本发明涉及一种芳基联噻唑类化合物和应用。
背景技术：
农药给人类带来利益的同时，也给人类带来了危害。农药的使用量增加，必然会一定程度对人体、生物体、环境造成危害。未来要实现农药科学合理使用的绿色化、高效化、经济化，要依靠科技进步依托新型农业经营主体，加强科技创新，加大新型绿色、低毒、高效农药的推广应用力度，因此要求不断发现具有新的作用机理的新农药。吡啶类除草剂噻唑烟酸(thiazopyr)1，噻唑烟酸通过干扰纺锤体微管的形成来抑制细胞分裂,主要防治禾本科杂草和一些阔叶杂草，苗前使用。氨基吡啶酸类除草剂氯氨吡啶酸(aminopyralid)2，低毒而且高效，主要用于山地和非耕地除草。噻唑烟酸和氯氨吡啶酸的化学结构式如下：2016先正达carter等人在专利wo2016046078中报道了三取代的噻唑类衍生物及其除草活性，大部分化合物对野燕麦、稗草、茼麻、反枝苋、大狗尾草表现出很好的活性，数据显示，具有通式结构3的化合物中，当r1＝ch3时化合物活性比其它基团取代时活性要好，在100mg/l剂量下对野燕麦、稗草、茼麻、反枝苋、大狗尾草防除效果达到80％以上。专利cn106831638中报道2017年段留生等人合成了一系列5-取代噻唑酰胺类化合物，发现具有通式4的化合物对禾本科杂草有较好的抑制活性。并且具有油菜素内酯的活性结构，因此亦可作为植物生长调节剂运用开发。在除草剂的创制开发中，含取代芳基联杂环的结构也是当前研究的热点之一。以原卟啉原氧化酶(ppo)为靶标的抑制剂为代表，ppo类除草剂作用机制是引起原卟啉原ix在叶绿体中迅速积累，从而渗透到细胞质中，原卟啉原ix通过非酶机制或被其它氧化酶(er酶或pm酶)氧化为原卟啉ix，在光照条件下产生单线态氧，进而引发细胞膜的脂肪酸过氧化，色素破坏等，最终导致叶片死亡。市场上出现了非常多的商业化产品，例如:吲哚酮草酯(cinidon-ethyl)5、异丙吡草酯(isopropazol)6、苯嘧磺草胺(saflufenacil)7、氟哒嗪草酯(flufenpyr-ethyl)8等等。本发明提供的一种芳基联噻唑类化合物，现有技术没有公开，也没有公开所述化合物在除草上有很好的活性。技术实现要素：本发明提供了一种新的芳基联噻唑类化合物及其制备方法和应用，该类化合物很较好的除草活性。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于其化学结构式如式(ⅰ)所示；式(ⅰ)中，x1选自x2和x3各自独立地选自氮、氧或者硫；x4和x5各自独立地选自碳或者氮；y选自氟、氯、溴、碘、硝基或者甲砜基；其中r1、r2、r3、r4各自独立地选自氢、c1－c20的烷基、c1－c20的卤代烷基、c1－c20的烷氧基、c1－c20的环烷基、c1－c20的卤代烷氧基或者苯基；r5选自氢、卤素、硝基、腈基、羟基、巯基、c1－c20的烷基、c2－c20的烯基、c2－c20的炔基、c1－c20的卤代烷基、c2－c20的卤代烯基、c2－c20的卤代炔基、c1－c20的烷氧基、c1－c20的卤代烷氧基、c1－c20的烷硫基、羧酸、c1－c20的烷基酯。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于r1选自氢、c1－c20的烷基、c1－c20的卤代烷基或者取代芳基，优选为氢或者c1－c20的烷基，更优选为氢或者甲基。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于r2选自c1－c4的烷基、c1－c4的卤代烷基或者取代芳基，优选为甲基、氢、乙基、异丙基、异丁基、丙基、环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2,2,4,4-四甲基丁基、苯乙基、苯基亚甲基、4-溴苯基、4-硝基苯基、2,4-二氟苯基、2-甲基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲基-6-乙基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、2,5-二甲基苯基、3-异丙基苯基、2,4-二氯苯基、2-氟-4-溴苯基、3-氟苯基、1-苯基乙基、2-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯基、3-甲基苯基、2-氟-4-碘苯基、4-苯甲酸三氟乙酯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基-3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-氧三氟甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二氟苯基或者3,4-二氯苯基。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于r3选自氢、c1－c20的烷基、c1－c20的卤代烷基或者取代芳基，优选为c1－c4的烷基、c1－c4的卤代烷基或者取代芳基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丁基、环戊基、2-甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3-甲基-4-氟苯基、4-乙基苯基或者苯基。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于r4选自氢、c1－c20的烷基、c1－c20的卤代烷基或者取代芳基，优选为c1－c4的烷基、c1－c4的卤代烷基或者取代芳基。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于r4选自c1－c4的烷基，优选为甲基。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于x2、x3、x4和x5分别选自氮、硫、碳和氮。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于y选自氟、氯或者溴，优选为氯。所述的一种芳基联噻唑类化合物，其特征在于r5选自氢。所述的一种芳基联噻唑类化合物在除草剂中的应用。本发明制备得到一系列芳基联噻唑类化合物，并对其应用作了研究，从从生物活性测试结果可知，本发明提供的芳基联噻唑类化合物不仅具有良好的除草活性，而且具有较广的杀草谱，小麦高粱稗草黄瓜油菜萝卜，对双子叶杂草的抑制率较高，尤其是对反枝苋和鱧肠具有明显的抑制作用。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。实施例：本发明提供的芳基联噻唑类化合物，结构式如式(ⅰ)所示，其最优选有如式(k)和如式(l)所示的两种形式的化合物的结构，结构式如下：上述如式(k)和如式(l)所示的化合物的合成路线如下：作为举例，上述结构式中间体的制备方法可以是：(1)如式(b)所示的中间体的合成：在2000ml三口烧瓶中加入起始原料如式(a)所示的2-氯-5硝基-苯甲酸100g(0.496mol)和1000ml工业丙酮，溶解，机械搅拌，然后加入k2co3205.6g(1.488mol)，然后缓慢滴加62.5g(0.496mol)硫酸二甲酯，约20min滴加完毕后，将反应液加热至35℃并保持温度恒定，反应2小时，tlc跟踪检测反应进程。反应完毕后，抽滤，取滤液在旋转蒸发器上蒸干丙酮后，加入500ml乙酸乙酯和350ml水进行萃取，分离出有机层，有机层经水洗3次，再经无水硫酸镁干燥，然后蒸除乙酸乙酯，得到黄色固体101.55g，即得式(b)所示的中间体，其粗产率：95.0％。(2)如式(c)所示的中间体的合成：在1000ml三口烧瓶中加入如式(b)所示的2-氯-5-硝基-苯甲酸甲酯101.55g(0.471mol)、加入350ml乙醇和70ml水，再加入65.94g(1.178mol)铁粉，机械搅拌并加热至回流，缓慢加入50ml饱和氯化铵水溶液，1小时后tlc检测，原料点存在，继续补加28g(0.5mol)铁粉，继续反应30min后，tlc跟踪检测，反应完全，有一个杂质点。用装入硅胶的砂芯漏斗，将反应液趁热过滤，滤渣用50ml乙醇冲洗，合并滤液和冲洗后的乙醇，在旋转蒸发器上蒸干乙醇后，用乙酸乙酯进行萃取，分离出有机层，有机层依次经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥和蒸除乙酸乙酯，得到红棕色液体82.91g；如式(c)所示的中间体的合成，现有文献报道了很多种方法，例如钯碳催化加氢、水合肼、雷尼镍加氢等还原方法、硫化物还原、金属氢化物、氯化亚锡等多种方法。因为苯环上含有卤素cl原子，防止cl原子脱落同时考虑到催化剂的价格，实验中我们选用较为温和的铁粉作为还原剂，还原铁粉分几次加入，可以缓解反应过于激烈而造成冲料，降低试验的危险程度。同时加入饱和氯化铵水溶液促进电子转移，从而促进反应进行。(3)如式(e)所示的中间体的合成：在500ml三口烧瓶中加入37.12g(0.2mol)如式(c)所示的2-氯-5-氨基-苯甲酸甲酯、100ml盐酸和70ml水，机械搅拌，低温冷冻至-5-0℃，有淡黄色固体析出，将13.8g(0.2mol)亚硝酸钠溶解在20ml水中，然后缓慢滴加到上述三口烧瓶中，45min内滴加完毕后，三口烧瓶中淡黄色固体全部溶解，溶液呈橘黄色，反应液温度保持在-2-0℃。将三口烧瓶中混合物搅拌15min。然后滴加48％的四氟硼酸溶液45.7g(0.25molhbf4)，约在30min左右滴加完毕，保持反应液温度在0-2℃，继续搅拌2小时。反应结束后，将反应液抽滤，滤渣依次经稀四氟硼酸溶液洗涤、50％乙醇(50ml)冲洗和无水乙醇(50ml)冲洗，晾干得淡黄色固体43.2g，收率75.6％。在500ml三口烧瓶中加入乙酸异丙烯酯67.5g(0.68mol)、30.75g(0.38mol)无水乙酸钠和3.86g(0.04mol)氯化亚铜，磁力搅拌，将上一步得到的淡黄色固体缓慢加进去，这时反应液温度上升明显，将所述三口烧瓶置于冰水浴中，保持反应液温度在20-25℃，淡黄色固体加完后，然后室温搅拌2小时。tlc跟踪反应进程有两个杂质点，柱层析分离，干法上样，梯度洗脱，洗脱机依次为v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝10:1、6:1和4:1，得到27.6g红棕色油状液体，总收率52.8％；上述反应过程的机理是：亚硝酸不稳定，通常使用亚硝酸钠、盐酸和四氟硼酸，使反应时生成的亚硝酸立即与芳胺反应，生成氟硼酸重氮盐固体。氟硼酸重氮盐固体在氯化亚铜催化下脱去一分子n2，生成苯自由基，同时cu+被氧化cu2+。苯基自由基和异丙烯酸乙酯双键加成，得到自由基中间体，自由基中间体在cu2+催化下氧化形成碳正离子中间体，同时cu2+被还原成cu+。碳正离子中间体转移酰基阳离子得到目标产物如式(e)所示的中间体，酰基阳离子和醋酸根反应生成醋酸酐。(4)如式(f)所示的中间体的合成：用100ml二氯甲烷溶解如式(e)所示的2-氯-5-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯11.12g(49mmol)，于冰浴条件下磁力搅拌，用50ml恒压滴液漏斗缓慢滴加入7.94g(59mmol)磺酰氯和15ml二氯甲烷混合液，滴加完毕后，取走冰浴，室温搅拌，tlc跟踪检测，有两个杂质点。反应完毕后，加入40ml饱和食盐水分离有机相，有机相依次经水洗、干燥和旋转蒸发器上蒸干二氯甲烷，得到红棕色液体12.25g，粗收率96.5％。(5)如式(g)所示的中间体的合成：向1000ml圆底烧瓶中加入52g(500mmol)3-吡啶甲腈、105ml(500mmol)40％硫化铵溶液，再加入500ml甲醇作溶剂，室温反应18h。有金黄色固体析出，过滤，烘干得目标产物66.5g，收率96.4％。(6)如式(h)所示的中间体的合成：向150ml圆底烧瓶中加入如式(f)所示的2-氯-5-(1-氯-2-氧代丙基)苯甲酸甲酯(7.88g,30mmol)和吡啶-3-硫代甲酰胺(g)4.14g(30mmol)，再加入无水乙酸50ml和无水乙酸钠4.95g(60mmol)，磁力搅拌并加热至70～80℃反应2h，然后加热至回流，反应3h，tlc检测反应完全后停止加热，蒸除部分无水乙酸，然后冷却到室温将反应物倒入300ml的水中，用乙酸乙酯萃取(100ml×2)，分离出有机相，有机相用饱和食盐水洗(50ml×3)，再分离有机相并用无水硫酸镁干燥，过滤，柱层析分离，干法上样，梯度洗脱，洗脱机依次为v(石油醚)：v(乙酸乙酯)＝10:1和4:1，得6.28g白色固体，收率63.3％.m.p.121～126℃。(7)如式(i)所示的中间体的合成：用60ml四氢呋喃(thf)溶解如式(f)所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酸甲酯6.5g加入到100ml圆底烧瓶中，加入12mlnaoh水溶液(naoh的质量分数为10％)加热至回流，反应2h后，蒸除thf，再将反应液倒入20ml水中，用稀盐酸调节ph值为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼水洗，烘干得5.90g如式(i)所示的化合物，收率94.0％；m.p.179～182℃。以下列举如式(k)和如式(l)所示的化合物的芳基联噻唑类化合物，分别如表1和表2所示，氢谱数据及质谱数据如表3所示：表1如式(k)所示的芳基联噻唑类化合物表2如式(l)所示的芳基联噻唑类化合物表3如式(k)和(l)所示的芳基联噻唑类化合物的表征数据实施例1如化合物编号k1所示的2-氯-n-甲基-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酰胺的制备：向25ml单口烧瓶中加入如式(j)所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酰氯(0.1g,2.9mmol)，加入10ml四氢呋喃溶解，再加入33％甲胺水溶液(0.09g,2.9mmol)和三乙胺(0.39g,5.8mmol)，室温搅拌反应2h。tlc检测反应进度，反应结束后，过滤，取滤液脱溶，于石油醚中重结晶，即得如式(k1)所示的目标化合物；实施例2如化合物编号k2所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酰胺的制备：向25ml单口烧瓶中加入如式(j)所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酰氯(0.1g,2.9mmol)，加入10ml四氢呋喃溶解，再加入氨水0.1g(氨的摩尔量2.9mmol)和三乙胺(0.39g,5.8mmol)，室温搅拌反应2h。tlc检测反应进度,反应结束后，过滤，取滤液脱溶，于石油醚中重结晶，即得如式(k2)所示的目标化合物；实施例3如化合物编号l49所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酸甲酯的制备：向25ml单口烧瓶中加入如式(j)所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酰氯(0.1g,2.9mmol)，加入10ml四氢呋喃溶解，再加入甲醇(0.09g,2.9mmol)和三乙胺(0.39g,5.8mmol)室温搅拌反应2h。tlc检测反应进度,反应结束后，过滤，取滤液脱溶，于石油醚中重结晶，即得如式(l49)所示的目标化合物；实施例4如化合物编号l50所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酸乙酯的制备：向25ml单口烧瓶中加入如式(j)所示的2-氯-5-(4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-基)苯甲酰氯(0.1g,2.9mmol)，加入10ml四氢呋喃溶解，再加入乙醇(0.14g,2.9mmol)和三乙胺(0.39g,5.8mmol)室温搅拌反应2h。tlc检测反应进度，反应结束后，过滤，取滤液脱溶，于石油醚中重结晶，于石油醚中重结晶，即得如式(l50)所示的目标化合物；实施例5(以下“gai/ha”均指每克活性物/公顷)：相对于清水为对照组，配制的芳基联噻唑类化合物药液施药后，以植物受害症状(抑制、畸形、黄化、白化)表现程度目测化合物的除草活性和对作物的安全性，0表示没有除草效果或对作物安全，100％表示完全杀死杂草或作物，除草活性和作物安全性目测法评价标准如表4所示；表4从表4中，施药后的芳基联噻唑类化合物药液除草活性达到70～100％，可以使用；对作物的毒性达到0～20％时，可以使用。采用农药生测sop法对编号为k1～48和l49～58的芳基联噻唑类化合物进行除草活性测定，主要分为以下层次：(1)普筛：在浓度为200mg/l的剂量下，用目标芳基联噻唑类化合物对靶标生物进行初步筛选，测试目标化合物活性，目测法观查，对活性超过80％时的化合物进行下一步复筛；(2)复筛：对目标化合物进行毒理学研究和对作物的安全性测试，然后和对照药剂进行对比，初步判明化合物作用方式和防治谱。普筛的具体步骤为：先采用培养皿法进行普筛，供试靶标为萝卜、黄瓜、油菜、小麦、高粱和稗草的种子，其中小麦、高粱和萝卜种子预先进行催芽，取均匀一致的露白种子进行试验。将上述靶标种子放入铺双层滤纸的内径9cm培养皿内，每培养皿加入浓度200mg/l的芳基联噻唑类化合物药液10ml(芳基联噻唑类化合物分别为编号为k1～48和l49～58的化合物)，将滤纸均匀且充分润湿，设清水处理为对照；处理后分别编号标记，置于人工气候箱中培养，设置温度28℃；光照3000lux，光照时间16l:8d，rh75％，7天后目测法观查靶标根、茎抑制率(％)。普筛生物活性测试结果如表6；表6芳基联噻唑类化合物在靶标作物活性皿测试验结果(200mg/l,活性/％)若普筛结果表现较好活性，进一步开展盆栽筛选试验。盆栽筛选供试靶标为苘麻、反枝苋、鱧肠、马唐、稗草和狗尾草。取内径7.5cm花盆，装复合土(v菜园土：v育苗基质＝1:2)至花盆3/4处，直接分别播种上述六种杂草靶标(芽率≥85％)，覆土0.2cm，待杂草长至3叶期左右备用。苗前试验处理的盆钵在播种后一天进行土壤表面喷雾处理。各化合物按照150g.a.i./ha剂量用自动喷雾塔(型号：3wpsh-700e)施药后，待杂草叶面药液晾干后移入温室培养，25天后调查对杂草的活性(％)，对照药：硝磺草酮(mesotrione)。从表6可以看出，编号为k1～49的芳基联噻唑类化合物对靶标作物的活性超过80％，即进入初筛步骤，进行除草活性测试。本实施例选择的生物活性测定试验用的杂草和作物种类如下表5；表5中文名英文名科学名称稗草barnyardgrassechinochloacrusgalli马唐crabgrassdigitariasanguinalis狗尾草giantfoxtailsetariaviridis反枝苋amaranthpigweedamaranthusretroflexus苘麻chingmaabutilonabutilontheophrasti鱧肠falsedaisyecliptaprostrata小麦wheattriticumaestivum油菜rapebrassicanapus高粱sorghumsorghumbicolor黄瓜cucumbercucumissativus萝卜radishraphanussativus表7编号为k1～48的化合物的除草活性试验结果(苗后,150g.ai/ha,抑制率/％)从生物活性测试结果可知，本发明提供的芳基联噻唑类化合物不仅具有良好的除草活性，而且具有较广的杀草谱，对双子叶杂草的抑制率较高，尤其是对反枝苋和鱧肠具有明显的抑制作用。本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也仅仅于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。当前第1页12