一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物的制作方法

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物及其药物组合物。
背景技术：
：头孢他啶五水合物是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。其结构式为：为了确保人体用药安全，国家药典规定，对于头孢他啶抗生素，要求头孢他啶五水合物的含量不低于95％，杂质吡啶含量不高于0.12％，聚合物的含量不高于0.3％，其他总杂含量不高于2.0％，其色泽不高于6号色。β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％；聚合物杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应发生率为0.43％；聚合物杂质平均为76.7μg/g时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。头孢他啶遇光、热、水、氧化等不稳定，易产生降解产物，特别是遭受高温(＞50℃)的情况下，往往发生降解和聚合反应，生成头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物，从而导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。另外，过期的头孢他啶抗生素，由于存放时间过长，也常常使药物活性成分含量降低，颜色变深，聚合物含量升高。还有，在某些情况下，由于生产工艺控制不当，所得到的头孢他啶五水合物，头孢他啶二聚物、三聚物和多聚物等等聚合物含量特别高。而聚合物含量高时，易使人体产生过敏反应。所以对于这类聚合物杂质含量高的头孢他啶五水合物或头孢他啶药物制剂，有必要进一步进行纯化，得到高品质的、纯度高的头孢他啶五水合物晶体。CN102924483B公开了一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物，头孢他啶晶体化合物的制备方法包括如下步骤：1)制备粗品溶液：将头孢他啶粗品加入由二甲亚砜与四氢呋喃配制而成的混合溶剂中，搅拌使溶解，加入活性炭脱色，过滤，得到粗品溶液，备用；2)制备结晶溶剂：将丙酮与乙酸乙酯按体积比1～2.5∶11.5的比例配制结晶溶剂，所述结晶溶剂体积为头孢他啶粗品重量的6～14倍；3)结晶：搅拌下，向步骤1)所得的粗品溶液中流加步骤2)所得结晶溶剂，有固体析出；滴加完毕后，继续在搅拌下滴加乙醇，至有晶体析出；静置3～6h，过滤，用二甲亚砜洗涤，干燥，得到所述的头孢他啶化合物。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明所提供的头孢他啶晶体化合物纯度高，并具有较好的热稳定性，并且基本不吸湿；(2)本发明所提供的头孢他啶的制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产；(3)本发明所提供的含有该头孢他啶晶体化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。该头孢他啶晶体化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图3所示。CN103864819A公开了一种头孢他啶化合物及其药物组合物，头孢他啶化合物的制备方法包括如下步骤：1)制备粗品溶液：将头孢他啶粗品加入由二甲亚砜与甲醇配制而成的混合溶剂中，控制温度20～30℃，加入活性炭脱色，过滤，得到头孢他啶粗品溶液，备用；2)晶核生成过程：控制头孢他啶粗品溶液的温度在20～30℃范围内，在搅拌下向该溶液中流加去离子水，有浑浊出现，得到浑浊溶液；3)晶体生长过程：将步骤2)所得的浑浊溶液置于超声场下，控制溶液温度20～30℃，向其中滴加三氯甲烷，析出晶体；关闭超声场，冷却至0～5℃，过滤，滤饼用去离子水洗涤，真空干燥得到所述的头孢他啶化合物。本发明具有如下优点：(1)本发明所提供的头孢他啶化合物具有较好的热稳定性，聚合物含量变化小；(2)本发明所提供的头孢他啶具有较好的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀；(3)本发明所提供的头孢他啶具有较好的生物利用度。该头孢他啶化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图4所示。上述纯化方法虽然在一定程度上解决了其纯度问题，但经进一步的研究发现，由于头孢他啶在存放过程中，特别是在高温(＞50℃)的条件下，往往发生降解和聚合反应，随着存放时间的延长，其高聚物含量增加，使人体产生过敏性反应的风险增大。头孢他啶在临床上通常是以注射用头孢他啶无菌粉末的形式进行使用。注射用头孢他啶通常为头孢他啶和药用辅料混合无菌分装而成，存在颗粒粒径较大，混合不均匀，装量差异大，导致使用过程中有效活性成分头孢他啶不容易准确定量。同时由于头孢他啶的纯度不同，使得注射用头孢他啶存在着色泽、降解、聚合和稳定性等各种问题，不良反应风险增大。本发明人以现有头孢他啶粗品为原料，经过大量试验，制得了一种不同于现有技术的新晶型的头孢他啶化合物，并通过试验，惊喜地发现该晶体化合物纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，且不易吸湿、流动性好，大大提高了其溶解性。利用该晶体化合物制成的药物组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。技术实现要素：本发明的第一目的在于提供一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物，该晶体化合物不仅纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，而且其不易吸湿，流动性、溶解性等明显优于现有技术。本发明的第二目的在于提供所述的头孢他啶晶体化合物的制备方法，该方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。本发明的第三目的在于提供一种头孢他啶药物组合物，所述的药物组合物含有本发明所提供的头孢他啶晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢他啶晶体化合物。该药物组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：一种抗感染药物头孢他啶晶体化合物，其特征在于，所述的头孢他啶晶体化合物的结构式如式(Ⅰ)所示，该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案：一种本发明所述的抗感染药物头孢他啶晶体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：1)将头孢他啶粗品溶解于10-25℃的乙醇、水的混合溶剂A中；2)先以15-24ml/min的速度加入N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂B,边加边搅拌，控制温度10-25℃，养晶0.5-1小时；3)再以10-15ml/min的速度加入N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂C,养晶2-5小时后，以15-20℃/小时的速度降温至-5℃，然后搅拌析晶、养晶1-3小时；4)过滤，洗涤，35-45℃、减压干燥3-5小时得到头孢他啶晶体化合物。本发明中，所述的头孢他啶粗品可以是采用现有技术的方法如CN102391289A所公开的头孢他啶的合成方法制备得到的头孢他啶五水合物，也可以是市售的头孢他啶五水合物原料药。本发明的制备方法中，其中，步骤1)中所述混合溶剂A的体积为头孢他啶重量的4-8倍，乙醇与水的体积比为1:2.5。步骤2)中所述混合溶剂B的体积为头孢他啶重量的5-7倍，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4。步骤3)中所述混合溶剂C的体积为头孢他啶重量的8-10倍，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3。为实现本发明的第三目的，本发明采用如下技术方案：一种头孢他啶药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有本发明所提供的头孢他啶晶体化合物或本发明的制备方法制得的头孢他啶晶体化合物。所述的药物组合物还含有无水碳酸钠。所述的药物组合物中头孢他啶晶体化合物与无水碳酸钠重量比为5-7：1。所述的药物组合物经无菌分装后制成无菌粉针。与现有技术相比，本发明具有如下优点：(1)本发明所提供的头孢他啶晶体化合物不仅纯度高，吡啶及聚合物含量低，稳定性好，而且其不易吸湿，流动性、溶解性等明显优于现有技术。(2)本发明所提供的头孢他啶的制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产；(3)本发明所提供的含有该头孢他啶晶体化合物的药物组合物不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，不良反应发生率大大降低，稳定性更好。附图说明图1为本发明的头孢他啶晶体化合物的X射线粉末衍射图。图2为本发明的头孢他啶晶体化合物的热分析图谱。图3为专利CN102924483B实施例制备的头孢他啶结晶的X-射线粉末衍射图谱。图4为专利CN103864819A实施例制备的头孢他啶结晶的X-射线粉末衍射图谱。具体实施方式以下用实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。实施例1头孢他啶晶体化合物的制备1)将头孢他啶粗品溶解于15℃体积为头孢他啶重量的6倍的乙醇、水的混合溶剂A中，乙醇与水的体积比为1:2.5；2)先以20ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的6倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂B，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4,边加边搅拌，控制温度15℃，养晶0.5小时；3)再以12ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的9倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂C，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,养晶4小时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后搅拌析晶、养晶2小时；4)过滤，洗涤，40℃、减压干燥4小时得到头孢他啶晶体化合物。用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在8.1°、10.0°、15.2°、19.2°、20.2°、20.7°、22.7°、27.0°处显示有特征衍射峰。元素分析：实测值：C41.50％、H3.48％、N13.20％、O17.59％、S10.07％。理论值：C41.51％、H3.49％、N13.18％、O17.59％、S10.08％。元素分析结果与理论值基本一致。采用卡氏水分测定法测定水分含量为14.13wt％，与理论值基本吻合。采用热重分析测定，结果如图2所示，结晶水含量为14.15wt％，与理论值基本吻合。实施例2头孢他啶晶体化合物的制备1)将头孢他啶粗品溶解于10℃体积为头孢他啶重量的8倍的乙醇、水的混合溶剂A中，乙醇与水的体积比为1:2.5；2)先以15ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的7倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂B，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4,边加边搅拌，控制温度25℃，养晶0.5小时；3)再以10ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的10倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂C，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,养晶5小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后搅拌析晶、养晶1小时；4)过滤，洗涤，35℃、减压干燥5小时得到头孢他啶晶体化合物。用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。实施例3头孢他啶晶体化合物的制备1)将头孢他啶粗品溶解于25℃体积为头孢他啶重量的4倍的乙醇、水的混合溶剂A中，乙醇与水的体积比为1:2.5；2)先以24ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的5倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂B，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4,边加边搅拌，控制温度10℃，养晶1小时；3)再以15ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的8倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂C，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,养晶2小时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后搅拌析晶、养晶3小时；4)过滤，洗涤，45℃、减压干燥3小时得到头孢他啶晶体化合物。用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。实施例4头孢他啶晶体化合物的制备1)将头孢他啶粗品溶解于10℃体积为头孢他啶重量的4倍的乙醇、水的混合溶剂A中，乙醇与水的体积比为1:2.5；2)先以15ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的5倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂B，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4,边加边搅拌，控制温度10℃，养晶0.5小时；3)再以10ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的8倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂C，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,养晶2小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后搅拌析晶、养晶1-3小时；4)过滤，洗涤，35℃、减压干燥3小时得到头孢他啶晶体化合物。用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。实施例5头孢他啶晶体化合物的制备1)将头孢他啶粗品溶解于25℃体积为头孢他啶重量的8倍的乙醇、水的混合溶剂A中，乙醇与水的体积比为1:2.5；2)先以24ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的7倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂B，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:4,边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1小时；3)再以15ml/min的速度加入体积总量为头孢他啶重量的10倍的N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的混合溶剂C，N-甲基吡咯烷酮与二氯甲烷的体积比为1:3,养晶5小时后，以20℃/小时的速度降温至-5℃，然后搅拌析晶、养晶3小时；4)过滤，洗涤，45℃、减压干燥5小时得到头孢他啶晶体化合物。用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱同实施例1。【制剂实施例1】头孢他啶无菌粉针制备方法(参照CN102924483)1、内包材处理抗生素玻璃瓶、胶塞、铝盖按常规工艺清洗、烘干、灭菌，备用；2、具体步骤(1)称取处方量的无水碳酸钠和实施例1所制备的头孢他啶晶体，于无菌容器中混合均匀；(2)中间品检验；(3)按规格进行无菌分装；(4)抽真空、压塞、轧盖；(5)包装、全检、入库。【制剂实施例2】头孢他啶无菌粉针制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例2所制备的头孢他啶晶体。【制剂实施例3】头孢他啶无菌粉针制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例3所制备的头孢他啶晶体。【制剂实施例4】头孢他啶无菌粉针制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例4所制备的头孢他啶晶体。【制剂实施例5】头孢他啶无菌粉针制备方法：同制剂实施例1，所不同的是所用的头孢他啶为实施例5所制备的头孢他啶晶体。试验品1：本发明实施例1所制备的头孢他啶晶体化合物。试验品2：本发明实施例4所制备的头孢他啶晶体化合物。对照品1：按照CN102924483B实施例1的方法制得头孢他啶晶体化合物。对照品2：按照CN103864819A实施例1的方法制得头孢他啶化合物。对照品3：按照CN105560194A实施例1的方法制得头孢他啶。对照品4：按照CN105585582A实施例1的方法制得头孢他啶。实验例1：热稳定性试验将各样品分别暴露于相对湿度为75％、温度为60℃的环境下，按照CN105560194A中有关物质、杂质吡啶、聚合物的检测方法对各项进行检测，结果见表1：表1热稳定性试验结果吡啶是二类有毒物质，吡啶会刺激人体眼睛、皮肤和呼吸道，对人体中枢神经系统、肝、肾、胃肠都有影响，会造成人体意识降低。如果吡啶残留量高，会对人体产生较严重影响。通过对头孢他啶药品的安全性测试，吡啶在头孢他啶药品中安全的残留限度不能超过0.12％。由于头孢他啶结构中含有吡啶基团，药品在放置过程中，会逐渐分解杂质吡啶出来，特别是稳定性差的头孢他啶，在放置过程中，吡啶残留量会增加较快，这对人体会有较大危害。药品质量的高低直接关系到千百万劳动人民身体的健康，也关系到我国经济建设的成效、国防的巩固和民族的兴旺发达；它已远不是医药工业企业本身范围的事，而是整个民族、世界的大事。本领域技术人员均清楚知晓，在制药技术发达的当代，药品安全标准被不断提升，所制备的药品的纯度也越来越高，有效地降低杂质含量，哪怕是零点几个百分点，也可以有效地降低不良反应的发生，因此杂质含量对药品质量和人民用药安全至关重要。药品从生产到流通过程中需要贮存和运输才能治病救人，因此，贮存和运输过程中药品的质量显得尤为重要，稳定性是决定药品质量好坏的关键，在药品贮存和运输过程中，稳定性不好，杂质变化大直接影响人民用药安全。从上表可以看出，采用本发明的方法制得的头孢他啶晶体化合物的有关物质、吡啶、聚合物等含量均很低，且热稳定性显著优于采用现有技术的方法进行纯化后得到的头孢他啶，有效地提升了药品安全性及存储的稳定性，降低了不良反应的发生。对本发明其它实施例的头孢他啶晶体化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。实验例2：流动性试验本实验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆椎体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα＝H/R计算休止角α，结果见表2，休止角越大，流动性越差。表2流动性试验结果试验品1试验品2对照品1对照品2对照品3对照品4休止角30°31°58°46°62°49°从表2可知，与现有技术中的头孢他啶相比，本发明所制备的头孢他啶化合物流动性显著提高，有利于提高分装的准确性，并且与其它成分混合时易于混合均匀。实验例3：溶解性试验在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在20℃下加入头孢他啶至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中头孢他啶的浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的头孢他啶沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤头过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出头孢他啶的含量(浓度(mg/ml))。结果见表3。表3室温下本发明头孢他啶新晶型化合物与现有技术晶型的水溶性对比样品第一次含量第二次含量平均值试验品17.347.357.345试验品27.297.317.3对照品14.284.314.295对照品24.334.344.335对照品33.283.303.29对照品42.782.792.785市售3.483.503.49从表3可以看出，本发明头孢他啶新晶型化合物的水溶性与现有技术相比，有显著提高。实验例4：吸湿性试验将各样品开口置洁净培养皿中，摊成≤5mm厚的薄层，各两份，分别放入恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75％与92.5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，通过干燥失重实验测量各样品的水分含量，试验结果与0天比较，实验结果见表4。表4吸湿性试验结果从上表可以看出，本发明制备的头孢他啶晶体化合物在高湿度条件下基本不吸湿，其在高湿环境下的稳定性明显优于采用现有技术的纯化方法处理得到的头孢他啶。实验例5：粉针剂影响因素试验制剂试验品1：本发明制剂实施例1所制备的头孢他啶无菌粉针。制剂试验品2：本发明制剂实施例3所制备的头孢他啶无菌粉针。制剂对照品1：按照CN102924483B制剂实施例1的方法制得头孢他啶无菌粉针。制剂对照品2：按照CN103864819A制剂实施例1的方法制得头孢他啶粉针。制剂对照品3：按照CN102875576A制剂实施例1的方法制得头孢他啶粉针。制剂对照品4：按照CN103027894A实施例1的方法制得头孢他啶粉针。制剂对照品5：按照CN101810623B实施例1的方法制得头孢他啶粉针。将上述制剂试验品和对照品模拟上市包装，在高温60℃、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表5。由以上结果发现，本发明制备的样品不仅纯度高、杂质含量低、澄明度好，而且能保证生产中的分装效率、装量差异小，稳定性好。对本发明其它制剂实施例的头孢他啶无菌粉针也进行了上述试验，其获得的结果相似。实验例6：过敏反应试验——豚鼠最大化试验(GPMT)：分组：取健康白色豚鼠300只，体重300g～500g，雌雄兼用，随机分为10组，即制剂试验品1、制剂试验品2、制剂对照品1、制剂对照品2、制剂对照品3、制剂对照品4、制剂对照品5、市售制剂、1％2，4-二硝基氯苯阳性对照组、0.9％氯化钠注射液阴性对照组，每组30只。试验前24小时剃除肩背部4cm×6cm区域毛发。诱导：用75％乙醇清洁去毛区，作6点对称皮内注射，相距1cm，剂量为0.1ml。7天后再次剃毛，用75％乙醇清洁，若未出现刺激反应，每一试验区用10％十二烷基硫酸钠石蜡液预处理，在局部斑贴前24小时涂抹，按摩试验区皮肤，24小时后，将2cm×4cm滤纸浸入供试品或阴性对照液、阳性对照液至饱和，将其贴于豚鼠背部注射部位，封固48小时。激发：于诱导完成14天，在豚鼠左右腹侧未用过处剃毛，用75％乙醇清洁，将2cm×2cm滤纸浸入供试品或阴性对照液、阳性对照液中至饱和，将其贴于剃毛区，封固24小时。观察：将贴敷物取下后1、24和48小时，分别观察贴敷处红斑和水肿情况，并记分。其中注射用头孢他啶剂量相同。评分标准评分标准攻击后48h对豚鼠皮肤变态反应试验结果：由此可见，本发明所提供的含有该头孢他啶晶体化合物的药物组合物与现有技术相比过敏反应发生率显著降低。当前第1页1 2 3