本发明涉及调节或抑制吲哚胺2,3-双加氧酶1(ido-1)的酶活性的芳乙烯衍生物及其应用，进一步的说一种芳乙烯衍生物及其应用。
背景技术：
吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido)是一种含有血红素的酶，该酶是哺乳动物色氨酸代谢途径中的第一个酶并且是限速酶。ido能催化必需氨基酸中的色氨酸转化为n-甲酰犬尿氨酸，并且负责清理人体中的色氨酸。ido通过降解色氨酸，造成体内色氨酸缺失的微环境，进而导致了癌症、病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫疾病等多种与色氨酸缺失密切相关的疾病的发生。因此，寻找基于ido靶点的高效抑制剂已成为近年来药物开发的研究热点。现市场上暂无ido-1酶抑制剂上市药物，与ido-1酶相关的疾病依旧缺乏治疗方法与治疗方案，开发ido-1酶抑制剂具有巨大的潜在市场。技术实现要素：本发明目的在于提供一种调节或抑制ido的酶活性的化合物和/或其药学上可接受的盐、其立体异构体、顺反异构体和互变异构体，以及调节或抑制ido-1的酶活性的方法，和使用所述化合物用于制备药物中的应用。为实现上述目的，本发明采用技术方案为：本发明作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(ido-1)调节剂或抑制剂的芳乙烯衍生物，芳乙烯衍生物为式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体以及其药学上可接受的盐，其中w选自ch2、o或nh；x选自ch2、o或nh；y选自o或s；j选自n或c；k选自n或c；m选自n或c；r1和r2选自h、cooh、conhr10、-conhso2r10、coor10、c1-c12烷基、c2-c12烯基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基；r3选自h、c1-c12烷基、卤代c1-c12烷基、c2-c12烯基、卤代c2-c12烯基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基；r4选自h或卤素；r5选自h或卤素；r6选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c12烷基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环烷基、卤代c1-c12烷基、c1-c12烷氧基、卤代c1-c12烷氧基、c1-c12烷氧基c1-c12烷基、卤代c1-c12烷氧基c1-c12烷基、c2-c12烯基、c3-c12环烯基、卤代c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤代c2-c12炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c12烷基、杂芳基c1-c12烷基、芳基c1-c12烷氧基、杂芳基c1-c12烷氧基、芳氧基或杂芳基氧基；r7和r8相同或不同的选自h、c1-c12烷基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环烷基、卤代c1-c12烷基、c1-c12烷氧基c1-c12烷基、卤代c1-c12烷氧基c1-c12烷基、c2-c12烯基、c3-c12环烯基、卤代c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤代c2-c12炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c12烷基、杂芳基c1-c12烷基；r9选自h、c1-c12烷基、c3-c12环烷基、c3-c12杂环烷基、卤代c1-c12烷基、c1-c12烷氧基、卤代c1-c12烷氧基、c1-c12烷氧基c1-c12烷基、卤代c1-c12烷氧基c1-c12烷基、c2-c12烯基、c3-c12环烯基、卤代c2-c12烯基、c2-c12炔基、卤代c2-c12炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c12烷基、杂芳基c1-c12烷基；r10选自c1-c12烷基、c3-c12环烷基、卤代c1-c12烷基、卤代c3-c12环烷基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c12烷基、杂芳基c1-c12烷基；r11选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c10烷基、卤代c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、卤代c1-c10烷氧基、c1-c10烷硫基、c1-c10烷基羰基、c1-c10烷氧基羰基、c2-c10烯基、卤代c2-c10烯基、c3-c10烯氧基、卤代c3-c10烯氧基、c2-c10炔基、卤代c2-c10炔基、c3-c10炔氧基、卤代c3-c10炔氧基、卤代c1-c10烷硫基、卤代c1-c10烷基羰基、c1-c10烷基氨基、卤代c1-c10烷基氨基、c2-c10二烷基氨基、c1-c10烷基羰基氨基、卤代c1-c10烷基羰基氨基、c1-c10烷基氨基羰基或卤代c1-c10烷基氨基羰基；所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，式中较优选的化合物为：为w选自ch2、o或nh；x选自ch2、o或nh；y选自o或s；j选自n或c；k选自n或c；m选自n或c；r1和r2选自cooh、conhr10、-conhso2r10、coor10，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基；r3选自h、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c2-c6烯基、卤代c2-c6烯基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基；r4选自h或卤素；r5选自h或卤素；r6选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c6烷基、杂芳基c1-c6烷基、芳基c1-c6烷氧基、杂芳基c1-c6烷氧基、芳氧基或杂芳基氧基；r7和r8相同或不同选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基，未取代的或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c6烷基、杂芳基c1-c6烷基；r9选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基；r10选自c1-c6烷基、c3-c6环烷基、卤代c1-c6烷基、卤代c3-c6环烷基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c6烷基、杂芳基c1-c6烷基；r11选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、c2-c6烯基、卤代c2-c6烯基、c3-c6烯氧基、卤代c3-c6烯氧基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基、c3-c6炔氧基、卤代c3-c6炔氧基、卤代c1-c6烷硫基、卤代c1-c6烷基羰基、c1-c6烷基氨基、卤代c1-c6烷基氨基、c2-c6二烷基氨基、c1-c6烷基羰基氨基、卤代c1-c6烷基羰基氨基、c1-c6烷基氨基羰基或卤代c1-c6烷基氨基羰基。所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，式中进一步优选的化合物为：为为w选自nh；x选自ch2、o或nh；y选自o或s；r1和r2选自cooh、conhr10、-conhso2r10、coor10、r3选自h、c1-c2烷基、卤代c1-c2烷基、c2-c4烯基、卤代c2-c4烯基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：苯基、吡啶基；r4选自h或卤素；r5选自h或卤素；r6选自h、卤素、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、c2-c6炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c6烷基、杂芳基c1-c3烷基、芳基c1-c3烷氧基、杂芳基c1-c3烷氧基、芳氧基或杂芳基氧基；r7和r8相同或不同的选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、c2-c6炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基；r9选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基；r10选自c1-c3烷基、c3-c6环烷基、卤代c1-c3烷基、卤代c3-c6环烷基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基；r11选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷硫基、c1-c6烷基羰基、c1-c6烷氧基羰基、c2-c6烯基、卤代c2-c6烯基、c3-c6烯氧基、卤代c3-c6烯氧基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基、c3-c6炔氧基、卤代c3-c6炔氧基、卤代c1-c6烷硫基、卤代c1-c6烷基羰基、c1-c6烷基氨基、卤代c1-c6烷基氨基、c2-c6二烷基氨基、c1-c6烷基羰基氨基、卤代c1-c6烷基羰基氨基、c1-c6烷基氨基羰基或卤代c1-c6烷基氨基羰基；所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，式中再进一步优选的化合物为：为为w选自nh；x选自ch2、o或nh；y选自o或s；r1和r2选自cooh、conhso2ch3、conhso2cf3或cooch2ch3；r3选自h、ch3、ch2ch3或cf3；r4选自h；r5选自h；r6选自h；r7和r8相同或不同选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；r9选自h、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、c3-c6杂环烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c6环烯基、卤代c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c2-c6炔基，未取代或被1-5个r11取代的下述基团：芳基、杂芳基、芳基c1-c3烷基、杂芳基c1-c3烷基；r11选自h、卤素、硝基、氰基、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基、c1-c3烷硫基、c1-c3烷基羰基、c1-c3烷氧基羰基、c2-c3烯基、卤代c2-c3烯基、c3-c6烯氧基、卤代c3-c6烯氧基、c2-c3炔基、卤代c2-c3炔基、c3-c6炔氧基、卤代c3-c6炔氧基、卤代c1-c3烷硫基、卤代c1-c3烷基羰基、c1-c3烷基氨基、卤代c1-c3烷基氨基、c2-c3二烷基氨基、c1-c3烷基羰基氨基、卤代c1-c3烷基羰基氨基、c1-c3烷基氨基羰基或卤代c1-c3烷基氨基羰基。所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，式中更进一步优选的化合物为：为为w选自nh；x选自ch2、o或nh；y选自o或s；r1和r2选自cooh、conhso2ch3、conhso2cf3或cooch2ch3；r3选自h、ch3、ch2ch3或cf3；r4选自h；r5选自h；r6选自h；r7和r8相同或不同选自h、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；r9选自苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、5-甲基异噁唑基。所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐，式中最优选的化合物为：为为w为nh；x为nh或ch2；y为o；r1和r2选自cooh、或cooch2ch3；r3选自ch3；r4选自h；r5选自h；r6选自h；r7和r8相同或不同选自正丁基或异丁基；r9选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，4-二甲基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基-4-氯苯基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基或5-甲基异噁唑基。上述提及药学上可接受的盐，为上述所示各化合物与碱基成盐可为钠盐、钾盐、钙盐、锌盐、镁盐等金属离子盐，也可为葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、氨基乙醇盐、赖氨酸盐、精氨酸盐等有机盐。其与酸根成盐可为盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、磷酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、酒石酸、对甲苯磺酸等。上面给出的通式i化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：卤素：指氟、氯、溴或碘。烷基：直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。环烷基：取代或未取代的含杂原子的环状烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。取代基如甲基、卤素等。杂环烷基：取代或未取代的含有1个或多个n、o、s杂原子的环状烷基，例如四氢呋喃基、环戊哌啶基。取代基如甲基、卤素等。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。卤代烷氧基：直链或支链烷氧基，在这些烷氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、三氟乙氧基等。烷氧基烷基：烷氧基经烷基连接到结构上。如-ch2och3，-ch2och2ch3。卤代烷氧基烷基：烷氧基烷基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。如-ch2och2ch2cl。烷硫基：直链或支链烷基，经硫原子键连接到结构上。卤代烷硫基：直链或支链烷硫基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。例如，氯甲硫基、二氯甲硫基、三氯甲硫基、氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、氯氟甲硫基等。烷基氨基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。卤代烷基氨基：直链或支链烷基氨基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯基：直链或支链烯类，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。烯基还包括多烯类，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。卤代烯基：直链或支链烯类，在这些烯基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔基：直链或支链炔类，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。炔基还包括由多个三键组成的基团，如2，5-己二炔基。卤代炔基：直链或支链炔类，在这些炔基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烯氧基：直链或支链烯类，经氧原子键连接到结构上。卤代烯氧基：直链或支链烯氧基，在这些烯氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。炔氧基：直链或支链炔类，经氧原子键连接到结构上。卤代炔氧基：直链或支链炔氧基，在这些炔氧基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代。烷基羰基：直链或支链烷基经羰基(-co-)连接到结构上，如乙酰基。卤代烷基羰基：直链或支链烷基羰基，其烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如三氟乙酰基。烷氧基羰基：烷氧基经羰基连接到结构上。如-cooch3，-cooch2ch3。卤代烷氧基羰基：烷氧基羰基的烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，如-cooch2cf3，-cooch2ch2cl等。烷基羰基氨基：如-nhcoch3，-nhcoc(ch3)3。烷基氨基羰基：如-c(＝o)nhch3，-c(＝o)n(ch3)2。芳基以及芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基和芳氨基等中的芳基部分包括苯基或萘基等。杂芳基是含1个或多个n、o、s杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基等。杂芳基以及杂芳基烷基、杂芳基氧基和杂芳基烷氧基等中的杂芳基部分是指含1个或多个n、o、s杂原子的五元环或六元环。例如呋喃基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、苯并恶唑基、吲哚基等。一种芳乙烯衍生物的应用，所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐中的一种或其组合在制备抑制ido-1酶活性的抑制剂中的应用。一种芳乙烯衍生物的应用，所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐中的一种或其组合在制备抗癌药物、病毒感染剂、抑郁剂、器官移植排斥剂或自身免疫增强剂中的应用。所述癌为结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤。一种药物组合物，其包含一种或多种式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。在本发明的化合物中，由于碳-碳双键连接不同的取代基而可以形成立体异构体(分别以z和e来表示不同的构型)。本发明包括z型异构体和e型异构体及其任何比例的混合物。通式i中具体取代基为：通式i中w具体取代基为ch2、o或nh；通式i中x具体取代基为ch2、o或nh；通式i中y具体取代基为o或s；通式i中r3具体取代基为h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、cf3。通式i中r4具体取代基为h、cl、br、i；通式i中r5具体取代基为h、cl、br、i；通式i中r6具体取代基见表1。表1：通式i中r1r2相同或不同，具体取代基见表2。通式i中其他取代基如r3、r4、r5等的定义同前。表2：通式i中r7r8相同或不同，具体取代基见表3。通式i中其他取代基如r3、r4、r5等的定义同前。表3：通式i中r9，具体取代基见表4。通式i中其他取代基如r3、r4、r5等的定义同前。表4：本发明式ⅰ所示化合物其抑制ido酶的活性的具体化合物如式ⅱ所示，通过用表5中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。表5本发明式ⅰ所示化合物其抑制ido酶的活性的具体化合物如式ⅲ所示，通过用表6中列出的具体化合物来说明，但并不限定本发明。表6本发明通式i化合物可以按照以下方法制备：在上述反应式中，市售的卤代硝基芳香酮类化合物1与取代氨基化合物2在碱的作用下反应生成取代氨基硝基芳香酮化合物3。化合物3与witting烯试剂在碱的作用下反应生成芳乙烯化合物4。化合物4在还原剂作用下得到硝基还原为氨基的化合物5。化合物5与异氰酸酯、异硫氰酸酯和氯甲酸酯化合物6反应生成通式i化合物。反应式中：l选自卤素，选自氟、氯、溴和碘；其他各基团的定义同前。碱选自如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠等。反应在适宜的溶剂中进行，适宜的溶剂可选自如四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮或丁酮等。反应温度可在室温至溶剂沸点温度之间，通常为20-100℃。反应时间为30分钟至20小时，通常1-10小时。本发明包括以上述通式i所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20％的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇(peg),乙醇，丙二醇等中的一种或几种的组合。本发所述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐中的一种或其组合在制备抑制ido-1酶活性的抑制剂。本发明述式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐中的一种或其组合在制备抗癌药物、病毒感染剂、抑郁剂、器官移植排斥剂或自身免疫增强剂。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌或胃癌等。一种药物组合物，任一项一种或多种式i所示化合物、其立体异构体、顺反异构体、互变异构体及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。所涵盖的药剂配伍包括通式i中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。本发明中通式i中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、n-甲基-2-吡咯啉酮、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20％的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。以上述通式i中化合物为活性成份制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、胶囊、乳剂、粉剂、静脉用药小针、大输液、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。本发明通式i中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、白血病、前列腺癌或胰腺癌等。本发明所具有的优点为：具有ido-1酶抑制活性，可望提供全新的针对ido酶导致的相关疾病的治疗方法与方案。具体实施方式提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。实施例1：在250ml烧瓶中加入3-硝基-4氯苯乙酮10.0克，二正丁胺100ml，加热100℃反应20小时。tlc监测反应完毕后，反应液减压脱溶，残余物用乙酸乙酯300ml溶解，水100ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:6)纯化得化合物1-(4-(二丁基氨基)-3-硝基苯基)乙-1-酮，黄色固体11.3克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):0.89(t,j＝7.5hz,6h),1.23-1.35(m,4h),1.52-1.62(m,4h),2.51(s,3h),3.23(t,j＝7.2hz,4h),7.08(dd,j＝14.4,3.9hz,1h),7.96(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),8.31(dd,j＝2.1hz,1h)。实施例2：在250ml烧瓶中加入叔丁醇钠9.9克，四氢呋喃150ml，搅拌下控温0-5℃滴加膦酰基乙酸三乙酯23.0克。滴毕，室温搅拌0.5小时，搅拌下控温20-30℃滴加溶解于50ml四氢呋喃的化合物1-(4-(二丁基氨基)-3-硝基苯基)乙-1-酮10.0克。滴毕，室温搅拌12小时。tlc监测反应完毕后，用饱和氯化铵水溶液100ml×3洗涤反应液，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:10)纯化得化合物(e)-3-(4-(二正丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯，黄色固体6.3克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):0.87(t,j＝7.5hz,6h),1.17-1.34(m,7h),1.48-1.62(m,4h),2.51(s,3h),3.16(t,j＝7.2hz,4h),4.18(q,j＝7.2hz,2h),6.14(d,j＝1.2hz,1h),7.53-7.54(m,2h),7.87(d,j＝2.1hz,1h)。实施例3：在250ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(4-(二正丁基氨基)-3-硝基苯基)丁-2-烯酸乙酯2.7克，氯化铵4.0克，锌粉4.9克，乙醇100ml，水20ml，室温搅拌反应2小时。tlc监测反应完毕后，过滤，滤液减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:10)纯化得化合物(e)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯，红褐色粘稠液体0.3克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):0.87(t,j＝6.9hz,6h),1.10(t,j＝6.9hz,3h),1.23-1.30(m,4h),1.33-1.43(m,4h),2.16(d,j＝1.5hz,3h),2.86(t,j＝7.5mz,4h),4.03(q,j＝6.9hz,2h),6.08(d,j＝0.9hz,1h),6.56-6.60(m,2h),6.96(d,j＝7.5hz,1h)。实施例4：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙腈50ml，用紫外灯(波长：365nm)照射48小时，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:10)纯化得化合物(z)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯，红褐色粘稠液体0.11克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):0.87(t,j＝6.9hz,6h),1.09(t,j＝6.9hz,3h),1.22-1.30(m,4h),1.33-1.42(m,4h),2.15(d,j＝1.5hz,3h),2.86(t,j＝7.5mz,4h),4.01(q,j＝6.9hz,2h),5.82(d,j＝0.9hz,1h),6.56-6.60(m,2h),6.97(d,j＝7.5hz,1h)。实施例5：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.4克，对甲基苯异氰酸酯0.16克，四氢呋喃30ml，室温搅拌8小时。tlc监测反应完毕后，减压脱溶，，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:5)纯化得化合物(e)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物518)，白色固体0.12克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):0.81(t,j＝6.9hz,6h),1.12-1.16(m,8h),1.30(t,j＝6.9hz,3h),2.35(s,3h),2.72(t,j＝6.9hz,4h),4.18(q,j＝6.9hz,2h),6.18(s,1h),6.45(s,1h),7.08-7.26(m,5h),8.22(s,1h),8.45(s,1h)。实施例6：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙腈50ml，用紫外灯(波长：365nm)照射48小时，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:6)纯化得化合物(z)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物2)，白色固体0.10克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):实施例7：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙醇50ml，氢氧化钠3.0克。室温搅拌12小时。tlc监测反应完毕后，减压脱溶，残余物用乙酸乙酯300ml与水100ml溶解，用浓盐酸调ph＝3，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:2)纯化得化合物(e)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸(化合物525)，白色固体0.11克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):0.81(t,j＝6.9hz,6h),1.13-1.17(m,8h),2.35(s,3h),2.73(t,j＝6.9hz,4h),6.17(s,1h),6.46(s,1h),7.07-7.25(m,5h),8.23(s,1h),8.46(s,1h),12.05(s,1h)。ms(esi),m/z(％):438.32[m+h]+。白色固体。实施例8：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(4-(二丁基氨基)-3-(3-(对甲苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸0.3克，乙腈50ml，用紫外灯(波长：365nm)照射48小时，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:2)纯化得化合物(z)-3-(3-氨基-4-(二正丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸(化合物9)，白色固体0.16克。1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.19-1.31(m,8h),2.26(s,3h),2.50(s,3h),2.83-2.88(m,4h),5.81(s,1h),7.03-7.12(m,3h),7.33-7.37(m,2h),8.04(s,1h),8.82-8.36(m,1h),8.36(s,1h),9.35(s,1h)。ms(esi),m/z(％):438.32[m+h]+。白色固体。实施例9：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(3-氨基-4-(二异丁基氨基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.5克(制备方法同实施例1，实施例2，实施3)，2，4-二氟苯异氰酸酯0.3克，四氢呋喃30ml，室温搅拌4小时。tlc监测反应完毕后，减压脱溶，，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:5)纯化得化合物(e)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯(化合物564)，白色固体0.16克。1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.83(d,j＝6.0hz,12h),1.24(t,j＝6.0hz,3h),1.69-1.72(m,2h),2.49(s,3h),2.79(d,j＝12.0hz,4h),4.13(q,j＝6.0hz,2h),6.09(s,1h),7.03-7.05(m,1h),7.19-7.23(m,2h),7.29-7.31(t,j＝6hz,1h),7.98-8.01(m,1h),8.05(d,j＝6.0hz,1h),8.09(s,1h),9.33(s,1h)。ms(esi),m/z(％):488.32[m+h]+。实施例10：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸乙酯0.3克，乙醇50ml，氢氧化钠3.0克。室温搅拌12小时。tlc监测反应完毕后，减压脱溶，残余物用乙酸乙酯300ml与水100ml溶解，用浓盐酸调ph＝3，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥12小时，减压脱溶，残余物柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:2)纯化得化合物(e)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2,4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸(化合物571)，白色固体0.15克。1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):9.31(s,1h),8.08(s,1h),8.05(d,j＝6.0hz,1h),7.98–8.03(m,1h),7.29-7.31(t,j＝6hz,1h),7.19-7.24(m,2h),7.01-7.06(m,1h),6.05(s,1h),2.86-2.90(m,4h),2.48(s,3h),1.69-1.72(m,2h),0.82(d,j＝6.0hz,12h)。ms(esi),m/z(％):460.27[m+h]+。实施例11：在100ml烧瓶中加入化合物(e)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2，4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸0.1克，乙腈50ml，用紫外灯(波长：365nm)照射48小时，柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚(沸程60-90℃)，体积比为1:2)纯化得化合物(z)-3-(4-(二异丁基氨基)-3-(3-(2，4-二氟苯基)脲基)苯基)丁-2-烯酸(化合物55)，白色固体0.03克。1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ11.88(s,1h),9.28(s,1h),8.05(s,1h),7.94(td,j＝9.1,6.5hz,1h),7.78(d,j＝1.7hz,1h),7.34–7.24(m,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.04(t,j＝8.0hz,1h),6.87(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),5.84(s,1h),2.70(d,j＝6.8hz,4h),2.09(s,3h),1.71–1.66(m,2h),0.85(d,j＝6.0hz,12h).ms(esi),m/z(％):460.28[m+h]+。部分化合物核磁质谱数据：化合物13：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.45-1.17(m,8h),2.50(s,3h),2.87(m,4h),5.86(s,1h),6.85-7.32(m,4h),8.05-8.00(m,1h),8.25-8.32(m,1h),8.66(s,1h),9.40(s,1h)。ms(esi),m/z(％):460.29[m+h]+。白色固体。化合物14：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.0hz,6h),1.17-1.37(m,8h),2.27(s,3h),2.50(s,3h),2.86-2.90(m,4h),5.85(s,1h),6.83(d,j＝0.6hz,1h),6.95(d,j＝0.6hz,1h),7.06(d,j＝1.2hz,1h),7.16(dd,j＝4.2,1.2hz,1h),7.88-7.94(m,1h),8.33(s,1h),8.63(s,1h),9.28(s,1h)。ms(esi),m/z(％):456.32[m+h]+。白色固体。化合物51：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.21(s,1h),9.22(s,1h),8.06(s,1h),8.00(s,1h),7.86(t,j＝8.5hz,1h),7.45(d,j＝15.8hz,1h),7.28(d,j＝9.6hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),7.05(d,j＝12.2hz,1h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),5.89(s,1h),2.80(d,j＝6.9hz,4h),2.45(d,j＝0.7hz,3h),2.21(s,3h),1.71(dt,j＝13.3,6.7hz,2h),0.82(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):438.30[m+h]+。白色固体。化合物55：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ11.88(s,0h),9.28(s,0h),8.05(s,1h),7.94(td,j＝9.1,6.5hz,1h),7.78(d,j＝1.7hz,1h),7.34–7.24(m,1h),7.13(d,j＝8.3hz,1h),7.04(t,j＝8.0hz,1h),6.87(dd,j＝8.2,1.6hz,1h),5.84(s,1h),2.70(d,j＝6.8hz,4h),2.09(s,3h),1.71–1.66(m,2h),0.85(t,j＝8.0hz,12h).ms(esi),m/z(％):460.28[m+h]+。白色固体。化合物56：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):9.28(s,1h),8.63(s,1h),8.33(s,1h),7.88-7.94(m,1h),7.16(dd,j＝4.2,1.2hz,1h),7.06(d,j＝1.2hz,1h),6.95(d,j＝0.6hz,1h),6.83(d,j＝0.6hz,1h),5.85(s,1h),2.86-2.90(m,4h),2.48(s,3h),2.10(s,3h),1.63-1.71(m,2h),0.82(d,j＝6.0hz,12h)。ms(esi),m/z(％):456.29[m+h]+。白色固体。化合物396：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.27-1.30(m,11h),2.53(s,3h),2.87-2.89(m,4h),4.13(q,j＝6.9hz,2h),6.08(s,1h),7.13-7.17(m,2h),7.50(d,j＝9.3hz,1h),7.70(d,j＝9.3hz,1h),8.01(s,1h),8.35(s,1h),8.39(s,1h),9.88(s,1h)。ms(esi),m/z(％):488.55[m+h]+。白色固体。化合物397：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.84(t,j＝6.9hz,6h),1.20-1.30(m,11h),2.30(s,3h),2.52(s,3h),2.86-2.88(m,4h),4.12(q,j＝6.9hz,2h),6.07(s,1h),6.87-6.96(m,3h),7.09(s,1h),7.95-8.01(m,1h),8.35(s,1h),8.61(s,1h),9.21(s,1h)。ms(esi),m/z(％):484.36[m+h]+。白色固体。化合物403：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.19-1.34(m,8h),2.49(s,3h),2.86-2.91(m,4h),6.05(s,1h),6.91(t,j＝8.7hz,3h),7.00-7.12(m,3h),8.10-8.19(m,1h),8.32(s,1h),8.26(s,1h),8.63(s,1h),9.32(s,1h)。ms(esi),m/z(％):460.29[m+h]+。白色固体。化合物404：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.20-1.30(m,8h),1.80(s,3h),2.43(s,3h),2.84-2.89(m,4h),6.05(s,1h),6.86-6.94(m,2h),7.03-7.11(m,2h),7.95-8.00(m,1h),8.29(s,1h),8.59(s,1h),9.19(s,1h)。ms(esi),m/z(％):456.32[m+h]+。白色固体。化合物564：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.83(d,j＝6.0hz,12h),1.24(t,j＝6.0hz,3h),1.69-1.72(m,2h),2.49(s,3h),2.79(d,j＝12.0hz,4h),4.13(q,j＝6.0hz,2h),6.09(s,1h),7.03-7.05(m,1h),7.19-7.23(m,2h),7.29-7.31(t,j＝6hz,1h),7.98-8.01(m,1h),8.05(d,j＝6.0hz,1h),8.09(s,1h),9.33(s,1h)。ms(esi),m/z(％):488.32[m+h]+。白色固体。化合物571：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):9.31(s,1h),8.08(s,1h),8.05(d,j＝6.0hz,1h),7.98–8.03(m,1h),7.29-7.31(t,j＝6hz,1h),7.19-7.24(m,2h),7.01-7.06(m,1h),6.05(s,1h),2.86-2.90(m,4h),2.48(s,3h),1.69-1.72(m,2h),0.82(d,j＝6.0hz,12h)。ms(esi),m/z(％):460.27[m+h]+。白色固体。化合物572：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):12.11(s,1h),9.23(s,1h),8.07(s,1h),8.02(s,1h),7.86(t,j＝8.5hz,1h),7.19(s,2h),7.06(d,j＝12.2hz,1h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),6.06(d,j＝1.1hz,1h),2.77(d,j＝6.9hz,4h),2.46(d,j＝0.7hz,3h),2.27(s,3h),1.70(dt,j＝13.4,6.7hz,2h),0.83(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):456.30[m+h]+。白色固体。化合物772：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.80(t,j＝6.0hz,6h),1.14-1.25(m,11h),2.48(s,3h),2.73(t,j＝6.0hz,4h),3.83(s,2h),4.13(q,j＝6.0hz,2h),6.08(s,1h),7.22-7.25(m,4h),7.37-7.40(m,1h),7.46-7.48(m,1h),8.40(s,1h),8.90(s,1h)。ms(esi),m/z(％):469.34[m+h]+。白色固体。化合物779：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.80(t,j＝6.0hz,6h),1.13-1.23(m,8h),2.45(s,3h),2.71(t,j＝6.0hz,4h),3.83(s,2h),6.05(s,1h),7.22-7.27(m,4h),7.37-7.40(m,1h),7.46-7.48(m,1h),8.39(s,1h),8.89(s,1h),12.18(s,1h)。ms(esi),m/z(％):441.15[m+h]+。白色固体。化合物818：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.13(s,1h),8.44(s,1h),8.36(s,1h),7.27–7.12(m,6h),6.00(s,1h),3.74(s,2h),2.50(s,2h),2.48(s,2h),2.41(s,3h),2.22(s,3h),1.51(dt,j＝13.1,6.4hz,2h),0.69(d,j＝6.5hz,12h)。ms(esi),m/z(％):437.31[m+h]+。白色固体。化合物820：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.59(s,1h),8.07(d,j＝1.9hz,1h),7.74(s,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.13(dt,j＝8.5,5.3hz,2h),6.98(s,1h),6.93(d,j＝8.4hz,1h),6.00(s,1h),2.64(d,j＝6.9hz,4h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.15(s,3h),1.60(dd,j＝13.0,6.4hz,2h),0.78(d,j＝6.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):452.32[m+h]+。白色固体。化合物821：1h-nmr(500mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.17(s,1h),8.80(d,j＝15.8hz,1h),8.33(s,1h),7.43(t,j＝7.4hz,1h),7.36(dd,j＝13.4,6.2hz,1h),7.28(s,2h),7.20(dd,j＝12.6,5.3hz,2h),6.05(s,1h),3.85–3.77(m,2h),2.61(t,j＝12.7hz,4h),2.45(s,3h),1.62(dt,j＝12.0,6.0hz,2h),0.79(d,j＝6.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):441.27[m+h]+。白色固体。化合物822：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.16(s,1h),8.72(d,j＝21.6hz,1h),8.30(s,1h),7.38(s,2h),7.31–7.13(m,4h),6.04(s,1h),3.74(d,j＝18.0hz,2h),2.59(t,j＝13.6hz,4h),2.45(s,3h),1.59(d,j＝5.8hz,2h),0.77(d,j＝5.9hz,12h)。ms(esi),m/z(％):441.27[m+h]+。白色固体。化合物861：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.12(s,1h),9.42(s,1h),8.20(d,j＝2.1hz,1h),7.86(s,1h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.13(dt,j＝8.4,5.3hz,2h),7.06(d,j＝8.3hz,2h),6.03(d,j＝1.2hz,1h),2.77(d,j＝5.3hz,2h),2.53(t,j＝10.7hz,1h),2.44(d,j＝1.0hz,3h),2.21(s,3h),1.89–1.79(m,2h),1.64(d,j＝11.7hz,2h),1.46(d,j＝10.7hz,1h),1.31(ddd,j＝22.4,14.4,7.9hz,2h),1.14(ddd,j＝30.5,21.7,12.0hz,4h),0.78(d,j＝6.6hz,6h)。ms(esi),m/z(％):464.33[m+h]+。白色固体。化合物1021：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.86(t,j＝6.9hz,6h),1.19-1.37(m,11h),2.53(s,3h),2.89(t,j＝6.6hz,4h),4.14(q,j＝6.9hz,2h),6.09(d,j＝1.2hz,1h),6.90-6.94(m,1h),7.07-7.15(m,2h),7.19-7.28(m,2h),7.72(d,j＝1.8hz,1h),8.33(s,1h),8.37(d,j＝1.5hz,1h),9.57(s,1h)。ms(esi),m/z(％):487.30[m+h]+。白色固体。化合物1022：r2为乙酯基，烯键为反式，具体结构如下1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.25-1.35(m,11h),2.50(s,3h),2.89(m,4h),4.09-4.16(m,2h),6.06(s,1h),6.98-7.03(m,3h),7.22-7.27(m,1h),7.35-7.37(m,1h),8.00(d,j＝8.1hz,1h),8.26(s,1h),8.68(s,1h),8.96(s,1h)。ms(esi),m/z(％):487.29[m+h]+。白色固体。化合物1023：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.18-1.33(m,11h),2.53(s,3h),2.86-2.92(m,4h),4.13(q,j＝6.9hz,2h),7.07-7.15(m,2h),7.23(d,j＝9.0hz,2h),7.50(d,j＝9.0hz,2h),8.32(s,1h),8.38(s,1h),9.53(s,1h)。ms(esi),m/z(％):487.29[m+h]+。白色固体。化合物1024：r2为乙酯基，烯键为反式，具体结构如下1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.18-1.32(m,11h),2.51(s,3h),2.87-2.89(m,4h),4.12(q,j＝6.9hz,2h),6.07(s,1h),6.91-6.93(m,1h),7.07-7.17(m,3h),8.12-8.14(m,1h),8.33(s,1h),8.36(s,1h),9.31(s,1h)。ms(esi),m/z(％):555.34[m+h]+。白色固体。化合物1025：r2为乙酯基，烯键为反式，具体结构如下1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.79(t,j＝6.0hz,6h),1.15(q,j＝6.0hz,4h),1.23-1.27(m,7h),2.50(s,3h),2.82(t,j＝6.0hz,4h),3.83(s,2h),4.14(q,j＝6.0,2h),6.08(s,1h),7.16(d,j＝12hz,1h),7.22(t,j＝12hz,1h),7.34(d,j＝6.0hz,1h).7.39(dd,j＝12.0,6.0hz,2h),7.48(d,j＝6.0hz,2h),8.45(s,1h),8.97(s,1h),10.37(s,1h)。ms(esi),m/z(％):468.31[m+h]+。白色固体。化合物1026：r2为乙酯基，烯键为反式，具体结构如下1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.81(t,j＝6.0hz,6h),1.21-1.29(m,11h),2.29(s,3h),2.51(s,3h),2.90(t,j＝6.0hz,4h),4.15(q,j＝6.0hz,4h),6.11(s,1h),6.80(d,j＝6.0hz,1h),7.15-7.25(m,4h),7.36(s,1h),8.35(s,1h),8.39(d,j＝6.0hz,1h),9.49(s,1h)。ms(esi),m/z(％):466.36[m+h]+。白色固体。化合物1027：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.83(t,j＝6.0hz,6h),1.13-1.33(m,8h),2.50(s,3h),2.86-2.92(m,4h),6.10(s,1h),7.07-7.09(m,1h),7.13-7.22(m,1h),7.29-7.32(m,2h),7.47(d,j＝12hz,1h),7.97(s,1h),8.21(s,1h),8.75(s,1h),9.18(s,1h)。ms(esi),m/z(％):459.27[m+h]+。白色固体。化合物1028：1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.0hz,6h),1.21-1.31(m,8h),2.50(s,3h),2.92(m,4h),4.09-4.16(m,2h),6.10(s,1h),7.02-7.03(m,1h),7.27-7.33(m,3h),7.76(m,1h),8.01(d,j＝7.8hz,1h),8.32(s,1h),8.47(s,1h),9.84(s,1h)。ms(esi),m/z(％):459.29[m+h]+。白色固体。化合物1030：1h-nmr(300mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.85(t,j＝6.9hz,6h),1.24-1.30(m,8h),2.56(s,3h),2.87-2.90(m,4h),6.05(s,1h),7.12-7.16(m,2h),7.46-7.50(m,1h),7.71(d,j＝8.1hz,1h),8.35-8.38(m,2h),9.85(s,1h)。ms(esi),m/z(％):527.29[m+h]+。白色固体。化合物1031：烯键为反式，y为s取代，r为氢，具体结构如下1h-nmr(600mhz，内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):0.80(t,j＝6.0hz,6h),1.16(q,j＝6.0hz,4h),1.22-1.28(m,4h),2.51(s,3h),2.80(t,j＝6.0hz,4h),3.85(s,2h),6.09(s,1h),7.17(d,j＝12hz,1h),7.23(t,j＝12hz,1h),7.33(d,j＝6.0hz,1h).7.39(dd,j＝12.0,6.0hz,2h),7.47(d,j＝6.0hz,2h),8.46(s,1h),8.97(s,1h),8.97(s,1h),10.37(s,1h),12.03(s,1h)。ms(esi),m/z(％):440.27[m+h]+。白色固体。化合物1033：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):8.37(d,j＝1.8hz,1h),8.13(s,1h),7.60(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝8.7hz,1h),7.27(dd,j＝9.5,3.1hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.12(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.48(s,1h),5.64(s,1h),2.62(d,j＝7.2hz,4h),2.46(s,3h),1.73(dp,j＝13.4,6.7hz,2h),0.90(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):474.31[m+h]+。白色固体。化合物1034：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):8.39(d,j＝1.8hz,1h),8.15(s,1h),7.66(d,j＝9.8hz,2h),7.46(t,j＝7.8hz,1h),7.36(d,j＝7.7hz,1h),7.19(d,j＝8.3hz,1h),7.12(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.54(s,1h),5.65(s,1h),2.62(d,j＝7.2hz,4h),2.46(s,3h),1.83–1.65(m,2h),0.90(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):473.29[m+h]+。白色固体。化合物1035：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):8.38(d,j＝1.7hz,1h),8.17(s,1h),7.66–7.48(m,4h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),7.13(dd,j＝8.3,1.8hz,1h),6.67(s,1h),5.65(s,1h),2.63(d,j＝7.2hz,4h),2.46(s,2h),1.75(dd,j＝13.4,6.7hz,2h),0.91(d,j＝6.5hz,12h).ms(esi),m/z(％):473.23[m+h]+。白色固体。化合物1036：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):8.43(s,1h),8.03(s,1h),7.29–7.17(m,2h),7.14(d,j＝8.5hz,2h),7.09(d,j＝8.3hz,1h),6.97(d,j＝7.5hz,1h),6.40(s,1h),5.64(s,1h),2.57(d,j＝7.2hz,4h),2.46(s,3h),2.35(s,3h),1.68(m,2h),0.83(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):419.35[m+h]+。白色固体。化合物1037：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):8.39(d,j＝1.8hz,1h),8.12(s,1h),7.46(s,1h),7.27(d,j＝5.6hz,2h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),7.11(d,j＝7.8hz,2h),6.41(s,1h),5.64(s,1h),2.60(d,j＝7.2hz,4h),2.46(s,3h),1.72(m,2h),0.88(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):440.27[m+h]+。白色固体。:化合物1038：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ(ppm):8.39(s,1h),8.09(s,1h),7.32(dd,j＝25.8,8.0hz,4h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),7.11(d,j＝8.3hz,1h),6.40(s,1h),5.64(s,1h),2.59(d,j＝6.9hz,4h),2.46(s,3h),1.81–1.64(m,2h),0.88(d,j＝6.3hz,12h).ms(esi),m/z(％):440.27[m+h]+。白色固体。化合物1039：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ(ppm):12.13(s,1h),9.42(s,1h),8.16(d,j＝1.9hz,1h),7.80(s,1h),7.35(s,1h),7.21(ddd,j＝22.3,20.0,7.9hz,4h),6.80(d,j＝7.4hz,1h),6.07(s,1h),2.74(d,j＝6.9hz,4h),2.48(s,3h),2.29(s,3h),1.68(m,2h)，0.90–0.78(m,12h).ms(esi),m/z(％):438.30[m+h]+。白色固体。化合物1040：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.66(s,1h),8.24(s,1h),7.33(dd,j＝8.3,5.7hz,2h),7.24–7.18(m,2h),7.13(t,j＝8.9hz,2h),5.91(d,j＝1.1hz,1h),3.71(s,2h),2.54(t,j＝10.5hz,4h),2.39(d,j＝0.9hz,3h),1.55(dt,j＝13.2,6.4hz,2h),1.42(s,9h),0.73(t,j＝6.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):497.39[m+h]+。白色固体。化合物1041：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.71(d,j＝34.7hz,1h),8.31(s,1h),7.38–7.31(m,4h),7.28(t,j＝6.4hz,1h),7.24(d,j＝8.3hz,2h),5.95(d,j＝1.2hz,1h),3.73(d,j＝22.4hz,2h),2.64–2.53(m,4h),2.43(d,j＝1.0hz,3h),1.58(dt,j＝13.3,6.5hz,2h),1.46(s,9h),0.76(d,j＝6.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):479.37[m+h]+。白色固体。化合物1042：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.79(d,j＝17.0hz,1h),8.30(s,1h),7.43(t,j＝7.5hz,1h),7.35(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),7.27(s,2h),7.20(dd,j＝12.8,5.9hz,2h),5.95(d,j＝1.2hz,1h),3.78(d,j＝25.1hz,2h),2.59(dd,j＝35.8,6.6hz,4h),2.44(d,j＝1.1hz,3h),1.65–1.56(m,2h),1.46(s,9h),0.80(t,j＝6.2hz,12h)。ms(esi),m/z(％):497.39[m+h]+。白色固体。化合物1043：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.48(s,1h),8.38(s,1h),7.32–7.08(m,6h),5.96(s,1h),3.76(d,j＝21.2hz,2h),2.53(t,j＝9.0hz,4h),2.44(s,3h),2.25(d,j＝12.5hz,3h),1.56(td,j＝13.1,6.5hz,2h),1.46(s,9h),0.73(d,j＝6.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):493.41[m+h]+。白色固体。化合物1044：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.14(s,1h),8.71(d,j＝28.8hz,1h),8.33(s,1h),7.39–7.18(m,7h),6.04(s,1h),3.73(d,j＝19.9hz,2h),2.56(dd,j＝29.0,6.8hz,4h),2.45(s,3h),1.67–1.48(m,2h),0.77(t,j＝9.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):423.28[m+h]+。白色固体。化合物1045：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.69(s,1h),8.06(d,j＝1.7hz,1h),7.82(s,1h),7.48(d,j＝12.0hz,1h),7.28(dd,j＝15.2,8.1hz,1h),7.15(ddd,j＝16.2,14.1,8.2hz,3h),6.80–6.72(m,1h),5.94(s,1h),2.69(t,j＝10.2hz,4h),2.42(s,3h),1.64(dt,j＝13.2,6.5hz,2h),1.43(s,9h),0.80(d,j＝6.6hz,12h)。ms(esi),m/z(％):498.37[m+h]+。白色固体。化合物1046：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.57(d,j＝22.5hz,1h),8.06(d,j＝2.0hz,1h),7.72(d,j＝18.3hz,1h),7.31(dd,j＝28.4,9.0hz,1h),7.12(dt,j＝8.4,5.3hz,2h),6.98(s,1h),6.93(d,j＝8.1hz,1h),5.92(d,j＝1.2hz,1h),2.70–2.56(m,4h),2.43–2.34(m,3h),2.20(d,j＝8.3hz,3h),2.16(d,j＝8.7hz,3h),1.60(td,j＝13.2,6.5hz,2h),1.47–1.33(m,9h),0.85–0.71(m,12h)。ms(esi),m/z(％):508.41[m+h]+。白色固体。化合物1047：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.72(s,1h),8.08(d,j＝2.0hz,1h),7.84(s,1h),7.49(d,j＝12.0hz,1h),7.29–7.24(m,1h),7.21–7.15(m,2h),7.11(d,j＝7.9hz,1h),6.77–6.72(m,1h),6.03(d,j＝1.1hz,1h),2.71(d,j＝6.9hz,4h),2.43(s,3h),1.64(dd,j＝11.9,5.4hz,2h),0.81(t,j＝6.2hz,12h)。ms(esi),m/z(％):442.29[m+h]+。白色固体。化合物1048：1h-nmr(500mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.45(s,1h),8.22(d,j＝2.2hz,1h),7.91(s,1h),7.36(dd,j＝10.7,5.5hz,2h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),7.15(dd,j＝8.3,2.2hz,1h),7.10(d,j＝8.3hz,2h),5.99(d,j＝1.2hz,1h),2.81(d,j＝5.0hz,2h),2.58(dd,j＝23.5,11.8hz,1h),2.47(d,j＝1.0hz,3h),2.25(s,3h),1.87(d,j＝11.1hz,2h),1.69(d,j＝12.5hz,2h),1.51(d,j＝8.4hz,1h),1.48(s,9h),1.33(ddd,j＝25.1,12.5,5.5hz,2h),1.29–1.21(m,4h),0.83(d,j＝6.6hz,6h)。ms(esi),m/z(％):520.40[m+h]+。白色固体。化合物1049：1h-nmr(500mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.89(s,2h),8.04(td,j＝9.1,6.3hz,1h),7.68(d,j＝2.2hz,1h),7.36–7.19(m,2h),7.02(dd,j＝11.4,4.8hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),5.95(s,1h),3.19(q,j＝7.1hz,2h),2.43(s,3h),1.44(s,9h),1.22(dd,j＝9.1,5.1hz,3h)。ms(esi),m/z(％):432.22[m+h]+。白色固体。化合物1050：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.40(s,1h),8.71(s,1h),8.53(s,1h),8.20–8.07(m,1h),7.46(dd,j＝15.3,8.8hz,1h),7.27(s,1h),7.08–6.96(m,2h),6.05(s,1h),3.28(d,j＝57.3hz,2h),2.50(s,3h),1.48(s,9h),1.04(t,j＝6.9hz,3h)。ms(esi),m/z(％):432.23[m+h]+。白色固体。化合物1051：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ11.88(s,1h),8.63(s,1h),8.21–8.03(m,2h),7.61(s,1h),7.38–7.22(m,2h),7.00(dt,j＝10.3,5.5hz,1h),6.66(d,j＝8.6hz,1h),6.01(s,1h),3.14(t,j＝12.4hz,2h),2.46(s,3h),1.22(t,j＝7.1hz,3h)。ms(esi),m/z(％):376.16[m+h]+。白色固体。化合物1052：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.26(s,1h),9.40(s,1h),8.72(s,1h),8.57(s,1h),8.21–8.10(m,1h),7.54(d,j＝16.3hz,1h),7.46(dd,j＝15.6,7.7hz,1h),7.25–7.17(m,1h),7.01(ddd,j＝22.5,16.5,9.2hz,2h),6.14(s,1h),3.93(s,1h),3.23(s,1h),2.53–2.51(m,3h),1.05(t,j＝7.1hz,3h)。ms(esi),m/z(％):376.16[m+h]+；白色固体。化合物1053：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.37(s,1h),8.66(s,1h),8.49(d,j＝1.6hz,1h),8.11(dd,j＝9.2,3.1hz,1h),7.50(s,1h),7.40(dd,j＝9.0,2.7hz,1h),7.23(d,j＝1.4hz,1h),7.03(d,j＝9.1hz,1h),6.95(d,j＝7.7hz,1h),6.00(d,j＝1.2hz,1h),3.81(s,2h),3.04(s,2h),2.46(s,3h),1.44(s,9h),0.79(t,j＝7.4hz,3h)。ms(esi),m/z(％):446.23[m+h]+；白色固体。化合物1054：1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.33(s,1h),8.72(s,1h),8.47(d,j＝2.0hz,1h),8.12(td,j＝9.3,6.1hz,1h),7.69(s,1h),7.27(s,1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),6.95(d,j＝9.0hz,1h),6.00(d,j＝1.2hz,1h),3.07(s,3h),2.45(d,j＝1.1hz,3h),1.44(s,9h)。ms(esi),m/z(％):418.22[m+h]+；白色固体。化合物1055：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.63–11.42(m,1h),9.24(s,1h),8.83–8.55(m,2h),8.36–8.14(m,1h),7.98(s,1h),7.25(dd,j＝33.2,25.4hz,2h),6.88–6.81(m,2h),6.21(s,1h),4.02(s,1h),3.20(s,1h),2.65–2.59(m,3h),1.64(s,2h),0.92(dd,j＝14.9,7.4hz,3h)。ms(esi),m/z(％):390.21[m+h]+；白色固体。化合物1056：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ9.17–9.02(m,1h),8.70(d,j＝46.5hz,2h),8.22(dd,j＝15.1,9.1hz,1h),7.96(s,1h),7.30(s,2h),6.86–6.80(m,2h),6.21(s,1h),3.27(d,j＝5.4hz,3h),2.58(s,3h)。ms(esi),m/z(％):362.26[m+h]+；白色固体。化合物1057:1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ8.45(s,1h),7.96(s,1h),7.63(d,j＝16.0hz,1h),7.21(s,1h),7.14(s,1h),7.11(s,3h),6.41(d,j＝16.0hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),2.53(d,j＝7.2hz,4h),2.32(s,3h),1.65(dt,j＝13.5,6.7hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.79(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):452.34[m+h]+；白色固体。化合物1058:1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ8.41(s,1h),8.18(s,1h),7.99(td,j＝9.2,6.0hz,1h),7.63(d,j＝16.0hz,1h),7.14(s,2h),6.90–6.81(m,2h),6.39(s,1h),4.23(q,j＝7.1hz,2h),2.59(d,j＝7.3hz,4h),1.72(dt,j＝13.5,6.8hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.88(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):474.33[m+h]+；白色固体。化合物1059:1h-nmr(400mhz,内标tms，溶剂cdcl3)δ8.43(s,1h),8.14(s,1h),7.86(t,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝16.0hz,1h),7.13(s,2h),6.91(dd,j＝13.5,10.4hz,2h),6.42(d,j＝16.0hz,1h),4.22(q,j＝7.1hz,2h),2.58(d,j＝7.2hz,4h),2.30(s,3h),1.71(dt,j＝13.5,6.8hz,2h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),0.87(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):470.31[m+h]+；白色固体。化合物1060:1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.28(s,1h),9.33(s,1h),8.05(d,j＝15.7hz,3h),7.49(d,j＝15.8hz,1h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),7.20(s,1h),7.05(s,1h),6.34–6.26(m,1h),2.81(d,j＝6.3hz,4h),1.77–1.65(m,2h),0.83(d,j＝6.1hz,12h).ms(esi),m/z(％):446.23[m+h]+；；白色固体。化合物1061:1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.30(s,1h),9.22(s,1h),8.06(s,1h),8.01(s,1h),7.88(t,j＝8.5hz,1h),7.47(d,j＝15.8hz,1h),7.28(d,j＝9.6hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.07(d,j＝12.2hz,1h),6.95(d,j＝8.0hz,1h),6.30(d,j＝15.9hz,1h),2.80(d,j＝6.9hz,4h),2.27(s,3h),1.71(dt,j＝13.3,6.7hz,2h),0.82(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):442.25[m+h]+；白色固体。化合物1062：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.81(s,1h),8.24(s,1h),7.73(s,1h),7.66(s,1h),7.59(s,1h),7.56(s,1h),7.51(s,1h),7.26(d,j＝2.1hz,1h),7.24(s,1h),5.97(s,1h),3.91(s,2h),2.61(d,j＝7.1hz,4h),2.44(s,3h),1.60(dd,j＝13.4,6.7hz,2h),1.46(s,9h),0.77(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):547.38[m+h]+；白色固体。化合物1063：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ8.77(s,1h),8.24(s,1h),7.73(d,j＝1.5hz,1h),7.66(s,2h),7.51(d,j＝2.7hz,1h),7.42(s,2h),5.95(s,1h),3.89(s,2h),2.60(d,j＝7.1hz,4h),2.44(s,3h),1.59(dd,j＝13.3,6.6hz,2h),1.46(s,9h),0.76(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):547.38[m+h]+；白色固体。化合物1064：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.04(s,1h),8.73(s,1h),8.27(s,1h),7.44(s,1h),7.38(s,1h),7.36(s,1h),7.27(d,j＝1.9hz,1h),7.25(s,1h),6.04(s,1h),3.79(s,2h),2.61(d,j＝7.1hz,4h),2.45(s,3h),1.60(dd,j＝12.4,5.8hz,2h),0.77(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):457.26[m+h]+；白色固体。化合物1065：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.06(s,1h),8.73(s,1h),8.33(s,1h),7.64(s,1h),7.52(d,j＝8.5hz,1h),7.46(s,1h),7.28(s,2h),6.04(s,1h),3.92(s,2h),2.64(d,j＝7.1hz,4h),2.45(s,3h),1.64–1.61(m,2h),0.81(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):491.22[m+h]+；白色固体。化合物1066：1h-nmr(600mhz,内标tms，溶剂dmso-d6)δ12.02(s,1h),8.80(s,1h),8.23(s,1h),7.73(d,j＝3.1hz,1h),7.68–7.66(m,1h),7.27(d,j＝2.0hz,1h),7.25(s,1h),7.21(d,j＝8.3hz,1h),6.93(d,j＝6.7hz,1h),6.04(s,1h),3.90(s,2h),2.62(d,j＝7.0hz,4h),2.45(s,3h),1.59(d,j＝4.2hz,2h),0.76(d,j＝6.6hz,12h).ms(esi),m/z(％):491.21[m+h]+；白色固体。对hela细胞ido1酶抑制率测试方法与结果：人宫颈癌细胞hela(购自中国科学院细胞库)，于对数生长期，常规消化后计数，用rpmi1640完全培养基(美国康宁，含10％fbs)调整浓度为1×107个/ml，接种至96孔板中，每孔100ul，孵育24hr。刺激液配置：人重组ifn-γ(上海生工)按照说明分装后，用rpmi1640完全培养基调整浓度为终浓度的2倍，即100ng/ml；受试物配置，用dmso溶解药物，然后用rpmi1640完全培养基稀释至检测浓度的2倍；96孔板弃去旧培养液，每孔加100ul刺激液和100ul受试物；设干扰素生长对照组，每组三复孔；孵育48hr。吸取96孔板中培养基180ul加45ul三氯乙酸(30％，w/v)，8000rpm/min，离心5min；取上清加等体积新鲜的4-二甲氨基苯甲醛(2％，w/v)，充分震荡后，酶标仪480nm检测。表7化合物对hela细胞ido1酶活性的抑制率由上述表中记载所述化合物均具有一定的抑制效果，其中化合物9、化合物13和化合物14在100nmol浓度下可100％抑制ido-1酶活性。表8化合物对hela细胞ido1酶活性的ic50值(nmol/l)实验代号抑制率(nmol/l)ic50化合物133.69化合物140.18化合物513.69化合物550.09化合物560.13化合物5251.36化合物5308.26incb0243603.78in-41.56如上表所示的化合物ic50均低于100nmol/l，其中化合物525、13、14、56、55和51均可达到或超过阳性对照药物incb024360与in-4的活性，说明该系列化合物具有较好的ido1酶抑制活性。如上表7与表8的数据说明该类化合物具有对高表达ido1的结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、头颈癌、淋巴瘤、白血病或黑素瘤等癌症具有潜在的治疗作用。对其他因ido1高表达导致的病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫等疾病具有潜在治疗作用。incb024360对照样品采购至北京伊诺凯科技有限公司，批号为wg0292821-160526001。in-4对照样品采购至美国medchemexpress生物科技公司，批号为lot﹟19346。化合物55的药代动力学测试与结果：雄性sd大鼠12只，随机分组。化合物先以1.5mg/ml浓度配制，采用10％dmso、10％氢化蓖麻油、90％生理盐水的溶媒系统(受试物用dmso、氢化蓖麻油、生理盐水依次涡旋或超声溶解)使药物溶解，得灌胃给药药液(30mg/kg)。动物给药前禁食过夜，自由饮水，给药后4hr恢复进食。在给药前及给药后0.17、0.33、0.67、1、2、4、7、10、24hr经眼丛静脉取血0.3-0.4ml，采血管事先用肝素钠抗凝(5％肝素钠溶液充满ep管后倒出，晾干)，采血后10000rpm离心3分钟，分离上层血浆，吸取100ul到干净ep管中，-20℃冻存。表9化合物55口服药代动力学数据测试药物单位化合物55给药剂量mg/kg30mg/kgaucng.h/ml43655.98t1/2h5.0cmaxng/ml16760.13结果表明，化合物55具有良好的药代动力学参数。部分化合物的动物体内药效实验(腹腔注射给药)：对系列化合物进行抗结肠癌ct26细胞活性体内验证。采用细胞悬液接种法将1×106小鼠结肠癌ct26细胞接种于balb/c小鼠右侧腋下皮下，待明显能看到肿瘤生长时，筛选出42只瘤体积适中的动物，随机分成测试组、溶媒对照组及阳性药物组，每组6只动物。阳性药物组每天灌胃给予300mg/kg的1-甲基-d-色氨酸，incb024360组每天腹腔注射给予50mg/kg的化合物incb024360,；受试物化合物组每天腹腔注射给予50mg/kg的化合物；溶媒对照组采取同样的给药方式，给予等体积的混合溶剂。各实验组荷瘤鼠给药期间每周3次测量动物体重和移植肿瘤长径、短径，并计算各给药组荷瘤动物肿瘤体积(vt)、相对体积(rvt)、肿瘤增殖率(t/c％)。给药两周后结束试验，脱颈方法处死各实验组荷瘤裸鼠，完整剥离实体瘤组织，分析天平称重，测量各实验组肿瘤重量并计算肿瘤生长抑制率(％)。表10瘤重及瘤重抑制率统计表组别动物数(n)瘤重(mg)抑制率(％)vehicle63368.00±557.960.01-mt62509.17±352.1625.5incb02436063026.17±409.7510.23化合物1462727.33±404.4219.02化合物5562121.17±343.1537.02由上表结果可知，试验结束时，在每天一次50mg/kg的腹腔注射给药条件下，阳性药物1-mt活性较incb024360好，化合物55与1-mt相当，优于incb024360。部分化合物的动物体内药效实验(口服给药)：对系列化合物进行抗结肠癌ct26细胞活性体内验证。采用细胞悬液接种法将1×106小鼠结肠癌ct26细胞接种于balb/c小鼠右侧腋下皮下，待明显能看到肿瘤生长时，筛选出56只瘤体积适中的动物，随机分成测试组、溶媒对照组及阳性药物组，每组8只动物。阳性药物组每次灌胃给予50mg/kg的化合物incb024360；受试物化合物14组每次灌胃给予50mg/kg的化合物14；化合物55低剂量组、化合物55中剂量组、化合物55高剂量组每次灌胃分别给予20mg/kg、50mg/kg及100mg/kg的化合物；化合物55腹腔注射组每次腹腔注射(ip)给予50mg/kg化合物55；溶媒对照组采取灌胃的方式，给予等体积的的混合溶剂。上述各组每天均给药两次。各实验组荷瘤鼠给药期间每周3次测量动物体重和移植肿瘤长径、短径，并计算各给药组荷瘤动物肿瘤体积(vt)、相对体积(rvt)、肿瘤增殖率(t/c％)。给药两周后结束试验，脱颈方法处死各实验组荷瘤裸鼠，完整剥离实体瘤组织，分析天平称重，测量各实验组肿瘤重量并计算肿瘤生长抑制率(％)。表11瘤重及瘤重抑制率统计表由上表结果可知，试验结束时，在每天两次口服给药条件下，化合物55中高剂量组和化合物14与阳性药物incb024360活性相当。结合之前的腹腔注射动物体内药效实验可以看出，化合物55在每天单次给药条件下药效优于incb024360，在每天二次给药条件下与incb024360相当。而文献报导的incb024360的t1/2数据为2.3小时，化合物55的t1/2数据为5.0小时。结合动物药效实验与药代动力学实验数据可见，化合物55较incb024360具有较好的药代性质，可在较少的给药次数下达到相当的药效。当前第1页12