或多种，且所述有机溶剂如正丁醇、叔丁醇和dmf中的一种或多种的用量至少使得化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛完全溶解，具体合成路线如下：
本发明还提供一种基于上述6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法的下游产品，6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路线如下：
具体合成步骤如下：
步骤1)在室温条件下，以化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼在摩尔比为1:(4-6)情况下在有机溶剂中搅拌反应0.5-1h后，升温至回流，过夜，经冷却过滤，得到固体产物化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶；
步骤2)在室温下，将步骤1)得到的化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶溶于氯仿中，然后滴加液溴，并保持温度在40℃，液溴滴毕，加热回流1-6h，冷却至室温后，在冰浴下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应；加入二氯甲烷，分液萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶，所述氯仿至少能完全溶解化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，其中，本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
在本申请文件中，“室温条件下”是指10℃-30℃温度范围，dmf为n,n-二甲基甲酰胺。
实施例1
在正丁醇中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(1056g,6.0mol,1eq.)和水合肼(1767g,30.0mol,5.0eq.，85％)，然后，在室温下搅拌0.5h，之后，升温至回流过夜，冷却过滤，收集滤饼，即为化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(776g，5.2mol),收率为87％，产物颜色为白色固体。
取微量化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶进行核磁氢谱测定，其中横坐标表示化学位移，纵坐标表示峰强度，结合图1得化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的谱图，1hnmr(600mhz,dmso)δ12.76(s,1h),7.95(s,1h),7.81–7.60(m,2h),6.46(d,j＝8.7hz,1h),4.22(s,2h)。
再进一步采用上述制备的化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶进一步制备化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶。
在室温下，将化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(约776g，5.2mol，1eq.)溶于氯仿中，然后滴加液溴(1662g，10.4mol，2.0eq.)，并保持温度在40℃，液溴滴加完毕，加热回流3h，冷却至室温后，在冰浴条件下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再加入二氯甲烷，分液萃取。收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体，得到化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(772g，3.9mol)，收率为75％，其中副产物经过提取可用于存储和杂质定位，废液可进一步回收使用。
取微量50mg化合物(3)进行核磁氢谱测定，横坐标表示化学位移，纵坐标表示峰强度，结合图2得化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的谱图，1hnmr(400mhz,dmso)δ13.87(s,1h),8.22(d,j＝8.4hz,2h),7.39(d,j＝8.3hz,1h)。
实施例2
在正丁醇中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(1056g,6.0mol,1eq.)和水合肼(1414g,24.0mol,4eq.，85％)。然后，在室温下搅拌0.5h。之后，升温至回流过夜。冷却过滤，收集滤饼，即为化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(698g，4.7mol),收率为78％，产物颜色为白色固体。
在室温下，将化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(约698g，4.7mol，1eq.)溶于氯仿中，然后滴加液溴(1502g，9.4mol，2.0eq.)，并保持温度在40℃，液溴滴加完毕，加热回流3h，冷却至室温后，在冰浴条件下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再加入二氯甲烷，分液萃取。收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体，得到化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(698g，3.5mol)，收率为75％。
实施例3
在正丁醇中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(1056g,6.0mol,1eq.)和水合肼(2120g,36.0mol,6eq.，85％)。然后，在室温下搅拌1.0h。之后，升温至回流过夜。冷却过滤，收集滤饼，即为化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(716g，4.8mol),收率为80％，产物颜色为白色固体。
在室温下，将化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(约716g，4.8mol，1eq.)溶于氯仿中，然后滴加液溴(1534g，9.6mol，2.0eq.)，并保持温度在40℃，液溴滴加完毕，加热回流3h，冷却至室温后，在冰浴条件下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再加入二氯甲烷，分液萃取。收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体，得到化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(713g，3.6mol)，收率为75％。
对照例1
在叔丁醇中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g,1.0mol,1eq.)和水合肼(178g,3.0mol,3eq.，85％)。升温至回流过夜。冷却过滤，收集滤饼，即为化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(41.8g，0.28mol),计算化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的收率为28％。
在室温下，将化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(41.8g，0.28mol，1eq.)溶于氯仿中，然后滴加液溴(90.4g，0.56mol，2eq.)，并保持温度在40℃，液溴滴加完毕，加热回流3h，冷却至室温后，在冰浴条件下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再加入二氯甲烷，分液萃取。收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体，得到化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(41.6g，0.21mol)，收率为75％。
对照例2
在有机溶剂(正丁醇：叔丁醇：dmf＝80:10:10)中，加入2,6-二氯-3-吡啶甲醛(176g,1.0mol,1eq.)和水合肼(412g,7.0mol,7eq.，85％)，升温至回流过夜。冷却过滤，收集滤饼，即为为化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(67.1g，0.45mol),计算化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的收率为45％。
在室温下，将化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(67.1g，0.45mol，1eq.)溶于氯仿中，然后滴加液溴(143.8g，0.90mol，2.0eq.)，并保持温度在40℃，液溴滴加完毕，加热回流3h，冷却至室温后，在冰浴条件下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再加入二氯甲烷，分液萃取。收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体，得到化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(66.8g，0.34mol)，收率为75％。
对照例3
在有机溶剂(正丁醇：叔丁醇：dmf＝70:25:5)中，加入6-氯-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(153.6g,1.0mol,1eq.)和水合肼(294.5g,5.0mol,5eq.，85％)，升温至回流过夜。冷却过滤，收集滤饼，即为为化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(47.8g，0.32mol),计算化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶的收率为32％。
在室温下，将化合物(2)6-肼基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(47.8g，0.32mol，1eq.)溶于氯仿中，然后滴加液溴(102.3g，0.64mol，2.0eq.)，并保持温度在40℃，液溴滴加完毕，加热回流3h，冷却至室温后，在冰浴条件下，慢慢滴加饱和的碳酸氢钠溶液萃灭反应后，再加入二氯甲烷，分液萃取。收集有机层，干燥，浓缩，得到黄色粉末状固体，得到化合物(3)6-溴-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(47.5g，0.24mol)，收率为75％，其中副产物收集存储，便于后续色谱检测中杂质定位，废液回收循环使用。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。