本发明涉及泼尼卡松中间体的制备方法。
背景技术：
泼尼卡松(11β，17，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17-(乙基碳酸酯)-21-丙酸酯，如式iv所示)是一种不含卤素的供局部使用的强效肾上腺皮质激素类药物，有明显的抗炎、抗过敏、抗渗出和止痒作用，还能轻微影响胶原的合成和人体皮肤成纤维细胞的生长。
式iii化合物是制备泼尼卡松的关键中间体，其结构式如下：
现阶段，式iii化合物及泼尼卡松的合成方法主要有以下几种：
方法一、专利us4242334和文献stache，u，fritsch，w，rupp，h等人(arzneim-forsch，1985，35，2，1753-1757)公开了泼尼卡松的合成方法，其中就涉及到所述中间体iii的制备方法，其合成路线如下：
方法二、杨健等人(中国医药工业杂志，1999，3，11，590)改进了方法一，在制备式ii化合物时，用四氢呋喃代替1，4-二氧六环作溶剂，并用硅胶柱层析分离式iii化合物，浓缩后加入乙醚研磨得到式iii化合物结晶。
在以上方法一和方法二中，式ii化合物水解为式iii化合物时，都会发生副反应生成式i和式v化合物，导致反应转化率很低。此外，方法二用柱层析分离式iii化合物，浓缩后再加入乙醚研磨结晶，收率低且不适于放大生产，其收率只有36％。
方法三、专利cn101200484b公开了以式ii化合物为原料，以水和甲醇为溶剂，加入氯化铝盐酸溶液，过滤，浓缩析晶，甩滤，干燥，得到式iii化合物。
该方法并不能有效提高式ii化合物的水解转化率，后处理也不能直接得到式iii化合物固体；此外，该方法以甲醇做溶剂，式iii化合物很容易与甲醇发生酯交换反应，导致收率下降。该方法收率可达50％，所得式iii化合物的含量为95.2％。
技术实现要素：
为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种合成泼尼卡松关键中间体的方法，该方法大大提高了式ii化合物的转化率，解决了式iii化合物不易分离纯化、难析晶等问题，能方便快捷地得到高纯度的式iii化合物，适合应用于工业化生产。
具体而言，本发明提供的合成式iii化合物方法为：以化合物ii为原料，通过水解反应得到泼尼卡松关键中间体式iii化合物。其反应式如下：
上述式ii化合物在水与c1-c4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式iii化合物。
优选的，所述混合溶剂为水与甲醇、乙醇或丙酮的混合物；更优选为水与乙醇的混合物。
优选的，所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、丙酸、草酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、氯化铵；更优选为乙酸、丙酸、氯化铵；最优选为氯化铵。
优选的，所述反应温度为20-50℃；更优选为为35-45℃。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
(1)本发明方法大大提高了式ii化合物的转化率，解决了式iii化合物不易分离纯化、难析晶等问题，能方便快捷地得到高纯度的式iii化合物，适合应用于工业化生产。
(2)本发明方法改进了合成泼尼卡松的反应条件，显著提高了式iii化合物通过酯化反应制备泼尼卡松的产率。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
在本发明的一个具体实施方案中，式ii化合物在水与c1-c4的低级脂肪醇、丙酮、乙腈或二氧六环中的任一种或几种组合的混合溶剂中，在酸性条件下，在10-60℃反应温度下，经水解反应得到式iii化合物。反应式如下所示：
实施例1：
将式ii化合物(1.82g)溶于冰乙酸(20ml)中，升温至60℃溶解后降温至17℃，搅拌反应4-5小时。将反应液倒入水(冰水)中，析出固体，过滤，干燥得到1.5g式iii化合物，纯度20.93％。
实施例2：
将式ii化合物(5g)溶于甲醇(50ml)中，10℃滴加冰乙酸(3g)与水(20ml)混合物，滴加完毕自然升温至室温搅拌反应过夜。将反应液加入6％食盐水(234ml)中，析出固体，过滤，干燥得到2.88g式iii化合物，纯度74.28％，收率61.9％。
实施例3：
将式ii化合物(25g)溶于乙醇(250ml)中，加入水(100ml)，11℃加入冰乙酸(15g)，搅拌反应过夜。tlc检测反应完全，将反应液缓慢加入15％盐水(il)中，析出固体。过滤，干燥，得到18.5g式iii化合物，纯度73.89％，收率79.6％。
实施例4：
将式ii化合物(58.5g)溶于乙醇(585ml)中，加入水(230ml)，40℃加入冰乙酸(34.5g)，搅拌反应2-3小时。tlc检测反应完全，将反应液减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取2次，饱和盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到54.0g式iii化合物，收率99.3％，纯度76.7％。
实施例5：
将式ii化合物(5g)溶于乙醇(50ml)中，加入水(10ml)和氯化铵(4.6g)，40℃搅拌反应5小时。tlc检测反应完全，将反应液减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取2次，饱和盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得到4.5g式iii化合物，收率96.9％，纯度83.35％。
实施例6：
实施例4所得化合物溶于无水乙醇(270ml)中，加热至回流，溶解后自然降温。35℃左右加入晶种引发析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，得到24.3g式iii化合物，收率45.0％，纯度97.99％。
实施例7：
实施例5所得化合物溶于无水乙醇(22ml)中，加热至回流，溶解后自然降温。析出固体，过滤，少量乙醇洗涤，得到2.9g式iii化合物，收率65.0％，纯度96.65％。
实施例8：
将式ii化合物(2.54kg)溶于乙醇(25.4l)中，加入水(10l)和氯化铵(2.4kg)，40℃搅拌反应2小时。tlc检测反应完全，将反应液减压浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取2次，饱和盐水洗涤一次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，得2.3kg式iii化合物，收率97.5％，纯度79.3％。将以上得到的式iii化合物(2.3kg)用5倍量体积无水乙醇精制后得到纯化的式iii化合物1.4kg，收率60.9％，纯度96.4％。
在本发明的另一个具体实施方案中，式iii化合物在二氯甲烷中与丙酸酐反应，经酯化反应得到泼尼卡松。反应式如下所示：
实例9：
将式iii化合物(11.0g)溶于二氯甲烷(110ml)中，加入吡啶(18ml)，加入丙酸酐(9.9g)，室温搅拌反应24小时。tlc检测反应完全，加水淬灭反应，用1n稀盐酸调节ph至1-2，分液。有机相用1n稀盐酸、5％碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩得15.5g油状物。用乙酸乙酯/正庚烷析晶得到10.8g泼尼卡松，收率87.1％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或改进，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书限定的范围内。