本发明涉及药物化学、医药化工技术领域，具体涉及一种达比加群酯的制备工艺。
背景技术
达比加群酯(dabigatranetexilate，商品名：pradaxa，泰毕全)是由德国的勃林格殷格翰制药公司研制开发。2008年4月首先在德国和英国上市，用于关节置换术后静脉血栓栓塞症(vie)形成的预防。2010年10月19日获得fda批准，临床上用于心房颤动(af)引发的中风和全身性栓塞预防。2013年3月国家食品药品监督管理局颁发了达比加群酯的进口药品注册证，用于全身性栓塞预防和成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中，作为继华法林后50多年来上市到的首个新型口服抗凝血药物，达比加群酯将会为千千万万心房颤动的患者提供安全、有效、便捷的新选择。
达比加群酯中文名称为3-[(2-{[4-己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]丙酸乙酯，其化学结构式如下：
目前，关于达比加群酯的制备方法，有很多报道，可归纳为四类：
一、勃林格殷格翰在1998年达比加群酯化合物专利wo9837075中报道了其类似物的合成方法。用对氯间硝基苯甲酸甲酯a为原料，与甲胺发生亲核取代反应，将硝基还原后得到b，b与4-氰基苯胺基乙酸c缩合、环化后得到化合物d，d经水解、偶联后生成氰基中间体e，e经过pinner反应得到化合物f，最后f与氯甲酸正己酯反应即可得到达比加群酯，其详细合成路线如下所示：
该路线存在如下缺点：①、由于第二步用到了昂贵的钯碳，造成成本大幅增加，催化加氢对反应设备有特殊要求，工业化生产中比较危险；②、e和f的制备过程中，副产物较多，收率较低，同样造成整体成本较高；③、工艺中用到了大量的氯化氢，对环境造成污染。
二、专利cn101600709、cn1861596a和norbert.h.hauel在j.med.chem.，2002，45(9)，1757-1766报道了达比加群酯的如下路线。以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，通过取代偶联、还原氢化、缩合、环化得到关键中间体e，后面工艺同路线一。
尽管该路线较路线一反应步骤短，但工艺中用到了二氯亚砜以及还原氢化反应、氯化氢等，缺点与路线一相同。
三、勃林格殷格翰在专利wo2006000353、wo2007071742a1、wo2007071743a1以及wo2009153215中报道了达比加群酯的第三条路线。以对氰基苯胺k为原料，通过盐酸羟胺和乙醇钠反应，再与碳酸二甲酯反应生成l，l与溴乙酸乙酯反应，水解后得到n，n与dbsm经缩合、环化后得到d，d经钯碳催化还原后得到f，再与氯甲酸正己酯反应即可得到达比加群酯。如下所示：
该路线虽然通过保护基的方法避免了上面两条路线中合成脒时使用大量的氯化氢气体对设备的腐蚀，减轻了三废的排放，但是合成步骤较长，总收率较低，工业化成本较高，同时钯碳的催化氢化反应也会增加成本，并给工业化生产带来较大的危险。
四、勃林格殷格翰公司在2011年公布的专利wo2011061080a1提供了最新的合成路线，中国专利cn102633713、cn102850325和cn102850326也公开了类似路线。分别制备中间体q和r(中间体ⅰ)，而q和r在碱性条件下，以碘离子做催化剂经亲核取代反应直接得到达比加群酯，如下所示。
尽管该路线只有三步反应，但该路线中用到的氯乙酸酐的成本较高，很大程度上增加了生产成本，且易产生二取代杂质。
因此，开发一种收率高、操作简单、不使用有毒和昂贵试剂、成本低、适合工业化生产的达比加群酯制备工艺具有极为重要的意义。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种制备达比加群酯的方法。整个过程操作简单，成本低，不使用昂贵试剂，副产物少，收率高，纯度高，减少了环境污染。
本发明人开发了一种达比加群酯的制备工艺，该工艺各步骤反应条件温和、原料廉价易得、反应步骤短、原子利用率高、操作简单可控、反应收率高、产品纯度高、质量可控、三废排放少，对环境友好，适合于大规模工业化生产。
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的达比加群酯的制备工艺。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种达比加群酯的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
a)己基-(氨基(4-氨基苯基)亚甲基)氨基甲酸酯(中间体ⅰ)或其盐在溶剂中，碱性条件下与卤代乙酸或卤代乙酸酯反应得到中间体ⅱ；
b)中间体ⅱ与dbsm经缩合剂缩合、关环后得到达比加群酯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤(a)中，所述的中间体ⅰ的盐选自盐酸盐或氢溴酸盐，优选盐酸盐。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤(a)中，所述的溶剂选择水、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤(a)中，所述的碱性条件为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤(a)中，所述的卤代乙酸选择氯乙酸、溴乙酸或碘乙酸，优选溴乙酸。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤(a)中，所述的卤代乙酸酯选择氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸异丙酯、溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸异丙酯、溴乙酸正丙酯或碘乙酸乙酯。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤a)中所述的卤代乙酸或卤代乙酸酯与中间体ⅰ的摩尔比为(1.2～1.55):1。优选1.5:1。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的一种达比加群酯的制备工艺，其中，在步骤(b)中，所述的缩合剂选择dcc(二环己基碳二亚胺)、cdi(n,n'-羰基二咪唑)或dmtmm(4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐)。
本发明的制备工艺具有以下优点：
1、本发明的制备工艺步骤较短(两步化学反应)，原子利用率高，各步反应条件温和，反应时间短，且未使用昂贵催化剂，不会大量通入hcl。因此对设备要求不高，成本降低。
2、本发明过程副反应少，使用的原料均对环境污染小，对环境友好，适合工业化生产。
3、本发明两个步骤的收率均可达到80％以上，整条路线的收率可达到73％，纯度为99％。
具体实施例：
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出的，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明中所涉及的核磁共振仪(1hnmr)为brukeravance-400，核磁共振(1hnmr)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，内标为四甲基硅烷(tms)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
红外测定的仪器型号：傅立叶变换光谱红外光谱仪：spectrumtwo；检测依据：中华人民共和国药典2015年版四部通则0402红外分光度法；测试条件：溴化钾压片法；扫描范围：400-4000cm-1。
质谱仪器的型号为tsqquantumultra液质联用仪。
实施例1：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ的制备：
将300g中间体ⅰ盐酸盐溶于3l水中，降温至0℃，缓慢加入336g碳酸氢钠，保持0℃下，加入166.8g溴乙酸，室温反应6小时，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。反应液用500ml*2乙酸乙酯洗涤，将水相降温至-5℃-0℃，滴加浓盐酸至ph＝5-6，搅拌1小时，过滤，滤饼用500ml四氢呋喃和正己烷混合溶剂(v/v＝1/3)打浆，过滤，滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，266g，收料为82.8％，hplc纯度为98.8％。1h-nmr(dmso-d6，δtms0)：12.25ppm(1h，bs，重水交换消失)，7.78ppm(2h，d，j＝8.4)，7.20ppm(2h，bs，重水交换消失)，6.68ppm(2h，d，j＝8.4)，4.55ppm(2h，t，j＝5.8)，1.62-1.55ppm(2h，m)，1.33-1.20ppm(6h，m)，0.82ppm(3h，t，j＝4.0)。
esi：[m+h]+＝322.2。
(b)达比加群酯的制备：
将206.66g中间体ⅱ溶于1ln,n-二甲基甲酰胺中，加入123gn',n-羰基二咪唑，升温到30±5℃反应1h后，再加入200gdbsm，升温至80±5℃反应6小时，tlc监测至原料dbsm消失。向反应液中加入500ml冰醋酸，80±5℃下反应3小时，tlc监控至中间态消失。将反应液降温至室温，加入到5l0-5℃水中，搅拌2小时，过滤，用水洗涤滤饼。将滤饼用异丙醇和乙酸乙酯重结晶后，再用乙酸乙酯重结晶，经干燥后即可得到325g达比加群酯，为白色固体，收率为88.6％，hplc：99.81％，最大单杂0.07％。ir(cm-1)：3424，3304，3150，3091，3057，2959，2932，1735，1648，1609，1585，1534，1468，1236，1205。
1h-nmr(dmso-d6，δtms0)：11.87ppm(1h，s)，10.63ppm(1h，s)，8.39ppm(1h，dd，j＝1.2，4.8)，7.65ppm(3h，d，j＝8.8)，7.55ppm(1h，td，j＝2.0，8.,0)，7.47ppm(1h，s)，7.43ppm(1h，d，j＝8.8)，7.17ppm(1h，d，j＝8.4)，7.13ppm(1h，m)，6.90ppm(1h，d，j＝8.4)，6.87ppm(2h，d，j＝8.8)，4.70ppm(2h，d，j＝3.6)，4.24ppm(4h，m)，3.97ppm(2h，q，j＝7.2)，3.78ppm(3h，s)，2.68ppm(2h，t，j＝7.0)，1.68ppm(2h，m)，1.33ppm(6h，m)，1.12ppm(3h，t，j＝7.2)，0.88ppm(3h，t，j＝6.8)。
13c-nmr(dmso-d6，δtms0)：171.0，170.2，163.4，155.9，154.1，153.7，153.2，148.7，137.9，137.1，131.4，129.5，122.9，122.1，121.3，119.3，111.4，111.7，109.6，66.9，60.0，44.3，40.0，33.0，30.8，29.9，27.9，24.8，21.9，13.9，13.9。
esi：[m+h]+＝628.3。
实施例2：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ的制备：
将20g中间体ⅰ氢溴酸盐溶于100ml二氯甲烷中，降温至0℃，缓慢加入30gn,n-二异丙基乙胺，保持0℃下，加入16.2g碘乙酸，室温反应3小时，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。浓缩，将浓缩物溶于20ml四氢呋喃中，回流下滴加60ml正己烷，保温搅拌30分钟后，降温至室温继续搅拌2小时，过滤，滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，14.2g，收料为76.3％，hplc纯度为95.3％。氢谱和质谱与实施例1一致。
(b)达比加群酯的制备：
将14g中间体ⅱ溶于60mln,n-二甲基甲酰胺中，加入8.2gdmtmm(4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐)，室温反应1h后，再加入13gdbsm，室温反应4小时，tlc监测至原料dbsm消失。过滤，向滤液中加入33ml冰醋酸，80±5℃下反应3小时，tlc监控至中间态消失。将反应液降温至室温，加入到330ml0-5℃水中，搅拌2小时，过滤，用水洗涤滤饼。将滤饼用异丙醇和乙酸乙酯重结晶后，再用乙酸乙酯重结晶，经干燥后即可得到19.2g达比加群酯，为淡黄色固体，收率为80.7％，hplc：99.9％，最大单杂0.10％。氢谱和质谱与实施例1一致。
实施例3：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ制备：
将40g中间体ⅰ氢溴酸盐溶于100mln,n-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，缓慢加入64g碳酸钾，保持0℃下，加入17g氯乙酸，80℃下反应3小时后，向反应液中加入1.7g溴化钠，继续80℃下反应过夜，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。降温至室温，将反应液加入到500ml冰水中，搅拌1小时，过滤，滤饼用四氢呋喃和正己烷重结晶，所得滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，24.8g，收料为66.7％，hplc纯度为93.6％。氢谱和质谱与实施例1一致。
(b)达比加群酯的制备：
将21g中间体ⅱ溶于90mln,n-二甲基甲酰胺中，加入8.2gdcc(二环己基碳二亚胺)，升温至50±5℃反应1h后，再加入19.5gdbsm，50±5℃反应4小时，tlc监测至原料dbsm消失。过滤，向滤液中加入50ml冰醋酸，80±5℃下反应6小时，tlc监控至中间态消失。将反应液降温至室温，加入到500ml0-5℃水中，搅拌2小时，过滤，用水洗涤滤饼。将滤饼用n,n-二甲基甲酰胺和水(v/v＝1/1)精制两次后，再用乙酸乙酯精制，经干燥后即可得到33.2g达比加群酯，为淡黄色固体，收率为81.2％，hplc：98.9％，最大单杂0.33％。
实施例4：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ的制备：
将20g中间体ⅰ盐酸盐溶于50ml乙腈中，降温至0℃，缓慢加入23g碳酸钾，保持0℃下，加入16.7g溴乙酸乙酯，80℃下反应6小时后，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。降温至室温，将反应液加入到250ml冰水中，搅拌1小时，过滤，所得滤饼加入到四氢呋喃和水中，加入氢氧化锂至反应液ph＝10-11，室温反应4小时，浓缩，向浓缩物中加入浓盐酸调制ph＝5-6，搅拌2小时，过滤用四氢呋喃和正己烷重结晶，所得滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，19.1g，收料为88.9％，hplc纯度为98.9％。
(b)达比加群酯的制备：
制备方法参照实施例2。所得达比加群酯为白色固体，收率为77.7％，hplc：99.9％，最大单杂0.08％。
实施例5：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ的制备：
将40g中间体ⅰ盐酸盐溶于100ml四氢呋喃中，降温至0℃，缓慢加入35.3g碳酸钠，保持0℃下，加入24.6g氯乙酸乙酯，80℃下反应6小时后，加入2.46g溴化钠，80℃下反应过夜，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。降温至室温，将反应液加入到500ml冰水中，搅拌1小时，过滤，将滤饼加入到四氢呋喃和水中，加入氢氧化钠至反应液ph＝10-11，室温反应4小时，浓缩，向浓缩物中加入浓盐酸调制ph＝5-6，搅拌2小时，过滤用四氢呋喃和正己烷重结晶，所得滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，31.2g，收料为72.8％，hplc纯度为97.2％。
(b)达比加群酯的制备：
制备方法参照实施例2。所得达比加群酯为白色固体，收率为79.1％，hplc：99.2％，最大单杂0.17％。
实施例6：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ的制备：
将20g中间体ⅰ盐酸盐溶于50ml二甲基亚砜中，降温至0℃，缓慢加入14g碳酸氢钠，保持0℃下，加入21.4g碘乙酸乙酯，80℃下反应4小时后，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。降温至室温，将反应液加入到250ml冰水中，搅拌1小时，过滤，将滤饼加入到四氢呋喃和水中，加入氢氧化钾至反应液ph＝10-11，室温反应4小时，浓缩，向浓缩物中加入浓盐酸调制ph＝5-6，搅拌2小时，过滤用四氢呋喃和正己烷重结晶，所得滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，16.5g，收料为76.9％，hplc纯度为96.9％。
(b)达比加群酯的制备：
制备方法参照实施例2。所得达比加群酯为类白色固体，收率为83.0％，hplc：98.6％，最大单杂0.61％。
实施例7：达比加群酯的制备
(a)中间体ⅱ的制备：
将30g中间体ⅰ溶于300mln,n-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，缓慢加入33.6g碳酸氢钠，保持0℃下，加入16.7g溴乙酸，室温反应过夜，tlc监控中间体ⅰ消失，停止反应。反应液用50ml*2乙酸乙酯洗涤，将水相降温至-5℃-0℃，滴加浓盐酸至ph＝5-6，搅拌1小时，过滤，滤饼用50ml四氢呋喃和正己烷混合溶剂(v/v＝1/3)打浆，过滤，滤饼于50℃下减压干燥4小时，收料得中间体ⅱ，29g，收料为79.2％，hplc纯度为99％。
(b)达比加群酯的制备：
将20.7g中间体ⅱ溶于1ln,n-二甲基甲酰胺中，加入12.3gn',n-羰基二咪唑，升温到30±5℃反应1h后，再加入20gdbsm，升温至80±5℃反应6小时，tlc监测至原料dbsm消失。向反应液中加入50ml冰醋酸，80±5℃下反应3小时，tlc监控至中间态消失。将反应液降温至室温，加入到500ml0-5℃水中，搅拌2小时，过滤，用水洗涤滤饼。将滤饼用异丙醇和乙酸乙酯重结晶后，再用乙酸乙酯重结晶，经干燥后即可得到33g达比加群酯，为白色固体，收率为81.6％，hplc：99.22％，最大单杂0.08％。