本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素合成过程用n-氯代乙酰苯胺的制备方法。
背景技术：
强力霉素是抗生素类药，四环素类药物，可以治疗衣原体支原体感染。主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道、泌尿道及胆道感染。抗菌谱与四环素、土霉素基本相同，体内、外抗菌力均较四环素为强。微生物对本品与四环素、土霉素等有密切的交叉耐药性。口服吸收良好。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和钩端螺旋体感染。此药广泛用于兽药，市场需求量很大。
目前强力霉素制备一般包括以下两种方法：(1)“一种盐酸多西环素制备工艺(cn101786917；公开日：2010.07.28)”，其工艺步骤：将11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐在催化剂-钯、炭和辅助剂存在下，用氢气加压氢化，然后再与5-磺基水杨酸反应，得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐，然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此工艺以11α-氯-6-次甲基土霉素为原料合成强力霉素，在生产过程中该原料获得途径非常有限，在实现工业化生产过程受到局限性；(2)“一种强力霉素的制备方法(cn107056641；公开日：2017.08.18)”，其工艺步骤：以土霉素碱为原料，将土霉素碱用nbs(n-溴代琥珀酰亚胺)经溴代成11α-溴-6，12-半缩酮土霉素，经脱水成11α-溴-6次甲基土霉素对甲苯磺酸盐，经催化剂-钯、炭和辅助剂存在下，用氢气加压氢化，然后再与5-磺基水杨酸反应，得到α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐，然后经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。此工艺以土霉素为原料，土霉素虽然原料易得，但在氯代过程中用nbs作为溴代剂，溴代后，在加氢阶段，有溴化氢生成，废水处理非常困难。为了解决上述问题，也有在土霉素氯代过程用氯代丁二酰亚胺或氯代乙酰苯胺作为氯代剂，而n-氯代乙酰苯胺作为氯代剂过程，是将乙酰苯胺为原料，用次氯酸钠为原料氯化后再氯代。而次氯酸钠为原料过程，工业级次氯酸钠中多含1mol氯化钠，经跟乙酰苯胺氯化后又生成氢氧化钠，需要进一步中和，产生废盐(氯化钠)较多，生产成本高。因此本发明针对上述问题，建立了一种新的用于制备n-氯代乙酰苯胺的工艺方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种n-氯代乙酰苯胺的制备方法，该制备方法产生废盐、废水量少、生产成本低，而且还大大提高了n-氯代乙酰苯胺产品的纯度和收率。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种n-氯代乙酰苯胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)加入反应溶剂水，保持体系温度为0～30℃，投入反应原料乙酰苯胺，搅拌混合后再投入缓冲试剂，继续搅拌混合；
(2)按照一氧化二氯与乙酰苯胺摩尔比为0.55～0.8:1的比例向步骤(1)中通入反应原料一氧化二氯；
(3)保持体系温度在0-30℃的条件下反应5～10h，反应结束，过滤烘干，得到n-氯代乙酰苯胺。
作为一种改进的技术方案，所述步骤(1)中的缓冲试剂为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或氨水。
作为一种改进的技术方案，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)和步骤(3)中保持体系温度为15～30℃。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(1)中缓冲试剂为氢氧化钠或氨水。
作为一种进一步优选的技术方案，所述步骤(1)中缓冲试剂为氢氧化钠。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(2)中一氧化二氯与乙酰苯胺的摩尔比是0.65～0.75:1。
作为一种优选的技术方案，所述步骤(3)中反应时间为5-6h。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
本发明以乙酰苯胺和一氧化二氯为反应原料，乙酰苯胺在水体系中部分溶解，通入一氧化二氯时，一氧化二氯在水中反应成次氯酸，乙酰苯胺上与n相连的氢被氯取代，得到氯代乙酰苯胺产物；本发明乙酰苯胺与一氧化二氯反应体系中加入缓冲试剂，缓冲试剂的加入可使体系维持在一定的碱性环境中，避免反应物料分解，更有助于物料充分反应，并且缓冲试剂选为氢氧化钠，反应体系温度控制在15-30℃，反应时间控制在5-6h，一氧化二氯与乙酰苯胺的摩尔比控制在0.65～0.75:1，按照此工艺条件一方面大大提高了产物收率和纯度；另一方面还解决了现有技术制备方法中存在的有大量废盐和废水产生的问题，并且大大降低了生产成本。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.15g，反应瓶中加入氨水7.54g，加入乙酰苯胺50.04g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.14g。保温0～30℃反应5小时，过滤得n-氯代乙酰苯胺，烘干得固体49.27g，固体纯度88.4％，摩尔收率为69.1％。
实施例2
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水299.98g，反应瓶中加入氢氧化钠4.41g，加入乙酰苯胺50.01g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.03g。保温0～30℃反应5小时，过滤得n-氯代乙酰苯胺，烘干得固体56.40g，固体纯度93.2％，摩尔收率为83.6％。
实施例3
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.11g，反应瓶中加入碳酸钠11.76g，加入乙酰苯胺50.05g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.09g。保温0～30℃反应5小时，过滤得n-氯代乙酰苯胺，烘干得固体55.34g，固体纯度93.8％，摩尔收率为82.1％。
实施例4
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.21g，反应瓶中加入氢氧化钠4.43g，加入乙酰苯胺50.14g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为18.13g。保温15～30℃反应5小时，过滤得n-氯代乙酰苯胺，烘干得固体57.8g，固体纯度92.4％，摩尔收率为85.7％。
实施例5
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水300.14g，反应瓶中加入氢氧化钠4.42g，加入乙酰苯胺50.02g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为20.9g。保温15～30℃反应5小时，过滤得n-氯代乙酰苯胺，烘干得固体62.92g，固体纯度98.7％，摩尔收率为98.9％。
实施例6
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入纯化水299.75g，反应瓶中加入氢氧化钠4.42g，加入乙酰苯胺49.97g，向反应瓶中通入一氧化二氯气体，通入一氧化二氯量为24.12g。保温15～30℃反应5小时，过滤得n-氯代乙酰苯胺，烘干得固体63.42g，固体纯度98.2％，摩尔收率为99.2％。
为了更好的证明本发明的制备方法可以提高产品的收率和纯度，以下给出了几个对比例。
对比例1
与实施例5不同的是，反应体系中未投入缓冲试剂，其余操作相同。
对比例2
与实施例5不同的是，一氧化二氯和乙酰苯胺的摩尔比为0.85:1,其余操作相同。
对比例3
与实施例5不同的是，反应体系的温度保持在35-40℃,其余操作相同。
对比例4
在四口瓶中按照水:乙酰苯胺:次氯酸钠为6:1:7的质量比投料，在0-30℃反应5小时，过滤产品，纯度94.5％，收率96.2％。
实施例1-6和对比例1-4工艺条件下的n-氯代乙酰苯胺纯度和n-氯代乙酰苯胺摩尔收率的收率见表1。
表1
通过表1数据可以得出，本发明在15-30℃条件下，以氢氧化钠作为缓冲试剂，其产物收率和纯度明显高于实施例1-3中在0-30℃条件下，以氨水或碳酸钠为缓冲试剂的产物收率和纯度；并且通过与对比例1-4的产品收率和纯度，以及废盐产量相比，可以得出本发明在15-30℃条件下，以氢氧化钠作为缓冲试剂，反应物料的摩尔比为0.65-0.75:1的条件下，为制备n-氯代乙酰苯胺的最佳反应条件，此工艺条件下大大提高了产品的收率和纯度，而且降低了废盐产量。
将本发明中经一氧化二氯和乙酰苯胺反应得到氯代剂(n-氯代乙酰苯胺)作为土霉素氯代剂进行氯代反应与专利cn107056641中用nbs溴代得到收率无差异。
在配有温度计和机械搅拌的500ml反应瓶中加入无水甲醇350.12g，5％甲醇氨5.12g,投入土霉素碱35.11g，将反应瓶降温至-5℃以下，一次性加入实施例8中的n-氯代乙酰苯胺15.14g。搅拌反应15min，过滤，冷甲醇漂洗即得11α-氯-6，12-半缩酮土霉素，烘干得固体37.46g，固体纯度96.4％，摩尔收率为97.2％。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。