本发明属于医药中间体领域，具体为一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法。
背景技术：
嘧啶环是药物、天然产物中最常见的杂环之一，嘧啶类杂环化合物作为合成此类药物的中间体，在医药领域有重要应用，广泛的应用于抗癌药物，抗艾滋病药物等等的研发和临床上，因此，开发及优化此类化合物的制备工艺，有着重要的意义，但是现有技术中，医药中间体的合成路线长，收率低，并且毒性大，对环境的污染比较严重。
本发明中主要用于合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的医药中间体，2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯是一种新的医药中间体，合成路线短，操作简单，收率高，并且对环境无污染。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，以解决上述背景技术中提出的合成路线长，收率低，环境污染严重的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：
1)将发烟硝酸、浓硫酸和乳清酸按重量比1:1-5:2-5混合后进行反应，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸；
2)将硝基乳清酸和乙醇按重量比1:8-12混合好，于室温下滴加浓硫酸，浓硫酸与硝基乳清酸重量比为1:0.5-2，然后升温到70-80℃回流反应，反应结束后降至室温，过滤，得硝基乳清酸乙酯；
3)将硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合并在25-100℃下进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯；
4)将2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，鈀碳和氧化镁按重量比1:0.1-1:0.1-0.4，加入10-25倍体积的四氢呋喃中进行反应，反应结束后过滤，滤液蒸干得粗品，柱层析得产品。
进一步的，步骤1)中将发烟硝酸和浓硫酸混合,外部用冰水冷却，5-25℃下分批加入乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到30-60℃反应3-6小时。
进一步的，步骤2)中升温回流反应时间为16-24小时。
进一步的，步骤3)中加水淬灭为向除去三氯氧磷的混合物中倒入5倍三氯氧磷数量的碎冰并搅拌2小时。
进一步的，步骤4)中的反应条件为常压下加氢反应7-10小时。
进一步的，有机碱为三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，n,n-二甲基苯胺，n,n-二乙基苯胺，n,n-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环【4.3.0】-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或几种的混合。
上述技术方案的反应式可以表示为：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明以市售乳清酸为原料，经过硝化，酯化，氯化及还原反应生成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯，本发明工艺操作方便，合成路线短，操作简单，反应温和，污染小，并且制得的嘧啶收率和纯度高，环境污染小，本发明制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯可用于大规模生产。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：
1)将500克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加720克的浓硫酸，外部用冰水冷却，20℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到50℃反应4小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸234克，纯度95％以上，收率90.5％；
2)将1.5升乙醇加入3升的反应瓶中，加入200克的硝基乳清酸，滴加200毫升的浓硫酸，然后升温回流反应18小时，反应结束后降温，过滤，得硝基乳清酸乙酯190克，纯度95％以上，收率83％；
3)将150克的硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷1100克和三乙胺600克混合并在100℃下进行氯化反应4小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，重结晶得153g纯品，纯度98％以上，收率88％；
4)将15克2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，13克鈀碳，2.5克氧化镁，加入200毫升thf中，加氢反应7小时，过滤，鈀碳回收套用，滤液蒸干得粗品，柱层析得2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯5克，98％以上，收率43％。
实施例2：
一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：
1)将600克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加820克的浓硫酸，外部用冰水冷却，15℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到48℃反应5小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸245克，纯度95％以上，收率95％；
2)将2升乙醇加入3升的反应瓶中，加入200克的硝基乳清酸，滴加100毫升的浓硫酸，然后升温回流反应14小时，反应结束后降温，过滤，得硝基乳清酸乙酯205克，纯度95％以上，收率90％；
3)将150克的硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷1500克和二异丙基乙基胺600克，混合并在100℃下进行氯化反应5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，重结晶得163g纯品，纯度98％以上，收率94％；
4)将15克2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，10克鈀碳，5克氧化镁，加入150毫升thf中，加氢反应7小时，过滤，鈀碳回收套用，滤液蒸干得粗品，柱层析得2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯5.5克，98％以上，收率48％。
实施例3：
一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：
1)将200克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加1000克的浓硫酸，外部用冰水冷却，10℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到45℃反应3小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸169克，纯度95％以上，收率65.5％；
2)将1.6升乙醇加入3升的反应瓶中，加入200克的硝基乳清酸，滴加120毫升的浓硫酸，然后升温回流反应15小时，反应结束后降温，过滤，得硝基乳清酸乙酯187克，纯度95％以上，收率82％；
3)将150克的硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷800克和n,n-二乙基苯胺200克，混合并在100℃下进行氯化反应4.5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，重结晶得121g纯品，纯度98％以上，收率69％；
4)将15克2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，3克鈀碳，6克氧化镁，加入160毫升thf中，加氢反应7小时，过滤，鈀碳回收套用，滤液蒸干得粗品，柱层析得2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯4克，98％以上，收率35％。
实施例4：
一种合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法，该合成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的方法包括如下步骤：
1)将250克发烟硝酸加入2升的三口瓶中，然后缓慢滴加550克的浓硫酸，外部用冰水冷却，20℃下分批加入200克的乳清酸，加完室温搅拌1小时，然后加热到40℃反应5小时，反应结束后，降至室温，缓慢倒入冰水中，搅拌1小时，过滤，水洗滤饼至中性，挖出滤饼，烘干得硝基乳清酸179克，纯度95％以上，收率69.4％；
2)将2.2升乙醇加入3升的反应瓶中，加入200克的硝基乳清酸，滴加300毫升的浓硫酸，然后升温回流反应19小时，反应结束后降温，过滤，得硝基乳清酸乙酯202克，纯度95％以上，收率88％；
3)将150克的硝基乳清酸乙酯，三氯氧磷1200克和n,n-二甲基苯胺720克，混合并在100℃下进行氯化反应3.5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到中间产物2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，重结晶得141g纯品，纯度98％以上，收率80％；
4)将15克2,4-二氯-5-硝基-6-嘧啶甲酸乙酯，6克鈀碳，5.5克氧化镁，加入165毫升thf中，加氢反应7小时，过滤，鈀碳回收套用，滤液蒸干得粗品，柱层析得2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯6.7克，98％以上，收率59％。
当有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、三异丙基胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、n,n-二甲基吡啶基胺、吡啶、1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7、二环【4.3.0】-1和5-二氮-5-十一烯中的一种或多种溶剂的混合时，按照本发明实施例1的方法同样可以制备得到2,4-二氯-5-嘧啶叔丁酰胺，并且该2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯与上述实施例2至4所制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的性能相同。
从实施例1至4可以看出，本发明以市售乳清酸为原料，经过硝化，酯化，氯化及还原反应生成2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯，在不同的反应条件下，制得的医药中间体的纯度均大于98％，纯度较高，从实验测得的结果可知，实施例1中制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的收率和实施例2-4反应条件下制得的收率大于等于35％，并且实施例4的制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯的收率高达59％，并且本发明工艺操作方便，合成路线过程中制得的中间产物纯度均较高，操作简单，反应温和，并且制得嘧啶收率和纯度高，相比现有技术中的嘧啶收率和纯度偏低的问题，本发明制得的2-氯-5-氨基-6-嘧啶甲酸乙酯可用于大规模生产。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。