一类手性氨基二醚化合物及其制备方法和应用与流程

本发明涉及一类新型手性氨基二醚化合物及其制备方法和应用。具体地讲是以手性氨基甲醇类化合物为起始原料，在碱的作用下与卤代芳基化合物反应，可以得到不同的手性氨基二醚化合物。该新型手性氨基二醚化合物可用于不饱和杂环化合物的不对称氟代环化反应，表现出很好的对映选择性，具有很好的工业化前景。

背景技术

在过去的几十年里，人们一直使用天然的双奎宁或双奎宁丁作为催化剂或反应物进行多种不对称反应合成重要的手性化合物(behrens,c.h.；sharpless,k.b.aldrichimicaacta1983,16,67；kolb,h.c.；vannieuwenhze,m.s.；sharlpless,k.b.chem.rev.1994,94,2483；li,g.g.；chang,h.t.；sharpless,k.b.angew.chem.int.ed.engl.1996,35,451；jaganathan,a.；garzan,a.；whitehead,d.c.；staples,r.j.；borhan,b.angew.chem.int.ed.engl.2011,50,2593；whitehead,d.c.；yousefi,r.；jaganathan,a.；borhan,b.j.am.chem.soc.2010,132,3298；lozano,o.；blessley,g.；delcampo,t.m.；thompson,a.l.；giuffredi,g.t.；bettati,m.；walker,m.；borman,r.；gouverneur,v.angew.chem.int.ed.engl.2011,50,8105；yu,p.a.handbookofreagentsfororganicsynthesis:catalyticoxidationreagents2013,483)。

过去沿用的此类双奎宁或双奎宁丁化合物的原料均来源于天然产物奎宁或奎宁丁，而且天然产物奎宁或奎宁丁并不是一对镜像对映体，从而导致此类双奎宁或双奎宁丁化合物均具有结构单一，结构修饰困难，不能确保同时得到具有相同ee值的r及s对映体产物等缺点。

技术实现要素：

本发明为了克服天然产物奎宁或奎宁丁的以上缺点，采用d或l型的氨基酸为起始原料合成多种手性氨基甲醇类中间体1(jiang,x.；tan,c.k.；zhou,l.；yeung,y.-y.angew.chem.int.ed.engl.2012,51,7771.)。例如，采用价廉易得的天然l-脯氨酸(和d-脯氨酸)为起始原料经过氧化，格氏反应等步骤得到具有两个手性中心的化合物c和f，柱层析提纯可得到4个具有不同立体构型的手性氨基甲醇化合物1(如下式所示)，作为本发明的原料。基团r¹和r²的可变性使得本发明的(终产物)手性氨基二醚化合物(i)具有多个可调节的位点形成多变的空间结构以迎合不同反应的需求，而且d和l型的氨基酸的存在能确保同时得到具有相同ee值的r及s对映体产物。因此，本发明的手性氨基二醚化合物(i)具有很好的工业化前景。

因此，为了解决目前天然双奎宁或双奎宁丁化合物存在的问题，本发明提供了一类新型手性氨基二醚化合物及其制备方法和应用。该新型手性氨基二醚化合物可用于不饱和杂环化合物的不对称氟代环化反应，表现出很好的对映选择性，具有很好的工业化前景。

在一方面，本发明提供了一种手性氨基二醚化合物，其具有式(i)所示的结构：

其中：n＝1或2；手性中心*具有(r)或(s)构型；为以下结构之一：

r¹为氢、c1～c8烷基、c1～c9不饱和烷基、卤代烷基、c1～c8烷氧基、苯基、c1～c8烷基取代的苯基、卤代苯基、羟基取代的苯基、氨基取代的苯基、二(c1～c8烷基)氨基取代的苯基、c1～c8烷氧基取代的苯基、c1～c8酰基取代的苯基、(c1～c8酰基)氨基取代的苯基、c2～c8酯基取代的苯基、或c2～c8酰氧基取代的苯基；

r²为氢、c1～c8烷基、c1～c9不饱和烷基、卤代烷基、c1～c8烷氧基、苯基、c1～c8烷基取代的苯基、卤代苯基、羟基取代的苯基、氨基取代的苯基、二(c1～c8烷基)氨基取代的苯基、c1～c8烷氧基取代的苯基、c1～c8酰基取代的苯基、(c1～c8酰基)氨基取代的苯基、c2～c8酯基取代的苯基、c2～c8酰氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、或噻吩基；

r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷可以相同或不同，分别独立地取自氢、c1～c8烷基、c1～c9不饱和烷基、卤代烷基、c1～c8烷氧基、c1～c8酰基、c2～c8酰氧基、c2～c8酯基、(c1～c8酰基)氨基、二(c1～c8烷基)氨基、卤素、氨基、苯基、c1～c8烷基取代的苯基、卤代苯基、羟基取代的苯基、氨基取代的苯基、二(c1～c8烷基)氨基取代的苯基、c1～c8烷氧基取代的苯基、c1～c8酰基取代的苯基、(c1～c8酰基)氨基取代的苯基、c2～c8酯基取代的苯基、c2～c8酰氧基取代的苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、或噻吩基。

本发明所述的手性氨基二醚化合物(i)中：

所述的c1～c8烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、仲戊基、叔戊基、环戊基、正己基、异己基、新己基、仲己基、叔己基、环己基、正庚基、异庚基、新庚基、仲庚基、叔庚基、环庚基、正辛基、异辛基、新辛基、仲辛基、叔辛基或环辛基；

所述的c1～c9不饱和烷基为烯丙基、2-甲基丙稀基、正-2-丁烯基、反-2-丁烯基、3，3-二甲基烯丙基、正-2-戊烯基、反-2-戊烯基、炔丙基、苄基或1-苯基-1-丙烯基；

所述的卤代烷基为含氟、氯、溴、或碘的卤代烷基；

所述的c1～c8烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲氧基、叔丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、环戊氧基、正己氧基、异己氧基、新己氧基、仲己氧基、叔己氧基、环己氧基、正庚氧基、异庚氧基、新庚氧基、仲庚氧基、叔庚氧基、环庚氧基、正辛氧基、异新氧基、新辛氧基、仲辛氧基、叔辛氧基或环辛氧基；

所述的c1～c8酰基为甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、仲戊酰基、新戊酰基、正己酰基、异己酰基、新己酰基、仲己酰基、正庚酰基、异庚酰基、新庚酰基、仲庚酰基、正辛酰基、异新酰基、新辛酰基、仲辛酰基、1-环丙基甲酰基、1-环丁基甲酰基、1-环戊基甲酰基、1-环己基甲酰基或1-环庚基甲酰基；

所述的c2～c8酰氧基为乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、异丁酰氧基、正戊酰氧基、异戊酰氧基、仲戊酰氧基、新戊酰氧基、正己酰氧基、异己酰氧基、仲己酰氧基、新己酰氧基、正庚酰氧基、异庚酰氧基、仲庚酰氧基、新庚酰氧基、正辛酰氧基、异辛酰氧基、仲辛酰氧基、新辛酰氧基、1-环丙基甲酰氧基、1-环丁基甲酰氧基、1-环戊基甲酰氧基、1-环己基甲酰氧基或1-环庚基甲酰氧基；

所述的c2～c8酯基为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、仲戊氧羰基、叔戊氧羰基、环戊氧羰基、正己氧羰基、异己氧羰基、仲己氧羰基、新己氧羰基、叔己氧羰基、环己氧羰基、正庚氧羰基、异庚氧羰基、新庚氧羰基、仲庚氧羰基、叔庚氧羰基或环庚氧羰基；

本发明所述的手性氨基二醚化合物(i)，还包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、右旋体和左旋体。

在另一方面，本发明提供了所述手性氨基二醚化合物的制备方法，其包括下步骤：在有机溶剂中，手性氨基甲醇类化合物1(2mmol)与碱(2～4mmol)作用5～30分钟后与卤代芳基化合物2(1～2mmol)反应2～96小时，反应温度为0～160℃，制备得到不同取代基的手性氨基二醚化合物(i)：

其中：n＝1或2；r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷的取值与上文针对式(i)的定义相同；卤代芳基化合物2具有下述群组所示的结构式之一：

根据不同的实施方式，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯和和二氯苯中的一种或多种。

根据不同的实施方式，所述碱为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。

在另一方面，本发明提供了所述手性氨基二醚化合物的应用，其中包括用于不饱和杂环化合物3的不对称氟代环化反应：

其中：r⁸、r⁹可以相同或不同，各自独立地为氢、c1～c8烷基、c1～c9不饱和烷基、卤素、卤代烷基、c1～c8烷氧基、苯基、c1～c8烷基取代的苯基、卤代苯基、羟基取代的苯基、氨基取代的苯基、二(c1～c8烷基)氨基取代的苯基、c1～c8烷氧基取代的苯基、c1～c8酰基取代的苯基、(c1～c8酰基)氨基取代的苯基、c2～c8酯基取代的苯基、c2～c8酰氧基取代的苯基、或萘基；氟代试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐或n-氟代双苯磺酰胺；星号标记的位置为手性中心。

具体过程是：将手性氨基二醚化合物(i)和底物3加入圆底烧瓶中，加入添加剂和溶剂后，最后加入氟代试剂并在指定温度下搅拌反应至结束：

所述的反应条件包括：所用溶剂是丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿中的一种或几种；手性氨基二醚化合物(i)的用量为10～120mol％；底物3的浓度为0.01～10m；添加剂为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾中的一种或几种；反应温度为-78～40℃；反应时间为2～96小时。

本发明以手性氨基甲醇类化合物1为起始原料，在碱的作用下和卤代芳基化合物2进行反应得到含取代基的手性氨基二醚化合物(i)。该新型的手性氨基二醚化合物(i)能够用于不饱和杂环化合物3的不对称氟代环化反应，并表现出以下特点：底物使用范围广，对一系列不饱和杂环化合物都能给出很好的结果；对官能团的耐受性好；对映选择性高；能同时得到具有相同ee值的r及s对映体产物。上述特点表明，本发明所提供的新型手性氨基二醚化合物能克服已有技术的缺点，具有很好的工业化前景。

具体实施方式

通过以下实施实例将有助于进一步理解本发明，但不应将此理解为本发明上述主题的保护范围仅限于以下的实施例。应当理解，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

特别说明：实施例中使用了缩写，其含义如下：me是甲基，et是乙基，allyl是烯丙基，ph是苯基，mes是2,4,6-三甲基苯基，bn是苄基，ts是对甲苯磺酰基，boc是叔丁氧羰基，nmr是核磁共振，hrms是高分辨质谱，手性hplc是装有手性色谱柱的高效液相色谱，ee值为对映异构体过量值，selectfluor是指1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，nfsi是指n-氟代双苯磺酰胺。

实施例1：手性氨基二醚化合物[1,4-双((r)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪，ia]的制备

在本实施例中，合成得到的所有化合物的制备方法相同，从而，为简明起见，在此仅列出化合物ia的制备方法，而对后续所列化合物的制备方法不再分别赘述。

1,4-双((r)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(ia)：

手性氨基甲醇类化合物(r,s)-1a(482mg,2mmol)溶于二甲基甲酰胺(6ml)后，常温下加入60％氢化钠(120mg,3mmol)作用15分钟后，加入卤代芳基化合物2b(239mg,1.2mmol)，油浴控温50℃反应24小时。反应结束，将反应体系旋蒸浓缩后，冷至室温，加入水(6ml)，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)得438mg淡黄色固体；熔点90-91℃；收率72％。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.45-7.33(m,20h),3.15-3.10(m,2h),3.03-2.98(m,2h),2.51(s,6h),2.45-2.24(m,4h),2.02-1.93(m,2h),1.78-1.58(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.8,135.6,133.8,131.9,130.6,128.8,127.9,125.9,125.5,125.3,123.5,123.2,123.1,122.9；hrms(tof⁺)calcd.forc40h40n4o2[m+h]⁺609.3579,found609.3577。

1,4-双((r)-((s)-1-烯丙基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(ib)：

449mg,收率68％,淡黄色固体；熔点94-95℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.93-7.48(m,16h),6.15-6.02(m,2h),5.69(s,broad,2h),5.42-5.25(m,4h),3.83-3.77(m,2h),3.29-3.10(m,6h),2.48-2.39(m,2h),1.81-1.60(m,8h),1.19-1.12(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ136.7,135.6,133.6,130.1,129.0,127.4,125.7,125.6,125.3,123.3,122.6,117.6,67.3,67.1,57.0,54.8,24.4,23.4；hrms(tof⁺)calcd.forc44h44n4o2[m+h]⁺661.3534,found661.3537。

1,4-双((r)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(4-三氟甲基苯基)甲氧基)酞嗪(ic)：

405mg,收率63％,淡黄色固体；熔点86-87℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.32-6.51(m,14h),3.12-3.06(m,2h),2.36(s,6h),2.33-2.26(m,2h),2.22-2.15(m,2h),1.88-1.72(m,6h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.8,143.8,132.1,129.8,129.3,127.0,125.2(q,j＝3.8hz),123.1,122.8,76.1,70.6,57.5,41.6,25.9,23.5；hrms(tof⁺)calcd.forc34h34f6n4o2[m+h]⁺645.3755,found645.3764。

1,4-双((r)-(2-甲氧基苯基)((s)-1-甲基-2-吡咯基)甲氧基)酞嗪(id)：

364mg,收率64％,淡黄色固体；熔点82-83℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.39-6.72(m,14h),3.90(s,6h),3.15-3.12(m,2h),3.35-3.33(m,2h),2.26(s,6h),1.88-1.63(m,8h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.9,156.6,131.6,128.6,128.2,127.2,123.2,122.8,120.4,110.7,74.9,68.4,58.6,55.6,43.6,28.3,24.1；hrms(tof⁺)calcd.forc34h40n4o4[m+h]⁺569.6761,found569.6759。

4,6-双((r)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)-2,5-二苯基嘧啶(ie)：

426mg,收率60％,淡黄色固体；熔点137-138℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.33-7.07(m,26h),3.11-3.06(m,2h),2.94-2.91(m,2h),2.40(s,6h),2.33-2.24(m,2h),2.16-2.08(m,2h),1.76-1.59(m,6h),；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ166.8,160.6,137.3,136.2,133.7,131.8,131.2,130.7,129.9,129.0,128.9,128.0,127.9,127.6,127.3,126.0,125.4,124.1,123.2,104.7,74.1,69.3,57.7,41.5,26.0,23.1；hrms(tof⁺)calcd.forc48h46n4o2[m+h]⁺711.4181,found711.4183。

4,6-双((r)-((s)-1-烯丙基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)-2,5-二苯基嘧啶(if)：

465.4mg,收率61％,淡黄色固体；熔点149-150℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.39-7.09(m,26h),5.73-5.60(m,2h),5.05-4.95(m4h),3.25-3.19(m,4h),3.08-3.04(m,2h),2.95-2.88(m,2h),2.40-2.32(m,2h),2.11-2.04(m,2h),1.75-1.59(m,6h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ159.8,153.5,130.2,129.3,126.6,124.0,123.9,122.9,121.7,120.9,120.7,120.6,120.2,118.6,118.3,118.2,117.4,116.8,109.2,97.5,68.7,59.7,50.8,47.5,19.7,16.3；hrms(tof⁺)calcd.forc52h50n4o2[m+h]⁺763.4007,found763.4039。

1,4-双((r)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(ig)：

509mg,收率80％,淡黄色固体；熔点91-92℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.53-7.28(m,20h),3.01-2.88(m,3h),2.66(s,6h),2.57-2.53(m,2h),2.19-2.12(m,2h),2.05-1.95(m,1h),1.78-1.54(m,6h),1.10-0.97(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.7,134.9,133.9,132.0,128.9,127.9,125.9,125.5,125.0,123.8,123.6,123.5,123.1,71.7,62.3,58.2,43.7,25.8,24.7,24.5；hrms(tof⁺)calcd.forc42h44n4o2[m+h]⁺637.5579,found637.5590。

1,4-双((r)-((s)-1-烯丙基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(ih)：

530.4mg,收率77％,淡黄色固体；熔点96-97℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.53-7.36(m,20h),5.80-5.67(m,2h),5.12-4.92(m4h),3.92-3.86(m,2h),3.26-2.94(m,6h),2.26-2.20(m,2h),2.05-1.97(m,2h),1.82-1.78(m,2h),1.66-1.49(m,6h),1.22-1.05(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.7,135.4,133.9,131.9,130.6,128.8,127.9,125.9,125.5,125.0,124.1,124.0,123.5,123.1,117.6,72.4,64.0,56.9,52.3,25.2,24.9,24.2；hrms(tof⁺)calcd.forc46h48n4o2[m+h]⁺689.6225,found689.6237。

3,6-双((r)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)哒嗪(ii)：

433.9mg,收率74％,淡黄色固体；熔点85-86℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.12-7.28(m,20h),3.73-3.65(m,1h),3.17-3.13(m,2h),2.75(s,6h),2.61-2.58(m,2h),2.32-2.24(m,2h),1.94-1.86(m,2h),1.77-1.47(m,8h),1.10-0.98(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ163.6,151.2,133.9,133.2,130.8,130.3,129.1,128.4,126.5,124.9,124.1,122.8,121.2,72.8,66.8,53.1,43.1,25.3,24.4,24.1；hrms(tof⁺)calcd.forc38h42n4o2[m+h]⁺587.7352,found587.7361。

4,6-双((r)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)-2,5-二苯基嘧啶(ij)：

450mg,收率61％,淡黄色固体；熔点150-151℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.32-7.02(m,27h),3.05-3.01(m,2h),2.64-2.61(m,2h),2.39-2.27(m,2h),1.78-1.47(m,10h),1.11-0.96(m,2h),；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ176.1,166.6,160.6,136.9,135.0,133.7,131.4,130.3,130.1,129.1,127.9,127.8,127.6,126.3,125.5,125.1,124.6,122.9,104.9,72.7,66.0,56.9,24.6,23.7,23.3,22.6；hrms(tof⁺)calcd.forc50h50n4o2[m+h]⁺739.4007,found739.3988。

2-甲基-4,6-双((r)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)嘧啶(ik)：

456mg,收率76％,淡黄色固体；熔点85-86℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.12-7.38(m,16h),6.32(s,1h),3.04-2.97(m,2h),2.67(s,6h),2.22-2.12(m,2h),2.04(s,3h),1.90-1.52(m,7h),1.40-1.36(m,2h),1.01-0.92(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ170.3,166.9,134.7,133.7,130.2,129.0,127.8,126.1,125.4,126.3,124.7,123.0,90.6,71.4,66.7,58.2,43.2,25.8,24.6,24.3；hrms(tof⁺)calcd.forc39h44n4o2[m+h]⁺601.3537,found601.3530。

1,4-双((r)-(1-萘基)((s)-1-丙基-2-哌啶基)甲氧基)酞嗪(il)：

505mg,收率73％,淡黄色固体；熔点100-101℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.50-7.33(m,20h),3.19-3.07(m,4h),2.90-2.87(m,2h),2.47-2.38(m,2h),2.18-1.94(m,4h),1.81-1.75(m,2h),1.64-1.50(m,6h),1.42-1.08(m,4h),0.52(t,j＝9.0hz,6h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.6,135.6,133.9,131.9,130.6,128.8,127.7,125.8,125.4,125.0,124.1,124.0,123.0,72.6,64.4,55.3,52.5,25.1,24.8,24.1,20.0,11.6；hrms(tof⁺)calcd.forc46h52n4o2[m+h]⁺693.6384,found693.6391。

4,6-双((r)-((s)-1-烯丙基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)-2-甲基嘧啶(im)：

515mg,收率79％,淡黄色固体；熔点97-98℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.23-7.43(m,16h),6.20-6.06(m,2h),5.44-5.30(m4h),3.81-3.75(m,2h),3.50-3.42(m,2h),3.14-3.10(m,2h),2.83-2.79(m,2h),2.41-2.33(m,2h),2.15(s,3h),1.92-1.61(m,8h),1.39-1.32(m,3h),1.10-0.89(m,3h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ170.4,167.0,135.2,133.7,130.5,128.9,127.8,125.9,125.4,125.3,125.0,123.5,118.2,90.8,71.8,63.0,57.1,53.4,25.9,25.6,25.3,24.3；hrms(tof⁺)calcd.forc43h48n4o2[m+h]⁺653.4977,found653.4980。

3,6-双((r)-((s)-1-烯丙基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)哒嗪(in)：

440mg,收率69％,棕色油状物；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.21-7.23(m,16h),6.15-6.02(m,2h),5.46-5.31(m4h),3.86-3.79(m,2h),3.48-3.41(m,2h),3.16-3.12(m,2h),2.89-2.85(m,2h),2.41-2.32(m,2h),21.90-1.61(m,9h),1.48-1.43(m,3h),1.13-1.00(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ163.7,151.1,133.8,130.7,130.6,131.0,129.0,128.2,126.2,125.7,124.9,124.3,123.3,121.1,73.4,63.1,57.2,53.5,25.4,25.1,24.1；hrms(tof⁺)calcd.forc42h46n4o2[m+h]⁺639.5690,found639.5692。

1,4-双((s)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(苯基)甲氧基)酞嗪(io)：

396mg,收率78％,淡黄色固体；熔点81-82℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.29-6.37(m,16h),3.12-3.02(m,4h),2.52(s,6h),2.40-2.32(m,2h),1.71-1.64(m,8h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.5,139.5,131.7,127.9,127.6,123.0,122.8,80.0,69.2,58.1,43.1,28.3,23.4；hrms(tof⁺)calcd.forc32h36n4o2[m+h]⁺509.4573,found509.4576。

1,4-双((s)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(ip)：

389mg,收率64％,淡黄色固体；熔点89-90℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.54-6.99(m,20h),3.35-3.28(m,2h),3.13-3.08(m,2h),2.36-2.30(m,6h),2.27(s,6h),1.86-1.69(m,2h),1.64-1.60(m,6h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.7,135.9,133.9,131.7,131.3,128.7,128.1,125.8,125.6,125.3,125.2,124.7,123.1,122.8,79.1,69.0,58.5,43.6,29.2,23.9；hrms(tof⁺)calcd.forc40h40n4o2[m+h]⁺609.3579,found609.3576。

1,4-双((s)-((s)-1-烯丙基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(iq)：

437mg,收率66％,淡黄色固体；熔点93-94℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.47-7.28(m,16h),5.81-5.68(m,2h),4.99-4.93(m,4h),3.77-3.62(m,2h),3.1-3.24(m,4h),3.01-2.95(m,2h),2.57-2.45(m,2h),1.82-1.64(m,10h),1.30-1.26(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.9,133.7,131.9,131.0,128.6,128.2,125.8,125.3,125.2,124.4,123.2,122.8,66.7,59.1,54.5,29.7,28.9,24.2；hrms(tof⁺)calcd.forc44h44n4o2[m+h]⁺661.3534,found661.3532。

1,4-双((s)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(4-三氟甲基苯基)甲氧基)酞嗪(ir)：

418.6mg,收率65％,淡黄色固体；熔点88-89℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.31-6.39(m,14h),3.09-3.00(m,4h),2.51(s,6h),2.37-2.29(m,2h),1.77-1.49(m,8h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.5,143.3,132.1,130.2,129.8,129.3,128.9,127.8,124.8,122.9,122.6,124.8(q,j＝3.8hz),122.9,122.6,79.3,68.9,57.9,42.9,27.9,23.6；hrms(tof⁺)calcd.forc34h34f6n4o2[m+h]⁺645.3755,found645.3761。

4,6-双((s)-((s)-1-甲基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)-2,5-二苯基嘧啶(is)：

433mg,收率61％,淡黄色固体；熔点136-137℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.50-6.76(m,26h),3.22-3.08(m,2h),2.38-2.30(m,2h),2.26(s,6h),1.86-1.77(m,2h),1.65-1.53(m,4h),1.43-1.38(m,2h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ167.0,162.7,159.3,136.1,133.9,132.5,131.3,131.0,130.2,129.0,128.7,128.5,128.4,128.3,128.1,126.2,125.3,124.5,118.9,81.6,69.5,58.4,43.2,28.6,23.5；hrms(tof⁺)calcd.forc48h46n4o2[m+h]⁺711.4181,found711.4186。

4,6-双((s)-((s)-1-烯丙基-2-吡咯基)(1-萘基)甲氧基)-2,5-二苯基嘧啶(it)：

480mg,收率63％,淡黄色固体；熔点147-148℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.58-6.71(m,26h),5.84-5.70(m,2h),5.04-4.96(m4h),3.44-3.33(m,4h),3.11-3.06(m,2h),2.93-2.86(m,2h),2.44-2.36(m,2h),1.79-1.69(m,2h),1.60-1.40(m,6h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ166.8,161.2,137.6,137.1,136.2,133.9,132.4,131.6,131.0,129.0,128.3,128.0,127.6,125.8,125.3,124.9,116.4,104.6,80.5,66.8,59.1,54.5,28.5,24.0；hrms(tof⁺)calcd.forc52h50n4o2[m+h]⁺763.4007,found763.4038。

1,4-双((s)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(iu)：

477mg,收率75％,淡黄色固体；熔点93-94℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.66-7.11(m,20h),3.41-3.35(m,2h),2.95-2.91(m,2h),2.43(s,6h),2.49-2.39(m,2h),1.56-1.51(m,6h),1.18-1.03(m,6h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ156.1,135.7,134.0,131.8,131.6,128.7,128.4,127.1,125.9,125.4,125.3,123.1,122.8,78.4,66.3,55.6,42.9,27.3,24.2,23.5；hrms(tof⁺)calcd.forc42h44n4o2[m+h]⁺637.5579,found637.5584。

4,6-双((s)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)-2,5-二苯基嘧啶(iv)：

472mg,收率64％,淡黄色固体；熔点150-151℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.40-7.10(m,26h),3.67-3.56(m,1h),3.06-2.88(m,3h),3.00(s,3h),2.94(s,3h),2.42-2.30(m,2h),1.67-1.48(m,5h),1.28-0.86(m,5h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ165.5,164.3,162.7,154.7,133.7,132.4,132.0,131.3,131.0,130.8,130.4,128.9,128.8,128.5,128.1,128.0,127.9,127.6,127.3,126.2,125.7,125.3,124.9,105.9,67.4,56.9,43.9,36.5,31.5,27.8,24.5,23.6；hrms(tof⁺)calcd.forc50h50n4o2[m+h]⁺739.4007,found739.4005。

1,4-双((s)-((s)-1-甲基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)-9,10-蒽二酮(iw)：

407mg,收率57％,棕色固体；熔点149-148℃；¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.66-6.80(m,22h),3.63-3.55(m,2h),3.29-3.25(m,1h),2.80-2.70(m,2h),2.06(s,6h),1.92-1.37(m,8h),1.21-0.95(m,3h)；¹³cnmr(cdcl3,75mhz):δ182.6,182.1,176.8,155.8,138.5,134.2,134.0,133.9,133.6,133.0,131.5,131.4,129.6,129.1,127.3,126.8,126.4,126.3,125.5,123.9,123.8,120.7,69.2,57.6,43.8,27.5,23.9,23.4,22.9；hrms(tof⁺)calcd.forc48h46n2o4[m+h]⁺715.5179,found715.5172。

1,4-双((r)-((r)-1-烯丙基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(ix)：

523.6mg,收率76％,淡黄色固体；熔点97-98℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.53-7.32(m,20h),6.09-5.99(m,2h),5.42-5.25(m4h),3.98-3.93(m,2h),3.53-3.50(m,2h),3.20-3.04(m,4h),2.41-2.35(m,2h),2.13-2.05(m,2h),1.86-1.82(m,2h),1.64-1.59(m,4h),1.21-1.12(m,3h),0.91-0.87(m,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ157.8,156.5,133.9,131.9,131.8,130.7,128.8,128.0,126.0,125.5,125.0,124.1,123.8,123.5,123.2,122.8,122.6,72.2,63.7,62.8,56.9,53.0,24.9,24.1；hrms(tof⁺)calcd.forc46h48n4o2[m+h]⁺689.6225,found689.6231。

1,4-双((s)-((r)-1-烯丙基-2-哌啶基)(1-萘基)甲氧基)酞嗪(iy)：

523.6mg,收率76％,淡黄色固体；熔点96-97℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.53-7.32(m,20h),6.09-5.99(m,2h),5.42-5.25(m4h),3.98-3.93(m,2h),3.53-3.50(m,2h),3.20-3.04(m,4h),2.41-2.35(m,2h),2.13-2.05(m,2h),1.86-1.82(m,2h),1.64-1.59(m,4h),1.21-1.12(m,3h),0.91-0.87(m,3h)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δ157.8,156.5,133.9,131.9,131.8,130.7,128.8,128.0,126.0,125.5,125.0,124.1,123.8,123.5,123.2,122.8,122.6,72.2,63.7,62.8,56.9,53.0,24.9,24.1；hrms(tof⁺)calcd.forc46h48n4o2[m+h]⁺689.6225,found689.6231。

实施例2：不同手性氨基二醚化合物用于3a的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3a(27.6mg,0.1mmol),碳酸氢钠(nahco3,10.1mg,0.12mmol)，手性氨基二醚化合物i(0.12mmol),丙酮2.5ml，在-78℃下搅拌15分钟，然后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(selectfluor,42.5mg,0.12mmol)，反应结束后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4a。手性hplc分析其ee值。所得实验结果见表1：

表1：不同手性氨基二醚化合物用于3a的不对称氟代环化反应

实施例3：不同溶剂用于3a的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3a(27.6mg,0.1mmol),nahco3(10.1mg,0.12mmol)，手性氨基二醚化合物ih(82.6mg,0.12mmol),溶剂2.5ml，在-78℃下搅拌15分钟，然后加入selectfluor(42.5mg,0.12mmol)，反应结束后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4a。手性hplc分析其ee值。所得实验结果见表2：

表2：不同溶剂用于3a的不对称氟代环化反应

实施例4：不同添加剂用于3a的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3a(27.6mg,0.1mmol),添加剂(0.12mmol)，手性氨基二醚化合物ih(82.6mg,0.12mmol),丙酮2.5ml，在-78℃下搅拌15分钟，然后加入selectfluor(42.5mg,0.12mmol)，反应结束后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4a。手性hplc分析其ee值。所得实验结果见表3：

表3：不同溶剂用于3a的不对称氟代环化反应

实施例5：不同温度用于3a的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3a(27.6mg,0.1mmol),nahco3(10.1mg,0.12mmol)，手性氨基二醚化合物ih(82.6mg,0.12mmol),丙酮2.5ml，在不同温度下搅拌15分钟，然后加入selectfluor(42.5mg,0.12mmol)，反应结束后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4a。手性hplc分析其ee值。所得实验结果见表4：

表4：不同溶剂用于3a的不对称氟代环化反应

实施例6：催化量的手性氨基二醚化合物ih用于3a的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3a(27.6mg,0.1mmol),k2co3(20.7mg,0.15mmol)，手性氨基二醚化合物ih(13.8mg,0.02mmol),丙酮1ml，在-78℃下搅拌15分钟，然后加入n-氟代双苯磺酰胺(nfsi,37.8mg,0.12mmol)，反应72h后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4a25.1mg,产率86％，手性hplc分析其ee值为89％。

实施例7：底物3a-s的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3(0.1mmol),碳酸氢钠(nahco3,10.1mg,0.12mmol)，手性氨基二醚化合物ih(82.6mg,0.12mmol),丙酮2.5ml，在-78℃下搅拌15分钟，然后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(selectfluor,42.5mg,0.12mmol)，反应结束后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4。手性hplc分析其ee值。所得实验结果见表7：

实施例8：底物3aa-an的不对称氟代环化反应

在10ml的圆底烧瓶中加入3(0.1mmol),碳酸氢钠(nahco3,10.1mg,0.12mmol)，手性氨基二醚化合物ig(76.3mg,0.12mmol),丙酮2.5ml，在-78℃下搅拌15分钟，然后加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(selectfluor,42.5mg,0.12mmol)，反应结束后，将反应体系常温下旋蒸浓缩后，加入水(1ml)，用乙酸乙酯(5ml×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶。浓缩后的残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1，v/v)得产物4。手性hplc分析其ee值。所得实验结果见表7：

表7：底物3的不对称氟代环化反应结果

本文提供了一些实施方式和实施例，但这些描述都只是说明性的，对本发明的范围不产生限制作用。根据本领域的普通技术可能进行一些改变和修饰，然而并不脱离本发明请求保护的范围。