本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种阿哌沙班(apixaban)的制备方法。
背景技术：
阿哌沙班的化学名称是：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-甲酰胺的制备方法，化学文摘号：503612-47-3，其结构式如下：
阿哌沙班(bms-562247)是由百时美-施贵宝(bristol-myerssquibb)和辉瑞(pfizer)联合研发的抗凝血药物，于2011年5月获准欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件(vte)。2012年12月，阿哌沙班片相继在美国、日本、加拿大获得批准，用于非瓣膜性房颤成年患者预防卒中和全身性栓塞，2014年3月美国增加适应症：髋关节或膝关节择期置换手术预防静脉血栓栓塞事件。2014年7月和8月，分别在欧盟和美国增加了适应症：用于成年患者治疗深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症以及预防深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症复发。
阿哌沙班能预防血栓，但出血的不良反应低于华法林；同时，在众多凝血因子xa的抑制剂中阿哌沙班表现出高度的选择性，良好的生物利用度和高效的治疗效果，为静脉血栓栓塞提供一种更安全有效的临床治疗选择。
目前，阿哌沙班文献报道工艺路线主要有下列7条。
2010年公开专利wo2010030983提供了制备阿哌沙班的路线。
scheme1路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物4，化合物4与δ-戊内酰胺反应得化合物5，化合物5在氨的乙二醇溶液中氨解得阿哌沙班i。
该路线中，昂贵碘化物的使用，化合物4与δ-戊内酰胺反应的单步收率低，同时采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。
2003年公开专利wo2003049681提供了制备阿哌沙班的2条路线。
scheme2路线以δ-戊内酰胺为原料经二氯化、消除反应得化合物6，化合物6与吗啉发生亲核取代反应得化合物7，化合物7与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物8，化合物8与化合物1反应，并水解得化合物9，化合物9与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再与过量氨水氨解得阿哌沙班i。
该路线中，昂贵碘化物的使用，采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。
scheme3路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与δ-戊内酰胺反应得化合物10，化合物10与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物5，化合物5在甲醇钠的存在下，与甲酰胺反应得阿哌沙班i。
该路线中，昂贵碘化物的使用，采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。
2006美国专利us20060069258和2012年公开专利cn102675314提供了阿哌沙班的制备路线。
scheme4路线以对硝基苯胺和酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物11，化合物11依次经过二氯化、消除反应得化合物12，化合物12与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物13，化合物13催化加氢还原得化合物14，化合物14经酰胺化反应得化合物15，化合物15在强碱条件下环合得化合物5，化合物5在强碱条件下氨解得到阿哌沙班i。
该路线中，昂贵金属催化剂钯的使用，采用高温回流反应、氯化反应、氢化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。
2011年公开专利cn101967145提供了阿哌沙班的制备路线。
scheme5路线以对硝基苯胺和5-氯戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物11，化合物11依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物16，化合物16经硫化钠还原得化合物17，化合物17再和5-氯戊酰氯经酰胺化-环合反应得化合物10，化合物10与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物5，化合物5在氨的甲醇溶液中氨解得阿哌沙班i。
该路线中，易燃易爆硫化钠的使用，采用高温回流反应、氯化反应、氢化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。
2011年公开专利wo2012168364提供了阿哌沙班的制备路线。
scheme6路线以碘代苯衍生物和氯化物为原料，经酮的醚化反应得化合物18，化合物18与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物4，化合物4与δ-戊内酰胺反应的化合物5，化合物5在氨的甲醇溶液中氨解得阿哌沙班i。
该路线中，起始物料不易获得，因此该路线不适合工业化生产。
2013年公开专利cn103342704a提供了阿哌沙班的制备路线。
scheme7路线以氨基保护的对碘代苯胺衍生物和化合物7偶联反应得化合物19，化合物19与化合物20经[3+2]环合-消除反应得化合物21，化合物21脱氨基保护基得化合物22,化合物22经氨解反应得化合物23，化合物23在碱性条件下与酰氯经酰胺化得化合物24，化合物24环合得阿哌沙班i。
该路线中，使用易燃易爆的氢化钠，在最后的环合反应碱性条件下，甲酰胺易水解成羧酸，因此该路线不适合工业化生产。
综合上述路线，在制备阿哌沙班的过程中存在路线较长，且涉及高温回流反应、氯化反应、氢化反应等操作，易燃易爆试剂，昂贵金属催化剂，不适合原料药的工业化生产。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种阿哌沙班的制备方法。该方法最大的特点是避免了路线长、高温回流反应、氯化反应、氢化反应等操作，易燃易爆碱试剂，昂贵金属催化剂的缺陷，且操作简单，适用于大规模工业化生产。
为了解决上述技术问题，本发明制备阿哌沙班的方法，包括以下步骤：
1)在水和有机溶剂两相体系下，式ii化合物与式iii化合物反应，得到式iv化合物；
其中，式iii化合物中的r包括：氯、溴、碘、甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基、对甲基苯基磺酸酯基；
式iii化合物中的x包括：氯、溴、乙酰氧基、三甲基乙酰氧基；
2)在碱和相转移催化剂条件下，式iv化合物进行环合反应，得到式v化合物；
3)式v通过氨解反应得到式i化合物阿哌沙班。
所述步骤1)中，有机溶剂包括：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选为丙酮和四氢呋喃，更优选为丙酮；式ii化合物与有机溶剂的用量比为：1克式ii化合物/5毫升有机溶剂～1克式ii化合物/20毫升有机溶剂，优选为1克式ii化合物/8毫升有机溶剂～1克式ii化合物/12毫升有机溶剂；式ii化合物与式iii化合物的摩尔比为1:1.05～1:2.00，优选为1:1.10～1:1.30；步骤1)中，所用的碱包括：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、n-甲基吗啡啉中的一种或多种，优选为碳酸钾、碳酸钠中的一种或他们的混合物，更优选为碳酸钾；步骤1)中，式ii化合物与碱的摩尔比为1:1.05～1:2.00，优选为1:1.10～1:1.30；步骤1)中，碱的水溶液质量百分数浓度为：10％～40％，优选质量百分数40％；步骤1)中，反应温度为-10℃～60℃，优选为-5℃～0℃，反应时间为0.5～2小时。
步骤2)中，所用的碱包括：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、n-甲基吗啡啉中的一种或多种，优选为碳酸钾、碳酸钠中的一种或他们的混合物，更优选为碳酸钾；步骤2)中，式iv化合物与碱的摩尔比为1:1.20～1:4.00，优选为1:2.50～1:3.00；步骤2)中，相转移催化剂为：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、18冠6醚的一种或多种，优选为四丁基溴化铵、四丁基氟化铵，更优选为四丁基氟化铵；步骤2)中，式iv化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:1.20～1:2.00，优选为1:1.30～1:1.50；步骤2)中，所用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮中的一种或多种，优选为二氯甲烷和四氢呋喃，更优选为二氯甲烷；步骤2)中，式iv化合物与溶剂比为：1克式iv化合物/5毫升有机溶剂～1克式iv化合物/20毫升有机溶剂，优选为1克式iv化合物/8毫升有机溶剂～1克式iv化合物/12毫升有机溶剂；步骤2)中，反应温度为0℃～60℃，优选为25℃～30℃，反应时间为0.5～2小时；步骤2)中，打浆溶剂包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯一种或多种，优选为乙酸乙酯和乙酸异丙酯，更优选为乙酸异丙酯。
步骤3)中，反应溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇中的一种或多种，优选为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，更优选为n,n-二甲基甲酰胺；步骤3)中，式v化合物与溶剂比为：1克式v化合物/1毫升有机溶剂～1克式v化合物/10毫升有机溶剂，优选为1克式v化合物/3毫升有机溶剂～1克式v化合物/5毫升有机溶剂；步骤3)中，反应的碱包括叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为甲醇钠；步骤3)中，式v化合物与碱摩尔比为1:1.20～1:2.00，优选为1:1.30～1:1.40；步骤3)中，反应温度为-10℃～30℃，优选为-5℃～5℃，反应时间为0.5～2小时；步骤3)中，所用的氨源包括氨气、氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、甲酰胺、乙酰胺、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或多种，优选为甲酰胺；步骤3)中，式v化合物与氨源的摩尔比为1:5～1:20，优选为1:10～1:15。步骤3)中，打浆溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，优选为乙醇；步骤3)中，v化合物与打浆溶剂比为：1克式v化合物/5毫升打浆溶剂～1克式v化合物/20毫升打浆溶剂，优选为1克式v化合物/6毫升打浆溶剂～1克式v化合物/10毫升打浆溶剂。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
以下对本发明的名称术语进行解释和说明：
式ii化合物,化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-羧酸甲酯。
式iii化合物，化学名称：5-氯戊酰氯。
式iv化合物，化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-氯-戊酰氨基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-羧酸甲酯。
式v化合物，化学名称：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-羧酸甲酯。
本发明所产生的有益效果在于：
(1)避免了以往制备方法的弊端，所采用反应条件是温和的，便于简单操作，而且总收率以及三废处理方面具有明显优势(总收率约60％)。
(2)本发明的第一步反应完成后，直接加水淬灭，过滤得到产物，同时不需要无水反应条件，且反应完成后无需溶剂提取的方式得到产物，简化了操作，缩短了后处理时间，同时减少了三废的产生。
(3)本发明操作简单，对设备要求极低，各步反应收率较高，中间体稳定性好，可对中间体进行质量控制，从而提高产品的纯度，便于工业化生产。
综上所述，本发明具有设备要求低、工艺稳定性高、总收率高、三废少、产品纯度高且便于跟踪监测的特点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
-5℃～0℃时，向反应釜(300l)中加入丙酮80kg，化合物ii(10.0kg，25.5mol)，40％碳酸钾水溶液(10kg，29.0mol)。搅拌降温，控温-5℃～0℃，缓慢加入5-氯戊酰氯(4.7kg，30.3mol)。保温反应30min，tlc检测原料化合物ii无剩余。加入纯化水120kg，控温-5℃～0℃搅拌析晶20min。离心。50℃干燥得化合物iv12.4kg。
收率：97.1％,hplc：99.71％。
实施例2
25℃～30℃时，向反应釜(300l)中加入二氯甲烷133kg，化合物iv(10.0kg，19.6mol)，碳酸钾(7.2kg，52.1mol)，四丁基氟化铵(6.7kg，25.6mol)。搅拌反应1h，tlc检测原料化合物iv无剩余。加入纯化水100kg，搅拌静置分层，有机相继续用100kg水洗一次，无水硫酸钠5kg干燥1h。过滤，滤液浓缩，无流出物后加入乙酸异丙酯70kg，搅拌2h，离心。50℃干燥得化合物v7.5kg。
收率：80.6％,hplc：99.45％。
实施例3
-5℃～5℃时，向反应釜(100l)中加入n，n-二甲基甲酰胺27kg，化合物v(7.0kg，14.7mol)，甲酰胺(6.7kg，148.8mol)。搅拌降温，控温-5℃～5℃，缓慢加入30％甲醇钠甲醇溶液(3.7kg，20.6mol)。保温反应1h，tlc检测原料化合物v无剩余。继续保温搅拌2h。离心。固体转移至反应釜(100l)中，加入乙醇50kg打浆1h，离心。50℃干燥得化合物i5.4kg。
收率：79.9％,hplc：99.89％。
实施例4
-5℃～0℃时，向反应瓶(500ml)中加入四氢呋喃100ml，化合物ii(10.0g，25.5mmol)，40％碳酸钾水溶液(10g，29.0mmol)。搅拌降温，控温-5℃～0℃，缓慢加入5-氯戊酰氯(4.7g，30.3mmol)。保温反应30min，tlc检测原料化合物ii无剩余。加入纯化水120g，控温-5℃～0℃搅拌析晶20min。离心。50℃干燥得化合物iv11.7g。
收率：91.6％,hplc：99.21％。
实施例5
25℃～30℃时，向反应瓶(500ml)中加入四氢呋喃100ml，化合物iv(10.0g，19.6mmol)，碳酸钾(7.2g，52.1mmol)，四丁基氟化铵(6.7g，25.6mmol)。搅拌反应1h，tlc检测原料化合物iv无剩余。加入纯化水100g，搅拌静置分层，有机相继续用100g水洗一次，无水硫酸钠5g干燥1h。过滤，滤液浓缩，无流出物后加入乙酸异丙酯70g，搅拌2h，离心。50℃干燥得化合物v6.8g。
收率：73.1％,hplc：99.50％。
实施例6
-5℃～5℃时，向反应瓶(100ml)中加入n，n-二甲基乙酰胺27g，化合物v(7.0g，14.7mmol)，甲酰胺(6.7g，148.8mmol)。搅拌降温，控温-5℃～5℃，缓慢加入30％甲醇钠甲醇溶液(3.7g，20.6mmol)。保温反应1h，tlc检测原料化合物v无剩余。继续保温搅拌2h。离心。固体转移至反应瓶(100ml)中，加入乙醇50g打浆1h，离心。50℃干燥得化合物i5.5g。
收率：81.4％,hplc：99.56％。
对比例1：(参考专利cn102675314)
氮气保护下，向反应瓶(1000ml)中加入化合物ii(10.0g，25.5mmol)，氢氧化钠(2.4g，60.0mmol)，二氯甲烷300ml。25℃时，滴加5-溴戊酰氯(4.92g，30mmol)，滴加完成后再加氢氧化钠(2.4g，60.0mmol)，至tlc检测原料ii无剩余。加入240g水搅拌，分液，水层二氯甲烷萃取3次，每次150g，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得油状物，加入乙酸乙酯重结晶，50℃干燥得化合物v18.3g。
收率：49.0％,hplc：99.49％。
-5℃～5℃时，向反应瓶(250ml)中加入n，n-二甲基甲酰胺70ml，化合物v(7.0g，14.7mmol)，甲酰胺(6.7g，148.8mmol)。搅拌降温，控温-5℃～5℃，缓慢加入30％甲醇钠甲醇溶液(3.7g，20.6mmol)。保温反应1h，tlc检测原料化合物v无剩余。反应液中加入20ml水，搅拌析出固体。离心。固体转移至反应瓶(100ml)中，加入甲基叔丁基醚50g打浆1h，离心。50℃干燥得化合物i5.0g。
收率：74.0％,hplc：99.26％。