本发明属于药物中间体的制备方法，尤其是涉及lorlatinib(劳拉替尼)所使用的重要原料(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法。
背景技术：
劳拉替尼(lorlatinib)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子alk和ros1抑制剂，其对alk已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代alk抑制剂。(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮是用于生产lorlatinib(劳拉替尼)的主要原料，是一种重要的化工、医药中间体，可用于染料、染发剂、医药、农药材料等多个领域。
关于(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的制备方法报道较少，现有的制备(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮一般要用到如下乙酰化中间体：
dmg：-con-r、-conr2、
不过该中间体的合成报道也较少，现在已知的有明确报道的是org.processres.dev.2017,21,1340-1348，该文章报道的合成方法是以对氟苯甲酰氯为原料，将羧基保护成为带有强的邻位导向基团(directedmetalationgroup--dmg)，然后在格氏试剂或烷基锂化合物作用下，用乙醛先生成醇，再氧化为目标中间体。合成方法如下：
同时该文献也提到直接一步加入乙酰化试剂做到酮的方法，如果乙酰化试剂是醋酸酐和乙酰氯，反应会得到复杂的混合物；如果乙酰化试剂是n-甲氧基-n-甲基乙酰胺，反应结果好但是成本高降不下来，所以不用n-甲氧基-n-甲基乙酰胺做乙酰化试剂一步做到酮，选择分两步来完成。
本发明人发现，采用以上方法的时候，在反应过程中所使用的乙醛容易气化，会生成大量副产品，污染严重，不易工业化生产，而且反应步骤长，经济效益低。
技术实现要素：
为了绿色且低成本合成(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体，本发明提供了一种制备(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的绿色合成方法。
一种(s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的乙酰化中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)对氟芳烃类化合物与金属有机试剂反应，得到邻位金属中间体；
所述的对氟芳烃类化合物的结构如式(i)所示：
(2)步骤(1)得到的邻位金属中间体与乙酰化试剂发生反应，反应完成后经过后处理得到所述的乙酰化中间体；
所述的乙酰化中间体的结构如式(ii)所示：
式(i)～(ii)中，dmg选自-con-r、-conr2、
反应式如下：
dmg：-con-r、-conr2、
作为优选，步骤(1)中，所述的金属有机试剂为烷基锂化合物或格氏试剂；作为进一步的优选，所述的金属有机试剂为正丁基锂或tmpmgcl·licl。
作为优选，步骤(1)和步骤(2)中，反应温度为-70～30℃。
作为优选，步骤(1)的反应溶剂为醚类溶剂，反应完成之后，直接向反应液中加入所述的乙酰化试剂进入步骤(2)的反应。
作为进一步的优选，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚或1,4-二氧六环等。
步骤(2)中，所述的酰化试剂可以为本领域常见的乙酰化试剂，例如n,n-二甲基乙酰胺、4-乙酰基吗啉或乙酸酯类化合物，作为优选，步骤(2)中，所述的酰化试剂为n,n-二甲基乙酰胺或4-乙酰基吗啉，采用这些酰化试剂反应效果好，反应收率高，副反应少。
作为优选，步骤(2)中，所述后处理包括：向反应液加入稀盐酸淬灭，蒸干溶剂，过滤，重结晶得到所述的乙酰化中间体。
作为进一步的优选，重结晶所用的溶剂为甲醇或者乙醇。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明的方法在提高产品质量品质的同时减少环境污染，使产品生产清洁化、环保化，使产品更适合大批量生产。
(2)本发明所采用的邻位导向基团有很强的配位或螯合效应，导致邻位氢的酸性增强，便于拔氢，得到的邻位金属中间体可以和各种亲电试剂反应，得到的产物的dmg可以复原，转化为其他基团，或直接除去。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的n,n-二异丙胺反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，有机相旋干得到中间体a，收率95％，纯度99％。
中间体a的结构如下：
核磁数据：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.29-7.34(m,2h),7.04-7.10(m,2h),3.67(s,2h),1.33(s,12h)ppm；
(2)往中间体a的4倍重量thf溶液，开始滴加1.2mol的正丁基锂thf溶液，控制温度在-70～-60℃，大约反应1h后，滴加到1.0moln,n-二甲基乙酰胺和1倍重量thf溶液中，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量甲醇重结晶，便可得到乙酰化中间体1。收率64.6％，纯度99.12％。
乙酰化中间体1的结构如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(dd,j＝2.4,9.0hz,1h),7.22(ddd,j＝2.4,8.4,16.0hz,1h),7.21(dd,j＝9.0,16.0hz,1h),3.46-3.60(m,2h),2.59(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz,6h),1.13(d,j＝7.2hz,6h)ppm。
实施例2
(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的n,n-二异丙胺反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体a，收率95％，纯度99％。
(2)往中间体a的4倍重量thf溶液，开始滴加1.2mol的正丁基锂thf溶液，控制温度在-70～-60℃，大约反应1h后，将反应液滴加到1.4moln,n-二甲基乙酰胺和1倍重量thf溶液中，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量甲醇重结晶，便可得到乙酰化中间体1。收率70.6％，纯度99.15％。
实施例3
(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中，加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的n,n-二异丙胺反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体a，收率95％，纯度99％。
(2)往中间体a的4倍重量thf溶液，开始滴加1.2mol的正丁基锂thf溶液，控制温度在-70～-60℃，大约反应1h后，滴加到1.8moln,n-二甲基乙酰胺和1倍重量thf溶液中，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量甲醇重结晶，便可得到乙酰化中间体1。收率70.8％，纯度99.13％。
实施例1～3的结果表明，n,n-二甲基乙酰胺的用量增加会提高产率，但是当n,n-二甲基乙酰胺的用量增加至1.6mol时，再增加n,n-二甲基乙酰胺的用量，收率提高不明显。因此选用1.6moln,n-二甲基乙酰胺作为乙酰化试剂。
实施例4
用1.6mol的4-乙酰基吗啉代替n,n-二甲基乙酰胺作为乙酰化试剂，其他条件与实施例2相同，收率为86.3％，纯度99.3％。
实施例5
用1.6mol的乙酰氯代替n,n-二甲基乙酰胺作为乙酰化试剂，其他条件与实施例2相同，收率为58.5％，纯度94.32％。
实施例6
(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中,加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量的甲苯及1.2mol的2-氨基-2-甲基-丙醇反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体b，收率92％，纯度99.3％。
中间体b的结构如下式所示：
1hnmr(400hz,cdcl3):δ7.88(m,2h),7.00(m,2h),4.05(s,2h),1.30(s,6h)ppm.
(2)将1.2mol的tmpmgcl·licl(2.5minthf)溶于3倍重量thf中，控制温度在25-30℃，滴加到中间体b的3倍重量thf溶液，大约反应1h后，将反应液滴加到1.4moln,n-二甲基乙酰胺和2倍重量thf溶液，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量乙醇重结晶，便可得到乙酰化中间体2。收率70.7％，纯度99.11％。
乙酰化中间体2的结构下式所示：
1hnmr(400hz,cdcl3):δ7.83(m,2h),7.05(m,2h),4.14(s,2h),2.59(s,3h),1.20(s,6h)ppm.
实施例7
(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中,加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量的甲苯及1.2mol的2-氨基-2-甲基-丙醇反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体b，收率92％，纯度99.3％。
(2)将1.2mol的tmpmgcl·licl(2.5minthf)溶于3倍重量thf中，控制温度在25-30℃，滴加到中间体b的3倍重量thf溶液，大约反应1h后，将反应液滴加到1.6moln,n-二甲基乙酰胺和2倍重量thf溶液，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量乙醇重结晶，便可得到乙酰化中间体2。收率73.5％，纯度99.14％。
实施例8
(1)在装有温度计、搅拌器的四口烧瓶中,加入1.2mol碳酸钾于3倍体积的水中溶解后，将其加入5倍重量甲苯及1.2mol的2-氨基-2-甲基-丙醇反应液中，开启搅拌，控制反应温度10-20℃，开始滴加1.0mol对氟苯甲酰氯，反应2h后，将反应液分液，旋干得到中间体b，收率92％，纯度99.3％。
(2)将1.2mol的tmpmgcl·licl(2.5minthf)溶于3倍重量thf中，控制温度在25-30℃，滴加到中间体b的3倍重量thf溶液，大约反应1h后，将反应液滴加到1.8moln,n-二甲基乙酰胺和2倍重量thf溶液，滴加0.5h后保温2h，滴加入稀盐酸进行淬灭，将反应液旋干，过滤，用3倍重量乙醇重结晶，便可得到乙酰化中间体2。收率73.8％，纯度99.15％。
实施例7～9的结果表明，n,n-二甲基乙酰胺的用量增加会提高产率，但是当n,n-二甲基乙酰胺的用量增加至1.6mol时，再增加n,n-二甲基乙酰胺的用量，收率提高不明显。因此选用1.6moln,n-二甲基乙酰胺作为乙酰化试剂。
实施例9
尝试1.6mol4-乙酰基吗啉作为乙酰化试剂，其他条件与实施例6相同，收率分别为83.2％，纯度分别为99.13％。