本发明属于合成原料药技术领域，具体涉及非罗考昔的制备。
背景技术：
非罗考昔,又名firocoxib、普维康,是由法国梅里亚有限公司原研开发并于2004年7月被美国fda批准的一种非处方药，属于非甾体抗炎药(nsaids)的一般药物类别，在国外商品名为
非罗考昔化学名为3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5h)-呋喃酮，具体结构如下：
专利us6020343和us5981576报道了非罗考昔的合成方法。专利以2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮和2-(环丙基甲氧基)乙酸作为起始物料，首先通过将硫醚氧化得到2-羟基-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮，然后通过缩合反应得到2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代丙-2-基2-(环丙基甲氧基)乙酸酯中间体。最后在dbu条件下构建呋喃酮环完成非罗考昔的制备。该方法由于起始物料是一个硫醚，不仅在制备该硫醚时会有恶臭味道，且在运输和使用该中间体时也有恶臭味，不仅对操作人员的防护要求高，且对大气环境污染防护要求也高。具体的合成路线如下：
专利cn105859664公开了一条制备非罗考昔的方法,该方法与专利us6169188类似,具体为2-溴-2-甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)丙-1-酮首先被氧化为2-溴-2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙-1-酮中间体,然后在dipea作为碱的条件下和2-(环丙基甲氧基)乙酸发生亲核取代反应实现2-甲基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-氧代丙-2-基2-(环丙基甲氧基)乙酸酯的制备,后者最后同样通过dbu条件下构建呋喃酮环完成非罗考昔的制备。该方法同样不能规避制备硫醚时、使用硫醚和运输硫醚时会有恶臭味道，对操作人员和大气环境污染的防护要求高等问题。该方法的具体合成路线下：
鉴于目前公开的制备非罗考昔的方法都涉及使用硫醚的缺陷，因此开发新的适合产业化、规避目前制备非罗考昔的缺陷的方法具有十分重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种制备非罗考昔的新方法，该方法的关键在于最后步骤通过偶联反应引入甲磺酰基，从而规避使用硫醚的缺陷。
本发明的合成路线如下：
本发明第一步为起始物料2-羟基-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-酮在碱和溶剂条件下与2-(环丙基甲氧基)乙酰氯发生反应，实现式i化合物的制备。
第一步反应使用的碱包括三乙胺，n,n-二甲基乙基胺，dmap,n-甲基吗啉。
第一步反应使用的溶剂包括ch2cl2,etoac,thf,2-methf,ch3cn,dioxane,dmf。
反应第二步为式i化合物在dbu和溶剂存在下加热反应，实现4-(4-溴苯基)-3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮(式ii)的制备。
第二步反应使用的溶剂包括三氟醋酸异丙酯与甲苯、三甲苯、二甲苯的混合溶剂。
反应第三步为式ii化合物在铜试剂/甲基磺酸钠/辅剂/碱和溶剂存在下发生反应，实现非罗考昔的制备。
反应第三步的铜试剂包括cui,cu(otf)2,铜粉，cubr,cucl,cu2o。
反应第三步使用的辅剂包括l-脯氨酸钠，l-脯氨酸，(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(dmphpc)。
反应第三步使用的碱包括k3po4,t-buok,cs2co3,meona。
反应第三步使用的溶剂包括dmso,dmf,nmp,ch3cn,dioxane。
本发明使用的试剂易于采购，工艺操作简单，工艺重现性好，适合非罗考昔的产业化制备。
具体实施方式
以下典型实施例用来说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:化合物式i的制备
5l反应瓶中，配置机械搅拌和温度计。氮气保护下向反应瓶中加入2-(环丙基甲氧基)乙酸(460g,3535mmol)和无水ch2cl2(1.8l)，加入催化量的dmf(2ml)。体系降温至10℃以下，然后搅拌下缓慢加入socl2(250ml),加入完毕后体系升温至35℃反应过夜，然后体系高真空减压浓缩得益黄色残余物，该残余物加入无水ch2cl2(1.5l)搅拌均匀后待用。向一10l的反应瓶中加入无水ch2cl2(1.8l)和2-羟基-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-酮(401g,1649.5mmol)，体系搅拌均匀后加入et3n(920ml,6619mmol)。加入完毕后体系降温至0℃左右，然后缓慢向该反应体系中加入前面待用的刚制备好的2-(环丙基甲氧基)乙酰氯溶液，加入完毕后体系自然升至室温反应过夜。hplc中控检测起始物料2-羟基-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-酮反应完毕。向反应体系中加入h2o(1.5l)淬灭反应，体系静置分层，有机相高真空减压蒸馏除去溶剂后，向残余物中加入乙醇(1.5l),体系升温溶清后降温析晶，抽滤，固体使用提前冷却的甲基叔丁基醚(500ml)漂洗，所得湿品鼓风干燥，得黄棕色固体(式i,440.6g,75.2％)(收率基于投入的2-羟基-1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-1-酮计算)。
实施例二:化合物4-(4-溴苯基)-3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮的制备
2l四口圆底烧瓶，配机械搅拌和温度计。向反应瓶中加入无水甲苯(1.2l)、dbu(185g,1215.2mmol)和式i化合物(240.5g,677mmol)。体系搅拌均匀后加入三氟乙酸异丙酯(150ml),加入完毕后体系升温至100℃反应至hplc跟踪起始物料式i化合物消失。体系自然降温，然后高真空减压除去溶剂。向残余物中加入h2o(1.5l),体系剧烈搅拌过夜，抽滤，所得固体使用乙醇重结晶得浅黄色固体(174.9g,76.6％)。
实施例三:非罗考昔的制备
氮气保护下，向1l的四口反应瓶中加入cui(4.80g,25.2mmol),(2s,4r)-n-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(5.9g,25.2mmol),甲磺酸钠(67.0g,656.3mmol),k3po4(112.5g,530mmol),4-(4-溴苯基)-3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮(式ii)(170g,504mmol)和dmso(500ml)。物料加入完毕后，体系氮气置换3次，然后体系加热至90℃搅拌反应24小时。自然冷却至室温，体系加入甲苯(500ml)稀释。反应体过硅胶pad,所得溶液高真空减压脱除溶剂，残余物加入水(500ml)激烈搅拌3小时，过滤，得灰白色固体。灰白色固体在使用ch2cl2(600ml)和活性碳(10g)在30℃条件下脱色，减压浓缩除去ch2cl2溶剂后，残余物使用乙醇(500ml)重结晶得白色固体非罗考昔(139.1g,82％)。
实施例四:非罗考昔的制备
氮气保护下，向一反应瓶中加入dmf(100ml)、4-(4-溴苯基)-3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基呋喃-2(5h)-酮(式ii)(16.86g,50.0mmol)、cu(otf)2(1.81g,5.0mmol)、甲磺酸钠(6.13g,60.0mmol)、l-脯氨酸钠(1.37g,10.0mmol)和meona(2.7g,50mmol),。加入完毕后，体系氮气置换三次。体系加热至85℃左右反应36小时。体系降温至室温后，高真空减压脱除溶剂。向残余物中加入ch2cl2(100ml)和h2o(100ml),搅拌后静置，分出有机相，水相ch2cl2(50ml)萃取一次，合并有机相。减压脱除有机溶剂后残余物柱层析纯化得类白色固体非罗考昔(11.03g,65.6％)。