本发明涉及芳肼制备技术领域，具体涉及一种肼基苯二甲酸甲酯衍生物的制备方法。
背景技术：
芳基肼化合物是一类非常重要的有机合成中间体，可合成芳香杂环，通过精制，得到一系列高效低毒杀虫剂，发泡剂，新型特效药物等，广泛的应用与药物化学、化工等领域。因此，对芳肼及其衍生物的研究开发具有十分重要的理论意义及应用价值。
目前芳肼的合成主要是通过伯胺经重氮化反应生成重氮盐,再经保留氮反应,生成芳肼和经费歇尔芳肼类反应制得芳肼。这两种合成途径都是芳伯胺经重氮化反应，生成重氮盐，再经还原制备芳肼，存在反应步骤繁杂、操作复杂、还原不完全、转化率低等问题，如文献《坦类药物中间体苯肼盐酸盐的合成工艺研究》中明确指出“许多专利文献中对该类化合物的合成均由相应的硝基苯还原、重氮化后、sncl2还原三步得到。该方法因硝基的还原用到氢气，存在安全隐患，且还原后的芳胺不稳定；重氮化需低温下完成，反应条件要求苛刻；重氮盐不稳定，且容易分解产生氮气存在安全隐患。以上反应体系复杂、操作繁琐，易导致总收率低等问题，而在文献schoutissen,h.a.j.rec.trav.chim.1935,54,253–255.,samsoniya,s.a.；targamadze,n.l.；tretyakova,l.g.；efimova,t.k.；turchin,k.f.；gverdtsiteli,i.m.；suvorov,n.n.chem.heterocycl.comp.1977,13,757–763.和rajca,a.；olankitwanit,a.；rajca,s.,|j.am.chem.soc.2011,133,4750–4753公开的基础上也并未针对间二肼基苯的产率方面作出深入研究。
虽然专利号cn200610161376.6公开了由芳香硝基化合物合成二芳肼和联苯胺类的方法，通过助催化剂1,4-奈醌或1,4-萘醌衍生物和pd/c催化剂的协同作用，但该方法难以控制反应过程中的工艺参数，具体要求为：在由氢氧化钠或氢氧化钾制成的30％-50％碱性溶液中，加入烷基苯磺酸盐类的乳化剂，助催化剂1,4-奈醌或1,4-萘醌衍生物和pd/c，芳香硝基化合物；升温50-100℃，保持搅拌速度300r/min左右；通入氢气，保持压力在0.05～0.5mpa；当氢气不再吸收时，反应终点到达；趁热过滤，并用水淋洗固体；加水稀释滤液，冷却至10-15℃，保温6-8小时过滤，收集固体，烘干；粗品用醇重结晶。该方法中涉及到氢气导致生产中存在安全隐患。
所以，本领域迫切期望开发一条合成安全、操作方便、步骤简单高效的方式合成芳肼。
技术实现要素：
本发明为解决上述技术问题，提供了一种肼基苯二甲酸甲酯衍生物的制备方法。
具体是通过以下技术方案来实现的：
一种肼基苯二甲酸甲酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)溶解4,6-二硝基-1，3-苯二甲酸甲酯；(2)加肼或肼类衍生物制备4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯；(3)取代硝基反应，制成苯二甲酸甲酯衍生物。
进一步，肼基苯二甲酸甲酯衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将4,6-二硝基-1，3-苯二甲酸甲酯溶于溶剂中，室温搅拌；
(2)向溶液中加入肼或肼类衍生物，搅拌后，获得4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯；
(3)继续搅拌2-10h后，加水，用乙酸乙酯萃取，浓缩，经重结晶或柱层析后，即得苯二甲酸甲酯衍生物。
所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、dmf、dma或dmso中任意一种。
所述肼类衍生物为水合肼、苯肼、芳杂环肼、烷基肼、杂环肼、酰基肼中任意一种或几种。
所用重结晶溶剂为水、乙酸乙酯、石油醚、乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任意一种或几种。
所述苯二甲酸甲酯衍生物为4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯、4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯中任意一种或两种的混合物。
与现有技术相比，本发明创造的有益效果在于：
与传统合成苯肼的方法(硝基的还原、重氮化和重氮盐的还原步骤，共三步)相比较，本发明采用取代的方式可直接一步合成芳肼，缩短了反应步骤，简化操作，提高了反应产率，并且实现了室温下反应，降低了反应的能耗输出和成本投入。
本发明与现有的合成肼类化合物方法相比，具有合成步骤少、易于操作和控制、衍生物多样、产率高、成本低等特点。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明，但本发明并不局限于这些实施方式，任何在本实施例基本精神上的改进或代替，仍属于本发明权利要求所要求保护的范围。
实施例1
本实施例提供了4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物的合成方法，具体操作为：在100ml中三口瓶中加入2.50g、8.79mmol的4,6-二硝基-1,3-苯二甲酸甲酯和四氢呋喃20ml，室温搅拌下，加入10ml、纯度80％的水合肼，继续搅拌8h，薄层色谱法检测反应完全，将反应液倾倒到100ml水中有固体析出，抽滤，洗涤，得到1.85g的淡黄色固体4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯。
本实施例的收率为83％；
核磁共振的效果显示如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝9.00(s,2h),8.52(s,1h),6.90(s,1h),3.83(s,6h),3.67(s,4h)。
本实施例是合成路线如下：
实施例2
本实施例提供了4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物的合成方法，具体操作为：在100ml中三口瓶中加入2.50g、8.79mmol的4,6-二硝基-1,3-苯二甲酸甲酯和四氢呋喃20ml，室温搅拌下，加入2.24g、22mmol的n-氨基吗啉，继续搅拌6h，薄层色谱法检测反应完全，将反应液倾倒到100ml水中，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到2.53g的淡黄色固体4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物；
本实施例的收率73％。
本实施例是合成路线如下：
实施例3
本实施例提供了4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物的合成方法，具体操作为：在100ml中三口瓶中加入2.50g、8.79mmol的4,6-二硝基-1,3-苯二甲酸甲酯和四氢呋喃20ml，室温搅拌下，加入2.38g、22mmol苯肼，继续搅拌24h，薄层色谱法检测反应完全，将反应液倾倒到100ml水中，乙酸乙酯萃取，柱层析分离，得到161g的淡黄色固体4,6-二肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物；
本实施例的收率为45％。
本实施例是合成路线如下：
实施例4
本实施例提供了4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物的合成方法，具体操作为：在100ml中三口瓶中加入2.50g、8.79mmol的4,6-二硝基-1,3-苯二甲酸甲酯和四氢呋喃20ml，室温搅拌下，加入1.16g、8.79mmol的叔丁氧羰基肼，继续搅拌1h，薄层色谱法检测反应，将反应液倾倒到水中，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到黄色固体4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯；
本实施例的收率为30％；
核磁共振的效果显示如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝9.50(s,1h),8.53(s,1h),7.26(s,1h),6.43(s,1h),3.94(s,3h),3.87(s,3h),1.45(s,9h)。
本实施例是合成路线如下：
实施例5
本实施例提供了4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯衍生物的合成方法，具体操作为：在100ml中三口瓶中加入2.50g、8.79mmol的4,6-二硝基-1,3-苯二甲酸甲酯和四氢呋喃20ml，室温搅拌下，加入1.20g、8.79mmol的苯甲酰肼，继续搅拌1h，薄层色谱法检测反应，将反应液倾倒到水中，乙酸乙酯萃取，柱层析分离得到黄色固体4-硝基-6-肼基-1,3-苯二甲酸甲酯；
本实施例的收率30％；
核磁共振的效果显示如下：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ＝9.71(s,1h),8.45(s,1h),8.32(s,1h),7.85(d,2h),7.57(t,1h),7.46(t,2h),7.13(s,1h),3.93(s,3h),3.85(s,3h)。
本实施例是合成路线如下：