本发明涉及到5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸（cas：324028-89-9）的合成。
背景技术：
5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸作为精细化工原料，医药中间体得到广泛应用。但是迄今为止关于其合成方法少有公开报道。
有文献报道合成线路如下：
该合成路线反应第一步都需要在高温进行，实验操作困难，对设备要求高，不利于工业化生产放大。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，主要解决现有合成方法存在反应需高温进行，实验操作困难，对设备要求高，不利于工业化生产放大的技术问题。
本发明的技术方案为：一种5,6-二甲氧基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，室温下，2-溴-3-羟基吡啶在碳酸钾的水溶液中和单质碘反应，得到化合物1，产物无需提纯，直接用于下一步反应；第二步，化合物1在n,n-二甲基甲酰胺中和碳酸钾反应后加入碘甲烷，搅拌过夜，得到化合物2；第三步，化合物2和甲醇钠在n,n-二甲基甲酰胺中反应，溴被甲氧基选择性取代，得到化合物3；第四步，在低温下化合物3和正丁基锂在四氢呋喃中反应，然后加入固体二氧化碳，室温反应，经盐酸酸化，得到目标化合物4，在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶纯化得到纯品产物，
合成线路如下：
上述反应中，步骤2反应温度为20-30℃，优选反应温度为25℃；步骤3反应温度为90-110℃，优选反应温度为100℃；步骤4所述低温为-70～-85℃，优选反应温度为-78℃；反应液用1n盐酸酸化。
本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离；在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂中重结晶即可得到高纯度的目标产物。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向三口烧瓶中依次加入2-氯溴-3-羟基吡啶（6.6g,38.15mmol），水（90ml）和碳酸钾（10.5g,76.30mmol）。搅拌冰浴下加入单质碘（10.2g,40.06mmol），反应液室温搅拌过夜。滴加乙酸调节ph=6~7，析出大量固体，过滤，固体再用水洗，干燥得到淡黄色固体，化合物1（10.0g,33.33mmol,87%），直接用于下一步反应。1hnmr(400mhz,cdcl3)6.99(d,j8.4hz,1h),7.53(d,j8.4hz,1h)ppm。
步骤2：
向三口烧瓶中加入化合物1（10.0g,33.33mmol），n,n-二甲基甲酰胺（100ml）和碳酸钾（9.2g,66.67mmol）；反应液搅拌30分钟。反应液冷却至0℃，滴加入碘甲烷（7.5g50.1mmol），滴加完25℃搅拌反应过夜。加入水（100ml）乙酸乙酯萃取（80mlx2）;有机相合并，用饱和食盐水（100mlx2）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到黄色固体，石油醚和乙酸乙酯混合溶剂（pe/ea体积比=15:1）重结晶得到淡黄色固体，化合物2（8.0g,25.48mmol,76%）。
步骤3：
向三口烧瓶中加入化合物2（22.0g,70.06mmol），n,n-二甲基甲酰胺（200ml）和甲醇钠（11.4g,210.18mmol）；反应液在100℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液（400ml），乙酸乙酯萃取（200mlx2）;有机相合并，用水（200mlx2）和饱和食盐水（200ml）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到白色固体，化合物3（13.2g,49.81mmol,71%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)3.86(s,3h),4.00(s,3h),6.74(d,j8.0hz,1h),7.23(d,j8.0hz,1h)ppm。
步骤4：
向三口烧瓶中加入化合物3（16.5g,62.26mmol），无水四氢呋喃（160ml）。在-78℃滴加正丁基锂的正己烷溶液（2.5m，29.9ml,74.41mmol），并在此温度下搅拌30分钟，加入干冰（20g），反应液在-78℃反应20分钟后，自然升至室温搅拌30分钟。加水（150ml），异丙醚萃取（100mlx3）；水相用1n盐酸酸化至ph=3~4，乙酸乙酯萃取（100mlx3）;有机相合并，用饱和食盐水（100ml）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干得到粗品，在石油醚和乙酸乙酯混合溶剂（pe/ea体积比=3:1）重结晶，得到米黄色固体，目标化合物4（6.0g,32.79mmol,52%）。uplc-msm/zcalcdforc8h9no4[m+h]+184.14;1hnmr(400mhz,d-dmso)3.85(s,3h),3.91(s,3h),7.37(d,j8.0hz,1h),7.70(d,j8.0hz,1h)ppm。
实施例2，步骤2反应温度为20℃；步骤3反应温度为90℃；步骤4反应温度为-70℃，其余同实施例1。
实施例3，步骤2反应温度为30℃；步骤3反应温度为110℃；步骤4反应温度为-85℃；其余同实施例1。