本发明涉及一种巴多昔芬的高效制备方法。
背景技术：
巴多昔芬，化学名为：1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚，主要用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症等。
目前，现有技术主要是通过化合物44在钯碳催化剂、氢气的工艺条件下，制备得到巴多昔芬(即化合物45)，其合成路线如下所示；在专利WO2001019839等有报道。
然而，上述巴多昔芬的制备方法，存在以下多方面的缺陷：(1)需要使用价格昂贵的Pd/C作为催化剂，使该合成路线的成本非常高；(2)另一严重缺陷在于，反应中需要采用一定压力的氢气，而且保持压力温度是比较难以控制的，由此导致巴多昔芬的制备难度很高；(3)原料之一的氢气容易造成着火、爆炸等安全生产事故，非常不利于巴多昔芬的制备，特别是，不利于巴多昔芬的规模化生产。
为了克服现有技术中存在的缺陷，降低巴多昔芬的制备难度，亟需发明一种制备巴多昔芬的新方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、收率高的巴多昔芬的高效制备方法。
本发明提供的一种巴多昔芬的高效制备方法，合成路线为：
式中，Bn是指苄基(C6H6CH2-)。
本发明提供的一种巴多昔芬的高效制备方法包括以下步骤：
a、取1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(式III化合物)，加入极性有机溶剂、非质子路易斯酸有机溶液和氢离子提供剂，于0-40℃下搅拌后得到反应液；
b、对步骤a所得反应液进行分离纯化，即得巴多昔芬(式I化合物)。
本发明的一个方面，优选在步骤a中，所述极性有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醇、氯仿中任意一种或多种。
有机化学领域中，在反应过程中能够接受电子对的物质称为路易斯酸；路易斯酸包括非质子路易斯酸和质子路易斯酸。能释放出质子(H+)的分子或离子，为质子路易斯酸，其它为非质子路易斯酸。
本发明的一个方面，非质子路易斯酸有机溶液是指非质子路易斯酸在溶剂中形成的溶液。
本发明的一个方面，优选步骤a中，所述的非质子路易斯酸有机溶液中，非质子路易斯酸选自三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁、五氯化铌、镧系元素的三氟甲磺酸盐中的任意一种或多种，溶剂选自乙醚、二氯甲烷、硝基甲苯中的任意一种或多种。
本发明的一个方面，优选步骤a中，所述的非质子路易斯酸有机溶液例如可以包括三氟化硼-乙醚溶液、三氯化硼-二氯甲烷溶液、三氟化铝--乙醚溶液、三氯化铁-硝基甲苯溶液中的任意一种或多种。
本发明的一个方面，优选步骤a中，1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与所述极性有机溶剂的重量体积比(g/mL)为1：6～15。
本发明的一个方面，优选步骤a中，1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与非质子路易斯酸有机溶液的重量体积比(g/mL)为1：0.5～2。
进一步优选的，1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与极性有机溶剂的重量体积比(g/mL)为1：8～12。
进一步优选的，1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与非质子路易斯酸有机溶液的重量体积比(g/mL)为1：1～2。
进一步优选的，所述非质子路易斯酸有机溶液与极性有机溶液的体积比为1:4～12。
进一步的，步骤a中，非质子路易斯酸有机溶液的浓度为0.5～2mol/L。
在本发明的一个方面，氢离子提供剂是指在反应中能够提供氢离子的试剂。
进一步的，所述氢离子提供剂选自硫醇类化合物或无机碱水溶液的任意一种或多种。
进一步的，所述硫醇类化合物为甲硫醇、乙硫醇、丙硫醇、硫酚的任意一种或多种。
进一步的，所述无机碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液的任意一种或多种。
优选地，步骤a中，氢离子提供剂为无机碱水溶液时，无机碱水溶液的浓度为0.5～2mol/L，所述1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与无机碱水溶液的重量体积比(g/mL)为1：0.5～5。
进一步优选地，步骤a中，氢离子提供剂为氢氧化钠水溶液，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L，所述1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与氢氧化钠水溶液的重量体积比(g/mL)为1：0.5～5。优选地，步骤a中，氢离子提供剂为硫醇类化合物时，所述1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与硫醇类化合物的重量体积比(g/mL)为0.5～2：1。
进一步优选地，步骤a中，氢离子提供剂为乙硫醇，1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚与乙硫醇的重量体积比(g/mL)为0.5～1.5：1。
进一步地，步骤a中，搅拌反应的时间为2小时～10小时；优选的，搅拌反应的温度为10℃～40℃，搅拌反应的时间为2小时～4小时。
进一步地，步骤a中，所述的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚包括以下方法制备得到：
①、取5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚、1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐、强碱，加入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应完全后，得到反应液；
优选的，5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚与1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐的重量比为1：0.8～1.1；
优选的，5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚与强碱的重量比为1：0.25～1；
优选的，5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比(g/mL)为1：10～20；
②、对步骤①所得反应液进行分离纯化，即得1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚。
进一步的，步骤①中，强碱选自NaH或叔丁醇钾。
进一步的，步骤①中，搅拌反应的温度为20℃～30℃；搅拌反应的时间为10小时～12小时。
进一步的，步骤①中，5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚包括以下方法制备得到：
i、取4’-苄氧基-2-溴苯丙酮、对苄氧基苯胺盐酸盐，加入N，N-二甲基甲酰胺和有机碱，100℃～125℃下进行反应完全后，得到反应液；
进一步的，4’-苄氧基-2-溴苯丙酮与对苄氧基苯胺盐酸盐的重量比为1：1.5～2.0；
进一步的，4’-苄氧基-2-溴苯丙酮与N，N-二甲基甲酰胺的重量体积比(g/mL)为1：5～7；
进一步的，4’-苄氧基-2-溴苯丙酮与有机碱的重量体积比(g/mL)为1：0.8～1.5；
ii、对步骤i所得反应液进行分离纯化，即得5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚。
进一步的，步骤i中，所述有机碱选自三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。
进一步的，步骤i中，所述反应的时间为4～12小时。
在本发明的一方面，本发明提供的一种巴多昔芬的高效制备方法，合成路线为：
式中，Bn是指苄基(C6H6CH2-)
包括以下步骤：
1、取5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(式II化合物)、1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(式II-c化合物)、强碱，加入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应完全后，得到反应液；
2、对步骤1所得反应液进行分离纯化，即得1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(式III化合物)；
3、取1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(式III化合物)，加入极性有机溶剂、非质子路易斯酸有机溶液和氢离子提供剂于0-40℃下搅拌后得到反应液；
4、对步骤3所得反应液进行分离纯化，即得巴多昔芬(式I化合物)。
在本发明的另一方面，本发明提供的一种巴多昔芬的高效制备方法，合成路线为：
式中，Bn是指苄基(C6H6CH2-)
包括以下步骤：
1、取4’-苄氧基-2-溴苯丙酮、对苄氧基苯胺盐酸盐，加入N，N-二甲基甲酰胺和有机碱，100℃～125℃下进行反应完全后，得到反应液；
2、对步骤1所得反应液进行分离纯化，即得5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚；
3、取5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚、1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐、强碱，加入N，N-二甲基甲酰胺，搅拌反应完全后，得到反应液；
4、对步骤3所得反应液进行分离纯化，即得1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚；
5、取1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚，加入极性有机溶剂、非质子路易斯酸有机溶液和氢离子提供剂于0-40℃下搅拌后得到反应液；
6、对步骤5所得反应液进行分离纯化，即得巴多昔芬。
应该理解，本发明提供的上述两种制备方法中各个步骤的优选参数或优选试剂，可以采用如本发明前述各相应或相同的反应步骤中所给出的选择，这些相应的或相同的反应步骤可能以单独的反应步骤形式描述或使用，或是以与其它步骤组合成新的制备方法的形式使用。
本发明以上制备方法中的技术特征可以任意组合。
本发明方法，采用成本低、易得的三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁等非质子路易斯酸作为制备巴多昔芬的催化剂，反应条件温和，便于操作，安全性好，能耗低，所得巴多昔芬的收率高、纯度高，降低了巴多昔芬的制备难度和生产成本，具有十分明显的积极效果，非常适合在产业上使用，特别是，适合在工业上的规模化生产中使用等。
本发明制备的巴多昔芬还可以用于制备巴多昔芬药用盐，例如包括从与无机酸或有机酸加成反应形成的可接受的盐形式。无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，硝酸；有机酸如乙酸，丙酸，柠檬酸，马来酸，苹果酸，酒石酸，邻苯二甲酸，丁二酸，甲磺酸，甲苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，苯磺酸。具有碱性氮原子的化合物可以与许多不同的酸(质子酸和非质子酸)结合，因而优选地将本发明制备得到的巴多昔芬以酸加成盐的形式给药。
本发明的制备的巴多昔芬还可以用作制备各种巴多昔芬晶体形式，或用作制备上述巴多昔芬药用盐(例如醋酸盐)的晶体形式，由于晶体形式通常所具有的良好的稳定性特性，因而还优选以巴多昔芬的晶体形式或巴多昔芬药用盐的晶体形式给药。
本发明也包括利用本发明制备的巴多昔芬，和/或其药学上可接受的盐，单独或与一个或多个药学上可接受的载体或赋形剂等形成的组合物。含本发明制备的巴多昔芬或其药用盐或它们的晶体形式作为活性成分的口服制剂可包含任何常用口服形式，包括片剂，胶囊，颊，锭剂，糖锭和口服液，悬浮液或溶液。胶囊可含有活性成分与惰性填料和/或稀释剂如药用淀粉(玉米，马铃薯或木薯淀粉)，糖，人造甜味剂，粉状纤维素，如晶状和微晶纤维素，面粉，明胶，树胶，等等的混合物。有用的片剂可通过常规压片法制造，有湿粒法或干粒法，并用药用稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，分散或稳定剂，包括但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石，月桂酸硫酸钠，微晶纤维素，羧甲基纤维素钙，聚乙烯基吡咯烷酮，明胶，藻酸，阿拉伯胶，黄蓍胶，柠檬酸钠，硅酸盐复合物，碳酸钙，甘油，糊精，蔗糖，山梨醇，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露糖醇，氯化钠，滑石，干淀粉和粉末状糖。含有本发明的巴多昔芬或其药用盐或它们的晶体形式作为活性成分的口服制剂可制备为标准缓释或定时释放制剂以改变活性成分的吸收。
本发明制备的巴多昔芬或其药用盐或它们的晶体形式可以采用多种给药方式，包括口服，植入，非肠胃(包括静脉内，腹膜内和皮下注射)，直肠，阴道，和经皮的。为了本发明的目的，经皮给药被理解为包括穿过身体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道内衬的所有给药。这类给药可以用本发明制备的巴多昔芬或其药用盐或他们的晶体形式，以洗剂、乳膏、泡沫、片剂、悬浮剂、溶液、和栓剂(直肠和阴道)进行。
本发明制备的巴多昔芬或其药用盐可用于治疗或预防由雌性激素缺乏(在诸如骨头或心血管的某些组织中)或雌性激素过量(在子宫中或乳腺中)引起或与其有关的病症或综合症。它们也可被用于由子宫内膜或子宫内膜类组织的增生或非正常发展，作用或生长引起的疾病或病症的治疗方法。本发明制备的巴多昔芬或其药用盐还具有通过降低胆固醇和预防骨损失而表现出如雌性激素激动剂的能力，可用于许多由雌性激素作用和雌性激素过量或缺乏引起的许多疾病，包括骨质疏松，前列腺肥大，男性型秃发，阴道和皮肤萎缩，粉刺，机能失调性子宫出血，子宫内膜息肉，良性乳房疾病，子宫平滑肌瘤，子宫内膜异位，卵巢癌，不育症，乳腺癌，子宫内膜异位，子宫内膜癌，多囊卵巢综合症，心血管疾病，避孕，阿尔茨海默病，识别衰退和其它CNS病症，以及某些癌症，包括黑瘤，前列腺癌，结肠癌，CNS癌等等。另外，还可被用于绝经前妇女的避孕，以及对绝经后妇女的激素替换治疗，或其它雌性激素缺乏状态，其中雌性激素补充是有益的。它们也可被用于其中闭经是有利的病态，如白血病，子宫内膜脱离，慢性肾或肝病或血凝固疾病。本发明制备的巴多昔芬或其药用盐也可被用于治疗和预防在新骨组织的个体形成和旧骨组织的再吸收中的不平衡产生的骨损失。这类骨缺失在个体范围内，尤其绝经后的妇女，已进行两侧卵巢切除术的妇女，接受或已接受外延皮质类固醇治疗术的妇女，经历性腺生殖器机能障碍的妇女。除上述问题之外，也可被用于治疗骨关节炎，血钙过少，血钙过高，骨软化，骨钙质缺乏，骨髓瘤和对骨组织有害作用的其它癌症形式。治疗列于本发明的疾病的方法被理解为向需要这类治疗的个体施用药学有效量的本发明制备的巴多昔芬或其药用盐。
应当可以理解，本发明制备的巴多昔芬或其药用盐的给药剂量、给药方式将根据疾病类型、被治疗的个体以及职业医生的判断而改变。例如包括将本发明制备的巴多昔芬或其药用盐开始以小剂量给药，然后增加剂量，直至获得所需的效果。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
本实验例的合成路线如下：
式中，Bn是指苄基(C6H6CH2-)。
1、制备5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚
称取10g的4’-苄氧基-2-溴苯丙酮(II-a)、15g的对苄氧基苯胺盐酸盐(II-b)、50mL的N，N-二甲基甲酰胺和8mL的三乙胺，115℃反应4小时。薄层色谱(TLC)检测反应完全，将反应液倒入250mL的冰水中析出固体，抽滤，所得粗品用20mL的甲醇搅拌打浆，于40℃真空干燥24h，得到黄棕色固体产物12.5g，即为5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，收率94.6％。
MS[M+H]：420.52。
1HNMR(DMSO-d6)：2.30ppm(s,3H)，5.21ppm(m,4H)，6.73ppm(dd,2H)，6.83ppm(d,2H)，7.15ppm(d,1H)，7.18-7.23ppm(t,10H)，7.46ppm(d,2H)，10.81ppm(s,1H)。
2、制备1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚
称取3g的60％NaH，8g的5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，7g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(II-c)和100mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌10h。TLC检测反应完全，往滤液中滴加100mL的纯化水，搅拌1h，过滤，湿品与40℃真空干燥24h，得到白色产物11.6g，即为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)，收率93.7％。
MS[M+H]：651.35。
1HNMR(DMSO-d6)：1.50ppm(m,8H)，1.50ppm(m,8H)，1.91-2.12ppm(s,6H)，2.66-2.81ppm(t,6H)，3.94ppm(t,2H)，5.09ppm(s,2H)，6.61ppm(dd,1H)，6.75ppm(m,4H)，6.84-7.16ppm(d,6H)，7.18-7.23ppm(t,10H)，9.69ppm(s,1H)。
3、制备巴多昔芬
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)并用100mL的无水二氯甲烷溶液溶解。加入10mL乙硫醇，降温至0℃，滴加20mL的1M的三氟化硼-乙醚溶液。滴毕，升至25℃搅拌4h，TLC检测反应完全。加入20mL纯化水淬灭反应，过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩，得白色固体6.95g，即为巴多昔芬(式I)，收率96.1％，纯度(HPLC)99.53％。
MS[M+H]:471.61。
1HNMR(DMSO-d6):1.50ppm(m,8H),1.50ppm(m,8H),1.91-2.12ppm(s,6H),2.66-2.81ppm(t,6H),3.94ppm(t,2H),5.09ppm(s,2H),6.61ppm(dd,1H),6.75ppm(m,4H),6.84-7.16ppm(d,6H),9.69ppm(s,3H)。
实施例2
1、制备5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚
称取10g的4’-苄氧基-2-溴苯丙酮(II-a)、15g的对苄氧基苯胺盐酸盐(II-b)、50mL的N，N-二甲基甲酰胺和8mL的三乙胺，118℃反应3小时。薄层色谱(TLC)检测反应完全，将反应液倒入250mL的冰水中析出固体，抽滤，所得粗品用20mL的甲醇搅拌打浆，湿品与42℃真空干燥24h，得到黄棕色固体产物12.5g，即为5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，收率94.6％。
2、制备1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚
称取3g的60％NaH，8g的5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，7g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(II-c)和100mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌8h。TLC检测反应完全，往滤液中滴加100mL的纯化水，搅拌1h，过滤，湿品与40℃真空干燥24h，得到白色产物11.6g，即为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)，收率93.7％。
3、制备巴多昔芬
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)用100mL的无水二氯甲烷溶清。降温至10℃，滴加10mL的1M的三氯化硼-二氯甲烷溶液。滴毕，升至40℃并搅拌2h，加入10mL的2M的氢氧化钠水溶液搅拌，TLC检测反应完全。过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩至干得白色固体6.72g，即为巴多昔芬，收率93％，纯度(HPLC)99.01％。
实施例3
1、制备5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚
称取10g的4’-苄氧基-2-溴苯丙酮(II-a)、15g的对苄氧基苯胺盐酸盐(II-b)、50mL的N，N-二甲基甲酰胺和8mL的三乙胺，115℃反应4小时。薄层色谱(TLC)检测反应完全，将反应液倒入250mL的冰水中析出固体，抽滤，所得粗品用20mL的甲醇搅拌打浆，湿品与40℃真空干燥24h，得到黄棕色固体产物12.5g，即为5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，收率94.6％。
2、制备1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚
称取3g的60％NaH，8g的5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，7g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(II-c)和100mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌10h。TLC检测反应完全，往滤液中滴加100mL的纯化水，搅拌1h，过滤，湿品与45℃真空干燥24h，得到白色产物11.6g，即为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)，收率93.7％。
3、制备巴多昔芬
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)用120mL的无水二氯甲烷溶清。降温至20℃，滴加10mL的0.5M的三氯化铝-硝基甲苯溶液。滴毕，升至10℃并搅拌2h，加入10mL的2M的氢氧化钠水溶液搅拌，TLC检测反应完全过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩至干得白色固体6.58g，即为巴多昔芬，收率91％，纯度(HPLC)99.17％。
实施例4
1、制备5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚
称取10g的4’-苄氧基-2-溴苯丙酮(II-a)、15g的对苄氧基苯胺盐酸盐(II-b)、50mL的N，N-二甲基甲酰胺和10mL的N-甲基吗啉，120℃反应6小时。薄层色谱(TLC)检测反应完全，将反应液倒入250mL的冰水中析出固体，抽滤，所得粗品用20mL的甲醇搅拌打浆，于45℃真空干燥24h，得到黄棕色固体产物11.8g，即为5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，收率89.3％。
2、制备1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚
称取5g的叔丁醇钾，8g的5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，7g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(II-c)和100mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌12h。TLC检测反应完全，往滤液中滴加100mL的纯化水，搅拌1h，过滤，湿品与38℃真空干燥24h，得到白色产物10.8g，即为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)，收率87.6％。
3、制备巴多昔芬
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)用100mL的无水二氯甲烷溶清。加入15mL甲硫醇，降温至40℃，滴加20mL的1.0M的三氟化硼-乙醚溶液。滴毕，室温搅拌4h，TLC检测反应完全。加入20mL纯化水淬灭反应，过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩至干得白色固体6.95g，即为巴多昔芬(式I)，收率96.1％，纯度(HPLC)99.53％。
实施例5
1、制备5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚
称取10g的4’-苄氧基-2-溴苯丙酮(II-a)、15g的对苄氧基苯胺盐酸盐(II-b)、50mL的N，N-二甲基甲酰胺和15mL的吡啶，120℃反应12小时。薄层色谱(TLC)检测反应完全，将反应液倒入250mL的冰水中析出固体，抽滤，所得粗品用20mL的甲醇搅拌打浆，于40℃真空干燥24h，得到黄棕色固体产物10.8g，即为5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，收率81.5％。
2、制备1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚
称取5g的叔丁醇钠，8g的5-苄氧基-2-[(4-苄氧基)苯基]-3-甲基-1H-吲哚(中间体II)，7g的1-[2-(4-氯甲基)苯氧基乙基]氮杂环庚烷盐酸盐(II-c)和100mL的N，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌12h。TLC检测反应完全，往滤液中滴加100mL的纯化水，搅拌1h，过滤，湿品与40℃真空干燥24h，得到白色产物10.7g，即为1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)，收率87％。
3、制备巴多昔芬
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)用80mL的无水二氯甲烷溶清。加入5mL乙硫醇，降温至30℃，滴加20mL的1.0M三氟化硼-乙醚溶液。滴毕，室温搅拌4h，TLC检测反应完全。加入20mL纯化水淬灭反应，过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩至干得白色固体6.95g，即为巴多昔芬,收率96.1％，纯度(HPLC)99.48％。
实施例6
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(中间体III)用100mL的无水二氯甲烷溶清。加入10mL丙硫醇，降温至0℃，滴加20mL的1M的三氯化铝-乙醚溶液。滴毕，升至25℃搅拌4h，TLC检测反应完全。加入20mL纯化水淬灭反应，过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩至干得白色固体，即为巴多昔芬(式I)，收率为95％，纯度(HPLC)99.07％。
实施例7
称取10g的1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚用100mL的无水二氯甲烷溶清。加入10mL乙硫醇，降温至0℃，滴加20mL的1M的三氯化铁-硝基甲苯溶液。滴毕，升至25-35℃搅拌4h，TLC检测反应完全。加入20mL纯化水淬灭反应，过滤，滤液萃取分层，有机层用50mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，有机层45℃减压浓缩至干得白色固体，即为巴多昔芬，收率为89％，纯度(HPLC)99.19％。
对比例1
按照中国专利CN 102395561A实施例13的方法，将1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚(10g，0.02摩尔)在丙酮(20mL)中的溶液加入甲酸铵(5g，0.08摩尔)，然后加入Pd(OH)2/C(8.6g，10％，50％)，将反应物回流。反应进度由TCL监控(展开剂为甲醇：二氯甲烷＝10:1)，催化剂经由硅藻土床过滤，除去丙酮，得到浓缩的物质，将其溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤，乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥，并浓缩得白色固体6g，即为巴多昔芬，收率85％，纯度(HPLC)98.94％。
对比例2
按照中国专利CN00814754A实施例24的方法，在氢气作用下，用10％Pd/C作为催化剂，将10g 1-(4-(2-(吖庚环-1-基)乙氧基)苯甲基)-5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚氢化催化，硅胶色谱纯化(CHCl3/MeOH)，得白色固体4.9g，即为巴多昔芬，收率68％，纯度(HPLC)99.11％。
从实施例1-7可以看出，采用本发明的制备方法，收率基本可以达到90％左右或以上，而对比例2中的收率仅为68％，本发明制备方法得到的巴多昔芬纯度均在99％以上，本发明采用的催化剂价格便宜，反应条件温和可控，可以用于大规模产业化使用。
本发明提供以下试验例。
试验例1、催化剂种类的筛选
基本按照实施例7的方法制备巴多昔芬，不同的是，将实施例7中的催化剂(三氯化铁-硝基甲苯溶液)分别采用“三氟化硼-乙醚溶液、三氯化硼-二氯甲烷、三氟化铝-乙醚溶液、三氯化铁-硝基甲苯、甲酸铵、10％Pd/C”替换，考察催化剂种类对醋酸巴多昔芬产率的影响，巴多昔芬收率数据见表1。
表1、不同催化剂条件下的巴多昔芬收率
表1的结果表明，本发明采用成本低、易得的三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁等非质子路易斯酸作为催化剂，反应条件温和，便于操作，安全性好，能耗低，巴多昔芬的收率显著高于现有技术采用的甲酸铵、10％Pd/C等催化剂。
试验例2、催化剂和极性溶剂用量的筛选
基本按照实施例7的进行方法制备巴多昔芬，不同的是，选用三氯化硼-乙醚溶液作为催化剂，其中，二氯甲烷(极性有机溶剂)和三氯化硼-乙醚溶液(催化剂)的用量按照表2中编号1-6的用量进行，测定不同反应试剂用量条件下的巴多昔芬收率数据(见表2)。
表2、不同催化剂和极性溶剂用量条件下的巴多昔芬收率
表2的结果表明，当催化剂与有机溶液用量体积比为1：4～12的条件下时，巴多昔芬的收率高于90％(编号2、3、4)。在上述范围外，巴多昔芬的收率较低(编号1、5、6)。
试验例3、加入催化剂的温度筛选
基本按照实施例7的进行方法制备巴多昔芬，不同的是，选用三氯化硼-乙醚溶液作为催化剂，搅拌温度分别选自0℃、5℃、10℃、20℃、40℃、50℃，测定不同搅拌温度下条件下的巴多昔芬收率数据(见表3)。
表3、不同搅拌温度条件下加入催化剂的巴多昔芬收率
结果表明，本发明在搅拌温度0℃～40℃条件下(编号1-5)，巴多昔芬的收率高于80％。当搅拌温度升高至50℃时，巴多昔芬收率下降至68％。
综上所述，本发明方法，采用成本低、易得的三氟化硼、三氯化硼、三氯化铝、三氯化铁等非质子路易斯酸作为制备巴多昔芬的催化剂，反应条件温和，便于操作，安全性好，能耗低，所得巴多昔芬的收率高、纯度高，降低了巴多昔芬的制备难度和生产成本，具有十分明显的积极效果，非常适合在产业上使用，特别是，适合在工业上的规模化生产中使用等。