一种手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯类化合物的合成方法与流程

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用手性有机小分子催化剂催化合成手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯类化合物的方法。

背景技术

手性γ-丁烯内酯及其衍生物作为很多天然产物的核心骨架结构，具有重要的生物活性并被广泛应用于新药开发领域。该类化合物的合成已有报导，主要通过金属盐催化酯化、环化等多步反应来实现。例如，麻生明、吴树林在专利cn1102587c中描述了一种在水-有机溶剂的混合溶剂、20～80℃、卤化铜催化下，2,3-联二烯酸与手性有机碱生产的盐发生环化反应，得到光学活性的β-卤代-γ-丁烯酸内酯的方法；麻生明、段德慧等人在专利cn1273245a和cn1349985a中描述了两种4-位含有芳香取代基的γ-丁烯内酯及其固相合成法；徐海伟、刘宏明等人在专利cn102827116a中描述了一种通过多步反应得到ɑ-芳基-γ-亚甲基丁烯内酯类化合物的方法和用途；文献tetrahedron2011，67，3724-3732、tetrahedron2009，65，6001-6007和adv.synth.catal.2011，353，637-643等报道了利用金属银的手性配合物催化合成手性γ-丁烯内酯的方法。

通过对现有合成方法的分析总结，目前的方法普遍存在原料结构复杂、步骤繁琐等弊端，而银、铜等重金属的使用造成成本高昂的同时，也容易产生重金属残留，对新药等产品的开发不利。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种利用手性有机小分子催化剂催化合成手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯的方法，该方法在(r,r)-磷酰亚胺酸催化、助剂参与下，席夫碱与2-(三甲基硅氧基)呋喃发生不对称插烯曼尼奇反应，反应混合物经柱层析纯化得到γ位由胺亚甲基取代的手性γ-丁烯内酯。

具体的，席夫碱与2-(三甲基硅氧基)呋喃进行不对称插烯曼尼奇反应，产物收率高达90％以上，对映选择性最高可达到97％，非对映选择性最高可达93：7，是一种高效合成γ位含有胺亚甲基的手性γ-丁烯内酯的方法。

其反应式如下所示：

本发明所述的一种手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯类化合物的合成方法，其步骤如下：

(1)将席夫碱、手性有机小分子催化剂和助剂溶于无水甲苯中，搅拌10～20min；

(2)氮气保护下，向上述反应体系中加入2-(三甲基硅氧基)呋喃，反应混合物经柱层析提纯得到本发明所述的手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯类化合物。

上述步骤(1)、(2)中，席夫碱的结构通式如(i)所示，产物手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯的结构通式如(ii)所示，手性有机小分子催化剂(r,r)-磷酰亚胺酸的结构通式如(iii)所示。

其中，r1～r10相同或不相同，为氢、卤素或小于8个碳的烷基、环烷基、烯烃基、烷氧基、卤代烷基。

步骤(1)中，席夫碱在无水甲苯溶液中的浓度为0.01～0.2mol/l；

优选地，步骤(1)中，席夫碱在无水甲苯溶液中的浓度为0.03～0.15mol/l。

步骤(1)、(2)所述的席夫碱、2-(三甲基硅氧基)呋喃、(r,r)-磷酰亚胺酸的摩尔比为1：1.0～5.0：0.001～0.1，反应温度-78～20℃，反应时间为2～20h。

优选地，步骤(1)、(2)所述的席夫碱、2-(三甲基硅氧基)呋喃、(r,r)-磷酰亚胺酸的摩尔比为1：2.5～3.5：0.02～0.08，反应温度-50～-10℃，反应时间为5～10h。

步骤(1)中，所加助剂为分子筛、分子筛、分子筛、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精中的一个或几个，每1mol席夫碱添加助剂的用量为0～100g。

优选地，步骤(1)所述的助剂优选为β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，每1mol席夫碱添加助剂用量为20～50g。

步骤(2)所述柱层析采用200-300目硅胶为固定相，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚混合物，其体积比为乙酸乙酯：石油醚＝1：1～6。

有益效果

本发明提供的方法，使用有机小分子催化剂催化合成目标产物、步骤简便、产物收率和立体选择性高、底物适应范围广，相对于昂贵的金属银、铜催化剂，成本低、没有重金属残留，是一种非常具有实际应用价值的手性γ-丁烯内酯合成方法。

具体实施方式

在下面的实施例中，以实施例的方式对本发明进行例证说明。实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当、也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：(s)-5-((r)-苯基(苯基氨基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将苯甲醛缩苯胺18g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸6g(5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1l无水甲苯中，搅拌15min，降温到-40℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应10小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：2)提纯产物，得到无色油状液体25.7g，产率97％，80％ee，93:7dr。手性oj-h柱，正己烷:乙醇＝80:20，流速1.0ml/min，波长λ＝254nm，保留时间：t(主)＝27.865min，t(次)＝32.746min；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.81(d,j＝8.0hz,1h)，7.43(d,j＝4.0hz,2h)，7.30(t,j＝8.0hz,2h)，7.24–7.21(m,1h)，7.02(t,j＝8.0hz,2h)，6.68(d,j＝8.0hz,2h)，6.53(t,j＝8.0hz,1h)，6.40(d,j＝8.0hz,1h)，6.17–6.15(m,1h)，5.50(d,j＝4.0hz,1h)，4.90–4.87(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ173.1，156.5，147.7，138.8，129.2，128.4，128.3，127.9，122.2，117.0，113.7，85.5，58.6。

实施例2：(s)-5-((r)-苯基(苯基氨基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将苯甲醛缩苯胺18g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸6.7g(8mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-40℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应10小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：2)提纯产物，得到无色油状液体(23.1g，产率91％，72％ee，91:9dr)。产物结构同实施例1。

实施例3：(s)-5-((r)-苯基(苯基氨基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将苯甲醛缩苯胺18g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸3g(2.5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-40℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应10小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：2)提纯产物，得到无色油状液体(23.6g，产率92％，75％ee，89:11dr)。产物结构同实施例1。

实施例4：(s)-5-((r)-苯基(苯基氨基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将苯甲醛缩苯胺18g(0.1mol)，(r,r)磷酰亚胺酸6g(5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于2l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-20℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应10小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：2)提纯产物，得到无色油状液体(23.1g，产率91％，72％ee，91:9dr)。产物同实施例1。

实施例5：(s)-5-((r)-苯基(苯基氨基)(3,4-二氯苯基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将3,4-二氯苯甲醛缩苯胺25.0g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸6g(5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1.3l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-30℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应完全后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：3)提纯产物，得到无色油状液体(30.1g，产率90％，90％ee，85:15dr)。手性ad-h柱，正己烷：乙醇＝95:5，流速1.0ml/min，波长λ＝254nm，保留时间：t(主)＝37.913min，t(次)＝50.507min；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.86(d,j＝4.0hz,1h)，7.73(s,1h)，7.58(d,j＝8.0hz,1h)，7.43(d,j＝8.0hz,1h)，7.04(t,j＝8.0hz,2h)，6.68(d,j＝8.0hz,2h)，6.56(t,j＝8.0hz,2h)，6.23–6.22(m,1h)，5.50(s,1h)，5.00–4.96(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ173.0，156.4，147.3，140.3，131.2，130.7，130.6，130.4，129.4，129.8，122.4，117.5，113.8，85.0，57.5。

实施例6：(s)-5-((r)-((3-氯苯基)氨基)(3,4-二氯苯基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将3,4-二氯苯甲醛缩3-氯苯胺28.4g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸6g(5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1.3l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-40℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应10小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：4)提纯产物，得到黄色油状液体(36.1g，产率98％，96％ee，81:19dr)。手性ad-h柱，正己烷:乙醇＝95:5，流速1.0ml/min，波长λ＝254nm，保留时间：t(主)＝27.943min，t(次)＝42.843min；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝4.0hz,1h)，7.73–7.68(m,1h)，7.60–7.58(m,1h)，7.43(dd,j＝4.0hz,j＝4.0hz,1h)，7.05(t,j＝8.0hz,1h)，6.89(d,j＝12.0hz,1h)，6.81–6.71(m,1h)，6.65–6.63(m,1h)，6.58(d,j＝8.0hz,1h)，6.23(d,j＝4.0hz,1h)，5.57–5.44(m,1h)，5.09–5.05(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ172.9，156.1，148.8，139.6，134.0，130.8，131.3，130.9，130.7，130.3，128.7，122.6，116.9，113.1，120.3，84.8，57.1。

实施例7：(s)-5-((r)-((3-溴苯基)氨基)(3,4-二氯苯基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将3,4-二氯苯甲醛缩3-溴苯胺32.7g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸6g(5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1.3l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-40℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应7小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：4)提纯产物，得到黄色油状液体(40.2g，产率98％，97％ee，80:20dr)。手性od-h柱，正己烷:乙醇＝95:5,流速1.0ml/min，波长λ＝254nm，保留时间：t(主)＝55.836min，t(次)＝85.433min；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85–7.8(m,1h)，7.73(d,j＝12.0hz,1h)，7.65–7.61(m,1h)，7.44(d,j＝8.0hz,1h)，7.02(t,j＝8.0hz,1h)，6.93–6.88(m,1h)，6.74–6.68(m,1h)，6.29–6.22(m,1h)，5.52(d,j＝8.0hz,1h)，5.11–5.00(m,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ172.9，156.1，149.0，139.6，131.3，131.2，131.1，130.7，130.3，128.7，122.8，122.6，119.8，116.0，112.6，84.9，57.1。

实施例8：(s)-5-((r)-((4-溴苯基)氨基)(3,4-二氯苯基)甲基)呋喃-2(5h)-酮的合成

将3,4-二氯苯甲醛缩4-溴苯胺32.7g(0.1mol)，(r,r)-磷酰亚胺酸6g(5mmol)和羟丙基-β-环糊精4g溶于1.3l无水甲苯中，搅拌15分钟，降温到-40℃，氮气保护下加入2-(三甲基硅氧基)呋喃48g(0.3mol)，反应8小时后硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯：石油醚体积比＝1：4)提纯产物，得到黄色固体(40.2g，产率98％，91％ee，77:23dr)。手性ad-h柱,正己烷:乙醇＝95:5，流速1.0ml/min，波长λ＝254nm，保留时间：t(次)＝59.808min，t(主)＝89.770min；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.83(d,j＝5.6hz,1h)，7.69(s,1h)，7.61(dd,j＝17.1,8.3hz,1h)，7.40(d,j＝4.0hz,1h)，7.20–7.17(m,2h)，6.79(br,1h)，6.65–6.61(m,2h)，6.23–6.21(m,1h)，5.52–5.46(m,1h)，4.99(br,1h)；¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ172.8，156.2，146.6，139.6，131.8，131.2，130.7，130.7，130.3，129.9，122.5，115.8，108.3，84.8，57.4。

以上实施例针对部分手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯的合成描述了本发明方法，但需指出的是，凡特征符合权利要求1中利用结构式(iii)的化合物催化条件下，由结构通式(i)的化合物制备结构通式(ii)的手性γ-胺亚甲基-γ-丁烯内酯类化合物，均可采用本发明方法获得最佳实验条件，也应涵盖在本发明专利保护范围之内。