本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种二氢小檗碱的制备方法。
背景技术
近年来，小檗碱在临床上广泛用于治疗ii型糖尿病。研究发现，小檗碱通过激活ampk蛋白而增加人体外周组织(例如肌肉)对葡萄糖的摄取和利用，从而降低糖尿病患者的血糖水平。在高脂饲料喂养的小鼠身上二氢小檗碱显示出比小檗碱更强的对抗肥胖增加、组织内甘油三脂蓄积和胰岛素抵抗作用。另外，研究表明二氢小檗碱具有潜在的抗肿瘤活性。二氢小檗碱的结构式如下所示：
有关二氢小檗碱的制备方法早已有研究报道。传统的方法是在碱性条件下用金属氢化物还原小檗碱。该方法步骤短，收率中等至良好，但金属氢化物运输、储存和使用较危险，反应中有过度还原杂质生成，且后处理要么难处理(如氢化锂铝)要么与氨基络合难以去除(如金属硼氢化物)。2016年，tong等在chem.eur.j.上报道了小檗碱类化合物的新路线：
该路线不仅用到贵金属rh，而且主要原材料无商业化大规模货源，基本没有工业化价值。
2018年，clifts等在org.letters上报道了皮克特－施彭格勒反应(pictet-spenglerreaction)构建二氢小檗碱异喹啉还而后一锅法制备小檗碱的路线：
该路线各步骤收率中等至良好，但工业化仍面临诸多问题：
1)pictet-spengler反应醛需过量且收率偏低；
2)还原氨化过程中部分缩醛水解，放大后水解杂质大大增加导致收率大大降低；
3)文献报道中间体二氢小檗碱分离收率仅55％，放大过程中更低。
因此，急需提供一条原辅料廉价易得、操作安全简便、适于工业化生产的制备2二氢小檗碱的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种二氢小檗碱的制备方法，该方法选择性好、收率高、适合工业化生产。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种二氢小檗碱的制备方法，包含以下步骤：在催化剂存在条件下，化合物(ii)于一定溶剂中与氢给予体发生催化转移氢化反应，得到化合物(i)，反应路线如下：
其中，x-为氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根离子、醋酸根离子、甲磺酸根离子、三氟甲磺酸根离子、硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子或硝酸根离子；优选为氯离子、甲酸根离子、硫酸氢根离子。
进一步的改进在于，所述反应在碱性条件下进行，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
进一步的改进在于，所述催化剂为钯黑、钯碳、氢氧化钯、兰尼镍、铑碳、三(三苯基膦)氯化铑、铂黑或铂碳中的一种或多种；优选为钯碳、钯黑、兰尼镍或铂黑中等一种或多种。
进一步的改进在于，所述氢给予体为氢气、甲酸、甲酸铵、三乙胺/甲酸、水合肼、环己烯、乙醇、异丙醇、丁醇的一种或多种，优选为氢气、甲酸铵、三乙胺/甲酸、水合肼、异丙醇的一种或多种。
进一步的改进在于，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或水中的一种或多种；优选为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水中的一种或多种。
进一步的改进在于，所述氢给予体为氢气，所述反应在常压或高压下进行。
进一步的改进在于，所述氢给予体为甲酸、甲酸铵、三乙胺/甲酸、水合肼、环己烯，所述氢给与体与化合物(ii)的摩尔投料比为0.8-20:1，优选为1-5:1。
进一步的改进在于，所述氢给予体为乙醇、异丙醇、丁醇，所述氢给予体与化合物(ii)的质量投料比为0.1-50:1，优选为1-5:1。
进一步的改进在于，所述催化剂与化合物(ii)的质量投料比为0.0001-0.5:1，优选为0.001-0.2:1；所述反应温度选自-20-150℃，优选为0-130℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的原材料小檗碱盐廉价易得；反应条件温和，选择性好，收率高；通过结晶纯化中间体和产品，避免柱层析，适合工业化。总之，本发明的方法操作简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好，纯度高，可以经济方便地用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可以在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
实施例1二氢小檗碱的制备
氮气保护下，盐酸小檗碱(10g，26.9mmol)溶于150ml甲醇中，室温下加入10％的钯碳0.1g、甲酸铵(5.08g，80.7mmol)和碳酸氢钠(2.25g，26.9mmol)。加毕后，40-50℃搅拌5小时，tlc检测反应完毕。过滤后浓缩，水打浆后烘干得黄色固体8.9g(摩尔收率：98％)。液相纯度98％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.18(d,1h,j＝8.7hz),6.73(m,2h),6.56(s,1h),5.95(s,1h),5.94(s,2h),4.32(s,2h),3.84(s,6h),3.20(t,2h,j＝8.1hz),2.90(t,2h,j＝8.1hz)。
实施例2二氢小檗碱的制备
氮气保护下，硝酸小檗碱(10g，25.1mmol)溶于150ml异丙醇中，室温下加入兰尼镍0.1g和碳酸钾(2.08g，15.1mmol)。加毕后，70-80℃搅拌12小时，tlc检测反应完毕。过滤后浓缩，水打浆后烘干得黄色固体8.0g(摩尔收率：95％)。液相纯度98％。
实施例3二氢小檗碱的制备
醋酸小檗碱(10g，25.2mmol)溶于150ml四氢呋喃中，室温下加入10％的铂碳0.1g和氢氧化钠(1.1g，26.5mmol)。加毕后，在氢气氛下常压20-30℃搅拌8小时，tlc检测反应完毕。过滤后浓缩，水打浆后烘干得黄色固体8.0g(摩尔收率：95％)。液相纯度98％。
实施例4二氢小檗碱的制备
氮气保护下，盐酸小檗碱(10g，26.9mmol)溶于150ml甲醇中，室温下加入10％的钯碳0.1g和甲酸铵(5.08g，80.7mmol)。加毕后，40-50℃搅拌5小时，tlc检测反应基本完毕。加入碳酸钠(2.14g，20.2mmol)搅拌半小时，过滤后浓缩，水打浆后烘干得黄色固体6.8g(摩尔收率：75％)。液相纯度97％。