一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用与流程

本发明涉及晶型领域，尤其涉及一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用。

背景技术：

在各种正常细胞的信号转导途径(如细胞的生长，分化，存活，迁移等)中都涉及到激酶，激酶被认为在各种疾病以及障碍中发挥作用。激酶中最大的集团是蛋白激酶，其作用于特定的蛋白质并且修正所述特定蛋白质的活性。它们被广泛应用于信号的传输以及控制细胞内复杂的反应。蛋白酪氨酸激酶(PTK)可以被划分为两个种类，膜受体蛋白酪氨酸激酶(如，生长因子受体蛋白酪氨酸激酶)以及非受体蛋白酪氨酸激酶(如，原致癌基因产物中的Src家族)。在多种人类癌症中，均报道了Src的过度活化，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌以及胃癌等。因为在许多人类肿瘤类型中，肿瘤的形成、发展以及转移都涉及到过度活化(不存在变异)，因此近来建议将Src作为癌症治疗的通用靶点。

二芳基化合物，化学名称为：2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)呲啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，研发代码KX-01、KX2-391，具有如式I所示的结构。

专利CN10118473B、US7300931B中公开了化合物KX2-391，并公开了其在治疗细胞增殖性紊乱方面的应用。KX2-391及其药学上可接受的盐是有效的Src酪氨酸激酶抑制剂，可以有效的治疗受Src激酶调控的疾病和紊乱。KX2-391在癌细胞系中的GI50为9-60nM，目前处于临床II期。

KX2-391存在多晶型现象。多晶型现象是指同一化合物通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象，同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。多晶型现象直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，应全面考虑药品的多晶型问题。目前，KX2-391仍处于研发阶段，全面研究其固体形式，对KX2-391的研究开发以及批准上市具有重要意义。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种二芳基化合物的晶型及其制备方法和应用，本发明提供的具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，且该晶型具有好的稳定性和好的溶解性。

本发明提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

优选的，所述晶型的DSC图谱在126.9℃和137.4℃有吸热峰。

本发明还提供一种本发明所述的具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型的制备方法，包括：

1)将具有式(I)结构的二芳基化合物与溶剂混合溶解，得到混合液，

所述溶剂为C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一种或几种；

2)向混合液中滴加反溶剂，析晶，得到晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物；

所述反溶剂为水、C5～C9的烷烃、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

优选的，所述二芳基化合物与所述溶剂的用量比为1g∶(2～50)mL。

优选的，所述二芳基化合物与所述反溶剂的用量比为1g∶(10～70)mL。

优选的，所述析晶的温度为-5～40℃。

本发明还提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的混合晶型，包括本发明所述的晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物。

本发明还提供了一种Src酪氨酸激酶抑制剂组合物，包括本发明所述的晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物或本发明所述的混合晶型的的具有式(I)结构的二芳基化合物，以及药学上可接受的赋形剂。

优选的，所述抑制剂的剂型为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、糊剂、缓释制剂或控释制剂。

优选的，所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种。

与现有技术相比，本发明提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；通过实验结果表明，本发明提供的晶型化合物具有很好的稳定性，且具有相对较好的溶解性。

附图说明

图1为本发明实施例1制备得到的具有式(I)结构的晶型二芳基化合物的XRPD图谱；

图2为本发明实施例1制备得到具有式(I)结构的晶型二芳基化合物的DSC图谱；

图3为本发明实施例1制备得到的具有式(I)结构的晶型二芳基化合物的TGA图谱。

具体实施方式

本发明提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

更具体的，本发明所述具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在2.10±0.5、4.16±0.5、6.24±0.5、8.33±0.5、12.53±0.5、16.75±0.5、18.33±0.5、19.05±0.5、19.85±0.5、21.00±0.5、21.50±0.5、21.92±0.5、23.16±0.5、25.35±0.5有衍射峰；

更具体的，本发明所述具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在2.10±0.5、3.68±0.5、4.16±0.5、6.24±0.5、8.33±0.5、12.53±0.5、16.26±0.5、16.75±0.5、18.33±0.5、19.05±0.5、19.85±0.5、21.00±0.5、21.50±0.5、21.92±0.5、22.50±0.5、23.16±0.5、25.08±0.5、25.35±0.5、25.70±0.5、27.49±0.5、29.67±0.5、33.97±0.5、38.43±0.5有衍射峰；

具体的，本发明所述的具有式(I)结构的二芳基化合物的X射线衍射的详细参数见表1，表现为衍射峰位置：2θ值(°)；衍射峰相对强度：峰高值(Height％)。

表1 具有式(I)结构的二芳基化合物的X射线衍射结果

应该理解，X射线粉末衍射图的2θ值可在机器之间或样品之间稍有变化，其数值可能相差大约0.5个单位，或者相差大约0.4个单位，或者相差大约0.3个单位，或者相差大约0.2个单位，或者相差大约0.1个单位，因此所引用的数值不能解释为绝对值。同样应该理解，峰高的大小同样可能相差大约5个单位，或者相差大约4个单位，或者相差大约3个单位，或者相差大约2个单位，或者相差大约1个单位，因此包括于本发明中的XRPD迹线(trace)强度为说明性的，并非意欲用于绝对比较。

作为优选，本发明提供的所述具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在2.10±0.4、4.16±0.4、6.24±0.4、8.33±0.4、12.53±0.4、16.75±0.4、18.33±0.4、19.05±0.4、19.85±0.4、21.00±0.4、21.50±0.4、21.92±0.4、23.16±0.4、25.35±0.4有衍射峰；

作为优选，本发明提供的所述具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在2.10±0.3、4.16±0.3、6.24±0.3、8.33±0.3、12.53±0.3、16.75±0.3、18.33±0.3、19.05±0.3、19.85±0.3、21.00±0.3、21.50±0.3、21.92±0.3、23.16±0.3、25.35±0.3有衍射峰；

作为优选，本发明提供的所述具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在2.10±0.2、4.16±0.2、6.24±0.2、8.33±0.2、12.53±0.2、16.75±0.2、18.33±0.2、19.05±0.2、19.85±0.2、21.00±0.2、21.50±0.2、21.92±0.2、23.16±0.2、25.35±0.2有衍射峰；

作为优选，本发明提供的所述具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在2.10±0.1、4.16±0.1、6.24±0.1、8.33±0.1、12.53±0.1、16.75±0.1、18.33±0.1、19.05±0.1、19.85±0.1、21.00±0.1、21.50±0.1、21.92±0.1、23.16±0.1、25.35±0.1有衍射峰；

此外，本发明还通过差示扫描量热技术对所述的新晶型进行了分析，在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为当升温速率为每分钟12℃的DSC图谱中存在2个吸热峰分别在126.9℃±1℃和137.4℃±1℃处，其谱图如图2所示。

应该理解，与X射线粉末衍射图数值可能有偏差具有相似情况，差示扫描量热技术所引用的数值也不能解释为绝对值。

本发明还提供了一种本发明所述的具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型的制备方法，包括：

1)将具有式(I)结构的二芳基化合物与溶剂混合溶解，得到混合液，

所述溶剂为C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烃、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一种或几种；

2)向混合液中滴加反溶剂，析晶，得到晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物；

所述反溶剂为水、C5～C8的烷烃、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。

按照本发明，将具有式(I)结构的二芳基化合物与溶剂混合溶解，得到混合液；其中，所述溶剂优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一种或几种；所述混合溶解的温度优选为10～40℃，更优选为20～30℃；所述二芳基化合物与所述溶剂的用量比优选为1g∶(2～50)mL，更优选为1g∶(3～40)mL，最优选为1g∶(5～30)mL。

按照本发明，本发明还向混合液中滴加反溶剂，析晶，得到晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物；其中，所述反溶剂优选为水、庚烷、己烷、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或几种。所述二芳基化合物与所述反溶剂的用量比优选为1g∶(10～70)mL，更优选为1g∶(20～30)mL，最优选为1g∶(40～60)mL；所述滴加反溶剂的温度优选为20～50℃，更优选为25～40℃；所述析晶优选为搅拌析晶；所述析晶的温度优选为-5～40℃，更优选为10～30℃；本发明还包括将冷却析出的二芳基化合物与溶剂分离，所述分离的方法优选为固体过滤或离心分离；本发明还包括将固液分离得到的本发明所述晶型的二芳基化合物干燥，所述干燥的温度优选为40～70℃，优选为50～60℃；本发明对干燥的仪器没有特殊要求，本领域技术人员公知的用于干燥固体的仪器均可。

本发明还提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的混合晶型，包括本发明所述的晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物。

本发明还提供了一种Src酪氨酸激酶抑制剂组合物，包括本发明所述的晶型的具有式(I)结构的二芳基化合物或本发明所述的混合晶型的的具有式(I)结构的二芳基化合物，以及药学上可接受的赋形剂。

本发明中，所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂，具体到本发明，优选的，本发明所述赋形剂为润湿剂、分散剂、pH调节剂、抗氧剂、填充剂、稀释剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、矫味剂、粘合剂、崩解剂、渗透压调节剂、絮凝剂、抗粘剂、助悬剂、乳化剂和防腐剂中的一种或几种，更优选为填充剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂中的一种或几种，更优选地，填充剂优选为淀粉、微晶纤维素、乳糖和磷酸氢钙中的一种或几种；所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅；所述崩解剂如干淀粉、羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或几种；所述粘合剂优选为淀粉糊浆、甲基纤维素、羟丙基纤维和明胶中的一种或几种。

本发明中，所述抑制剂的剂型优选为粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂糊剂、缓释制剂或控释制剂，更优选为片剂或胶囊。

本发明提供了一种具有式(I)结构的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α辐射，以2θ角度表示的粉末X射线衍射在4.169±0.5，12.539±0.5，16.759±0.5，18.339±0.5，21.009±0.5，21.509±0.5，25.359±0.5有衍射峰；通过实验结果表明，本发明提供的晶型化合物具有很好的稳定性，且具有相对较好的溶解性。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

2-(5-(4-(2-吗琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺(KX2-391)晶型(即具有式(I)结构的晶型二芳基化合物，后续实施例简称为KX2-391晶型B)的制备

将KX2-391(5.0g)置于500ml圆底烧瓶中，加入甲醇150ml，使KX2-391溶解完全，置于50℃下搅拌。逐渐滴加纯化水300ml，滴加完毕后所得浆状物，在室温搅拌1h析晶，抽滤，50℃真空干燥，所得固体即为KX2-391晶型B。HPLC检测纯度≥99.83％。

实施例2 KX2-391晶型B的制备

将KX2-391(5.0g)置于100ml圆底烧瓶中，加入DMSO 25ml，使KX2-391溶解完全，置于室温下搅拌。逐渐滴加纯化水50ml，滴加完毕后所得浆状物，在0℃搅拌1h析晶，抽滤，50℃真空干燥，所得固体即为KX2-391晶型B。HPLC检测纯度≥99.81％。

实施例3 KX2-391晶型B的制备

将KX2-391(5.0g)置于250ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷15ml，使KX2-391溶解完全，置于30℃下搅拌。逐渐滴加正庚烷100ml，滴加完毕后所得浆状物，在室温搅拌0.5h析晶，抽滤，50℃真空干燥，所得固体即为KX2-391晶型B。HPLC检测纯度≥99.80％。

实施例4 KX2-391晶型B的制备

将KX2-391(2.0g)置于500ml圆底烧瓶中，加入丙酮100ml，使KX2-391溶解完全，置于室温下搅拌。逐渐滴加正己烷150ml，滴加完毕后所得浆状物，在0℃搅拌1h析晶，抽滤，50℃真空干燥，所得固体即为KX2-391晶型B。HPLC检测纯度≥99.79％。

实施例5 KX2-391晶型B的制备

将KX2-391(2.0g)置于250ml圆底烧瓶中，加入THF 50ml，使KX2-391溶解完全，置于40℃下搅拌。逐渐滴加甲基叔丁基醚100ml，滴加完毕后所得浆状物，在室温搅拌2h析晶，抽滤，50℃真空干燥，所得固体即为KX2-391晶型B。HPLC检测纯度≥99.81％。

实施例6 KX2-391晶型B的检测

取实施例1制得的KX2-391晶型B，采用XRPD法对其进行了检测。用到的仪器设备为RIGAKU TTR III型X-射线粉末衍射仪，测定条件与方法：Cu(靶)，40KV-30mA(工作电压与电流)，2θ＝2～50度(扫描范围)，4.0deg/min.(扫描速度)，得到的图谱见图1，由图1可知，实施例1提供的KX2-391晶型B的XRPD图谱在2θ±0.2°为2.10、3.68、4.16、6.24、8.33、12.53、16.26、16.75、18.33、19.05、19.85、21.00、21.50、21.92、22.50、23.16、25.08、25.35、25.70、27.49、29.67、33.97、38.43的位置有峰。

本发明还采用了DSC-TGA法对本发明提供的KX2-391的晶型B进行了检测。用到的仪器设备为梅特勒-托利多的TGA-DSC，检测环境条件22℃，相对湿度RH68％，温度范围0-400℃，升温速率12℃/min，保护气体N₂，得到的图谱见图2和图3。由图2可知，实施例1提供的KX2-391晶型B的DSC图谱在126.9℃，137.4℃有吸热峰。由图3可知，实施例1提供的KX2-391晶型B的TGA图谱在200℃以前没有明显失重。

实施例7 KX2-391晶型B的稳定性和溶解性检测

取实施例1提供的KX2-391晶型B以及实施例提供的原料KX2-391进行稳定性测试。KX2-391的正常存储温度为-20℃。将实施例1提供的KX2-391晶型B在温度25℃、相对湿度RH60％的条件下密封避光存储，进行加速稳定性实验。测定在0个月、1个月、2个月和3个月的水分含量、纯度、最大单个杂质含量和总杂质含量，试验结果见表2。

表2 KX2-391晶型B的稳定性试验

从表中可以看出，实施例1提供的KX2-391晶型B具有较好的稳定性。

通过对本发明得到的KX2-391晶型B以及KX2-391原料进行溶解性测试，结果见表3；

表3

其中，几乎不溶：溶质1g(ml)，在溶剂10000ml中不能完全溶解；微溶：溶质1g(ml)，能在溶剂100～不到1000ml中溶解；略溶：溶质1g(ml)，能在溶剂30～不到100ml中溶解；易容：溶质1g(ml)，能在溶剂1～不到10ml中溶解。

从表3可以看出，晶型B的溶解性与原料相比，其在乙酸乙酯和乙醇中的溶解性较好。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。