本发明涉及新型抗菌剂，尤其涉及含2-吡啶酮部分，对革兰氏阴性细菌鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)显示出选择性抗菌活性的芳基酰肼化合物。
背景技术：
：：鲍曼不动杆菌(A.baumannii)引起的感染越来越被认为是严重的健康威胁，尤其是在医疗保健机构中，并且与住院发病率、死亡率和持续时间增加，以及高医疗保健成本相关(Giamarellou等人Acinetobacterbaumannii:auniversalthreattopublichealth？Int.J.Antimicrob.Agents,2008,32(2),106-9；Howard等人Acinetobacterbaumannii.Anemergingopportunisticpathogen.Virulence2012,3(3),243-250)。鲍曼不动杆菌是一种需氧且非运动性的杆状革兰氏阴性杆菌。其表现为机会致病菌，主要影响免疫力低下的受试者，例如有潜在疾病如慢性肺病或糖尿病的受试者，及长期住院并经受多个创伤性手术的受试者。鲍曼不动杆菌常常牵涉院内感染，所以在经历长期住院的患者中具有高发率，并且是医院重症监护室(ICU)内特别相关的感染源。获得鲍曼不动杆菌的主要风险因素是使用医院环境内常用的人工设备，如透析、人工呼吸、缝合线或导管，这归因于鲍曼不动杆菌在环境表面长期存活的众人皆知的能力。鲍曼不动杆菌可以在人体几乎所有的器官系统中引起感染，包括肺炎、手术部位感染、皮肤和软组织感染、尿路感染、术后脑膜炎和导管相关性感染。医院获得性肺炎是最常见的危及生命的医院获得性感染，并且主要与使用人工呼吸相关，称为呼吸机相关性肺炎(VAP)。不动杆菌引起的VAP感染为VAP总病例的8％至35％。血流感染(BSI)也是常见的院内感染，也与住院发病率、死亡率和持续时间增加相关。动杆菌引起的感染相当于BSI总病例的2％，在ICU获得性BSI中有特别高的发病率。报道的其它与鲍曼不动杆菌相关的医院获得性感染是，例如手术部位感染(SSI)和尿路感染，如导管相关性尿路感染(CAUTI)或住院社区获得性尿路感染。鲍曼不动杆菌感染目前用不同的广谱或半广谱抗生素或组合治疗，包括例如碳青霉烯亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)和多尼培南(doripenem)，这是首选药物。然而，鲍曼不动杆菌感染的治疗具有挑战性，因为它如高度抗药性病原体般涌现，尤其是抗碳青霉烯，因此在治疗中也使用其它替代性广谱抗生素，如多粘菌素(粘杆菌素(colistin)即多粘菌素E和多粘菌素B)、替加环素(tigecycline)、四环素(米诺环素(minocycline)和强力霉素(doxycycline))或氨基糖苷(阿米卡星(amikacin)和妥布霉素(tobramycin))。目前使用的治疗对鲍曼不动杆菌均无特异性。使用此类广谱抗菌药带来重大缺点，因为它们对正常菌群具有重大影响，例如在Jernberg等人Long-termimpactsofantibioticexposureonthehumanintestinalmicrobiota,Microbiology,2010,156(Pt11),3216-3223中所公开的，潜在地削弱了微生物的免疫功能并潜在地产生由抗性菌株所引起的治疗诱发性合并感染。而且，在以26,107名患者进行的回顾性研究中，得出的结论是广谱抗生素的使用可能与肠易激综合征(IBS)的发展有关系，如Villarreal等人Useofbroad-spectrumantibioticsandthedevelopmentofirritablebowelsyndrome,WMJ,2012,111(1),17-20中所公开。相反，使用专杀感染性细菌的病原特异性抗菌药治疗将最小化对正常菌群的影响并且将避免选择微生物群非感染性细菌的抗性菌株，从而将任何治疗诱发性共病减到最少。迄今为止，现有技术中已描述的唯一病原特异性化合物是由实验室代码POL7080所知，目前处于临床开发中的合成环肽。已有报道称POL7080专对假单胞菌属细菌具有抗微生物活性，但是相反地，对不动杆菌属细菌未显示出活性。因此，仍需开发对治疗由不动杆菌属细菌引起的危及生命的感染有效并且也显示出选择性抗微生物模式以避免与目前治疗中所用的非选择性广谱抗生素相关的缺点的新型抗菌剂。发明目的本发明的目的是如下面所定义的式(I)的化合物。本发明的第二方面涉及用作药剂的式(I)的化合物。本发明的第三方面涉及用作抗菌剂，特别是用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的式(I)的化合物。本发明的另一个方面涉及式(I)的化合物用于生产药剂的用途。本发明的另一个方面涉及(I)的化合物用于生产抗菌剂、优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的用途。本发明的另一个方面涉及一种用于治疗或预防有需要的受试者中的细菌感染的方法，其包括施用有效量的优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的式(I)的化合物。本发明的另一个方面涉及包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体的药物组合物。本发明的另一个方面涉及一种用于制备式(I)的化合物的方法。具体实施方式第一方面，本发明涉及式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中A为选自A1、A2、A3和A4的基团；A1为A2为A3为A4为R1和R2独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR12R13、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R13、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-COOR12、-CN、-CONR12R13、-SO2-C1-4烷基、-SO2-O-C1-4烷基和-SO2-NR12R13；R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基和-C1-4烷基-CONR12R13；R9、R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-4烷基、-NR12R13、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R13、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-COOR12、-CN、-CONR12R13、-SO2-C1-4烷基、-SO2-O-C1-4烷基和-SO2-NR12R13；并且每个R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基；条件是排除以下产物：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N’-苯基酰肼，1-苄基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(2-(三氟甲基)苯基)-酰肼，1-苄基-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-酰肼，1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸N’-(2,4,6-三氯代苯基)-酰肼，1-((3-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(3-(三氟甲基)苯基)-酰肼和1-((2-氯代苯基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-N’-甲基-酰肼。本发明的作者已经开发了一类如式(I)所描绘的含2-吡啶酮部分的芳基酰肼，其惊人地对革兰氏阴性细菌鲍曼不动杆菌显示出选择性抗菌活性，因此提供了以更安全的方式治疗由这种细菌引起的感染的新治疗工具，而避免了对肠道菌群的损伤及用目前的广谱抗菌药治疗所涉及的多重抗性。在现有技术中未公开显示出抗菌活性的2-吡啶酮取代的芳基酰肼。而且，先前未公开对鲍曼不动杆菌显示出选择性的抗菌剂。在论文WeberH.,Decker-oxidation2-substituierterN-Alkylpyridiniumverbindungen,5Mitt.DieDecker-OxidationvonHomarin.Archiv.Pharm.1976,309(8),664-9中，在使用Decker氧化进行龙虾肌碱(homarine)氧化的上下文中，公开了产物1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N’-苯基酰肼的制备，该产物属于式(I)的通用范围。然而，没有关于这种化合物的任何治疗活性的公开或暗示。因此将产物1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N’-苯基酰肼从本发明与式(I)的化合物有关的第一方面中排除并且还特别从这个第一方面将其涵盖的所有更具体的实施方案中排除。而且，以下来自化学药品库的化合物属于式(I)的通用范围：1-苄基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(2-(三氟甲基)苯基)-酰肼(CAS1298649-45-2)、1-苄基-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-酰肼(CAS356583-19-2)、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸N’-(2,4,6-三氯代苯基)-酰肼(CAS1424347-10-3)、1-((3-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(3-(三氟甲基)苯基)-酰肼(CAS1317306-41-4)和1-((2-氯代苯基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-N’-甲基-酰肼(CAS1061187-80-1)。然而，这些产物仅列入化学药品库中，未提供任何其它信息，特别是关于其制备的信息。此外，未报道关于这些化合物的任何治疗活性的公开或暗示。因此，在本发明的第一方面中，排除以下产物：1-苄基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(2-(三氟甲基)苯基)-酰肼，1-苄基-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-酰肼，1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸N’-(2,4,6-三氯代苯基)-酰肼，1-((3-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(3-(三氟甲基)苯基)-酰肼，和1-((2-氯代苯基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-N’-甲基-酰肼。应理解，还特别将这些化合物从本发明第一方面将其涵盖的本文描述的所有更具体的实施方案中排除。定义在本发明的含义中，术语C1-6烷基，作为一个基团或一个基团的一部分，意指含有1至6个碳原子的烷基直链或支链并且其中包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。类似地，术语C1-4烷基，作为一个基团或一个基团的一部分，意指含有1至4个碳原子的烷基直链或支链并且是C1-6烷基的亚类，其包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语C1-6烷基和C1-4烷基也可与其它基团连接，如下面所列那些中的任一个，来自于用不同取代基或基团置换来自C1-6烷基和C1-4烷基的一个或多个氢原子，尤其是通过置换一个氢原子，以便获得相应的直链或支链双基(即直链或支链烯基)。在直链双基的特定情况下，术语C1-4烷基是指-(CH2)n-部分，其中n为1至4，并且术语C1-6烷基是指-(CH2)n-部分，其中n为1至6。C2-6炔基意指可为直链或支链，含有2至6个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的线性烃基，并且其中包括乙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、2-丁炔基和3-甲基-2-丁炔基。同样，C2-4炔基意指可为直链或支链，含有2至4碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的线性烃基，并且是C2-6炔基的亚类，其包括，例如乙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)和2-丁炔基。C2-6烯基意指可为直链或支链，含有2至6个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的线性烃基，并且其中包括次乙基(或乙烯基)、烯丙基、1-丙烯基、3-丁烯基或2-甲基-1-丙烯基。卤素或其缩写卤代意指氟代、氯代、溴代或碘代。卤代C1-6烷基意指由一个或多个可以相同或不同的卤素原子(即氟、氯、溴或碘)置换来自C1-6烷基的一个或多个氢原子产生的基团。其中，实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、九氟丁基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-碘戊基、十一氟戊基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、6-碘己基。类似地，卤代C1-4烷基意指由一个或多个可以相同或不同的卤素原子(即氟、氯、溴或碘)置换来自C1-4烷基的一个或多个氢原子产生的基团，并且是卤代C1-6烷基的亚类。其中，实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。羟基C1-6烷基意指由一个或多个羟基置换来自C1-6烷基的一个或多个氢原子产生的基团。其中，实例包括羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、2,3-二羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基、1-羟丁基、5-羟戊基、4-羟戊基、3-羟戊基、2-羟戊基、1-羟戊基、6-羟己基、5-羟己基、4-羟基己基、3-羟基己基、2-羟基己基和1-羟基己基。类似地，羟基C1-4烷基意指由一个或多个羟基置换来自C1-4烷基的一个或多个氢原子产生的基团，并且是羟基C1-6烷基的亚类。羟基C1-4烷基的实例包括，例如羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1,2-二羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、4-羟基丁基、3-羟基丁基、2-羟基丁基和1-羟基丁基。C1-4烷氧基，作为一个基团或一个基团的一部分，意指一类式-OC1-4烷基，其中C1-4烷基部分具有以上所描述的相同含义。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-4烷氧基C1-6烷基意指由一个或多个如以上所定义的，可以是相同或不同的C1-4烷氧基置换来自C1-6烷基的一个或多个氢原子产生的基团。其中，实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,2-二乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、3-叔丁氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、4-乙氧基戊基和2-甲氧基-3-甲基戊基。类似地，C1-4烷氧基C1-4烷基意指由一个或多个如以上所定义的C1-4烷氧基置换来自C1-4烷基的一个或多个氢原子产生的基团，并且是C1-4烷氧基C1-6烷基的亚类。其中，C1-4烷氧基C1-4烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、二甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,2-二乙氧基乙基、1-丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-丁氧基丙基、1-甲氧基-2-乙氧基丙基、3-叔丁氧基丙基和4-甲氧基丁基。C3-6环烷基，作为一个基团或一个基团的一部分，意指含3至6个碳原子的非芳香族、单环、烃环基团，其可经独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的一个或多个取代基任选地取代，即该环的一个或多个氢原子可经C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素置换。当存在一个以上的取代时，取代基可以是相同或不同的。C3-6环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C3-6环烷基C1-4烷基意指由如以上所定义的一个C3-6环烷基置换来自C1-4烷基的一个氢原子产生的基团。其中，实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、2-环丙基丙基、3-环戊基丙基和4-环戊基丁-2-基。术语C0烷基指示烷基不存在。因此术语C3-6环烷基C0-4烷基包括如以上所定义的C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-4烷基。术语Ph意指可经独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素的一个或多个取代基任选地取代的苯基，即苯基的一个或多个氢原子可经C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤素置换。当存在一个以上的取代时，取代基可以是相同或不同的。PhC1-4烷基意指由如以上所定义的Ph基团置换来自C1-4烷基的一个氢原子产生的基团。其中，实例包括苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和2-苯丙基。-C1-4烷基-CONR12R13基团意指由一个-CONR12R13基团置换来自C1-4烷基的一个氢原子产生的基团。在对本发明的整个描述中，应理解当任何变量(例如C1-6烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基等)在式(I)的化合物中出现一次以上时，其每次出现的定义独立于其它每次出现时的定义，使得变量在每种情况下可以是相同或不同的。同样，当可变基团，如R12或R13，在式(I)的化合物中出现一次以上时，其每次出现的定义独立于其它每次出现时的定义，使得可变基团独立地选自其每次出现时可能的含义，并且在每种情况下可具有相同含义或不同含义。可用表达“各自独立地选自”来表示。类似地，应用于一组不同可变基团(例如，R9、R10和R11)的定义的术语“独立地选自”意指该组的每个变量的定义独立地选自同一组其它变量的定义，并且可具有相同含义或不同含义。本发明的化合物在本发明的范围内还包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和多晶型物。因此，本说明书全篇对式(I)的化合物的任何提及均包括对式(I)的此类化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、同位素和多晶型物的提及。本发明的化合物含有碱性氮原子并且因此，可与有机或无机酸形成盐。如本文中所用的术语“药学上可接受的盐”涵盖任何盐，对可以使用的盐的类型无限制，只要这些可被接受用于向患者施用，意味着它们不会诱发异常毒性、刺激、变态反应等。药学上可接受的盐在本领域中公知。例如，适合用于本发明的药学上可接受的盐包括源自下列酸的那些：氢溴酸、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、草酸、特戊酸、丙酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸等。式(I)的化合物的盐可以，例如在本发明化合物的最终分离和纯化期间获得，或者可以通过用足量的所需酸处理式(I)的化合物以常规方式产生所述盐来制备。如本文中所用的术语“溶剂化物”涵盖式(I)的化合物与溶剂分子，通过非共价键键合的组合。能够形成溶剂化物的公知溶剂分子包括水、醇和其它极性有机溶剂。当与水形成溶剂化物时，也称为水合物。如本文中所用的术语“同位素”涵盖式(I)的化合物的任何同位素标记形式，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界中通常所发现的原子质量或质量数的原子置换。可掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素如2H和3H，碳的同位素如11C、13C和14C，氯的同位素如36Cl，氟的同位素如18F，碘的同位素如123I和125I，氮的同位素如13N和15N，氧的同位素如15O、17O和18O，及硫的同位素如35S。那些同位素标记的化合物，例如在代谢或动力学研究中有用，特别是2H、3H和14C标记的那些。而且，经较重的同位素如氘2H取代可提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过类似于本文描述的那些的方法，通过使用适当的同位素标记试剂代替另外采用的非标记试剂来制备。式(I)的化合物可呈不同的物理形式存在，即非晶形和晶体形式。而且，本发明的化合物可具有呈一种以上的形式结晶的能力，这是称为多晶型的特征。多晶型形式可通过本领域中公知的各种物理性质来区分，如X射线衍射图谱、熔点或溶解性。式(I)的化合物的所有此类物理形式，包括所有多晶型形式(“多晶型物”)均包括在本发明的范围之内。此外，本文给出的任何公式也旨在表示相应的互变异构形式。“互变异构体”是指分子在质子位置上不同的替代形式。其中，实例包括酰胺-亚胺酸形式或胺-亚胺形式。本发明的第一方面通过如下面所公开的一些具体和优选实施方案进一步定义。在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为A1。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为A2。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为A3。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为A4。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2独立地选自氢和C1-4烷基，优选氢和甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2为氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；并且R3、R4、R6和R7独立地选自氢和卤素；优选地选自氢和氟，更优选地R3、R4、R6和R7为氢。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R8选自R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基和-C1-4烷基-CONR12R13；更优选地，其中R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；还更优选地，其中R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地R9、R10和R11独立地选自氢和C1-4烷氧基；还更优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2独立地选自氢和C1-4烷基；优选地R1和R2独立地选自氢和甲基；更优选地R1和R2为氢；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基和-C1-4烷基-CONR12R13；优选地R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基；R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢；并且R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基，优选地选自氢和甲基，更优选地R12和R13均为氢或均为甲基。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2独立地选自氢和C1-4烷基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基和-C1-4烷基-CONR12R13；R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2独立地选自氢和甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自甲基、乙基、氟甲基、三氟乙基(如2,2,2-三氟乙基)、丙炔基、甲氧基甲基、苄基、环丙基甲基、-CH2-CONH2和-CH2-CO(CH3)2；并且R9、R10和R11独立地选自氢和甲氧基。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2为氢；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A1；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1和R2为氢；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A2；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5为卤素，优选为氟；R8为C1-4烷基，优选为甲基；并且R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1和R2为氢；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A3；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5为卤素，优选为氟；R8为C1-4烷基，优选为甲基；并且R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1和R2为氢；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基；R3、R4、R6和R7为氢；R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基；并且R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基，优选地R9、R10和R11为氢。在一个优选实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：A为A4；R1、R2、R3、R4、R6和R7为氢；R5为卤素，优选为氟；R8为C1-4烷基，优选为甲基或乙基；并且R9、R10和R11为氢。此外，本发明覆盖上述特定和优选实施方案的所有可能组合。本发明的第一方面还涉及下列实施方案：1.-一种式(I)的化合物，其中A为A1。2.-一种式(I)的化合物，其中A为A2。3.-一种式(I)的化合物，其中A为A3。4.-一种式(I)的化合物，其中A为A4。5.-一种式(I)的化合物，其中A选自A1、A2和A3。6.-一种式(I)的化合物，其中A选自A1、A3和A4。7.-一种式(I)的化合物，其中A选自A2、A3和A4。8.-一种式(I)的化合物，其中A选自A1、A2和A4。9.-一种式(I)的化合物，其中A选自A1和A2。10.-一种式(I)的化合物，其中A选自A1和A3。11.-一种式(I)的化合物，其中A选自A1和A4。12.-一种式(I)的化合物，其中A选自A2和A3。13.-一种式(I)的化合物，其中A选自A2和A4。14.-一种式(I)的化合物，其中A选自A3和A4。15.-根据实施方案1-14中任一个所述的化合物，其中R1和R2独立地选自氢和C1-4烷基，优选地选自氢和甲基。16.-根据实施方案15所述的化合物，其中R1和R2为氢。17.-根据实施方案15所述的化合物，其中R1和R2中的一个为氢而另一个为C1-4烷基，优选为甲基。18.-根据实施方案15所述的化合物，其中R1和R2为相同或不同的C1-4烷基，优选地R1和R2为相同C1-4烷基，并且更优选地R1和R2均为甲基。19.-根据实施方案1-18中任一个所述的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；并且更优选地选自氢、卤素、甲基和甲氧基。20.-根据实施方案19所述的化合物，其中R5选自卤素、-OH、C1-6烷基和C1-4烷氧基；优选地选自卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；更优选地选自卤素、甲基和甲氧基；并且还更优选地R5为氟；并且R3、R4、R6和R7为氢。21.-根据实施方案1-20中任一个所述的化合物，其中R8选自C1-4烷基、C2-4炔基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基和PhC1-4烷基。22.-根据实施方案1-21中的任一个所述的化合物，其中R9、R10和R11独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4烷氧基。23.-根据实施方案22所述的化合物，其中R9、R10和R11为氢。如以上所公开的，在本发明的第一方面中，将下列化合物从本文描述的所有具体实施方案，尤其是从本文描述的将其涵盖的实施方案1-23中的任一个中排除：1-苄基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(2-(三氟甲基)苯基)-酰肼，1-苄基-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-酰肼，1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸N’-(2,4,6-三氯代苯基)-酰肼，1-((3-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(3-(三氟甲基)苯基)-酰肼，和1-((2-氯代苯基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-N’-甲基-酰肼。在一个优选实施方案中，式(I)的化合物选自以下的化合物列表：-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-环丙基甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-(丙-2-炔-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-5-乙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-甲氧基苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氯代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-甲基苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(2,4-二氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(2,6-二氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N,N’-二甲基-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N’-甲基-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N-甲基-酰肼；1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；和-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；及其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，在如同实施例22所描述的测定中，该化合物对鲍曼不动杆菌的最小抑制浓度(MIC)低于约8μg/mL，更优选低于约4μg/mL，并且还更优选低于约2μg/mL。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，在如同实施例22所描述的测定中，该化合物(a)对鲍曼不动杆菌的MIC低于约8μg/mL，更优选低于约4μg/mL，并且还更优选低于约2μg/mL并且(b)对下列至少一种细菌，优选对这些细菌中的至少两种，并且还更优选地对这些细菌中的至少三种的MIC高于约100μg/mL：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiellapneumoniae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)和大肠杆菌(Escherichiacoli)。化合物的用途如实施例22中所示，令人惊讶的是，本发明的化合物对鲍曼不动杆菌显示出高的抗微生物活性，对于所有测定的化合物而言最小抑制浓度(MIC)值等于或低于1μg/mL，而它们对其它受试细菌，即金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、克雷伯氏肺炎菌、产气肠杆菌和大肠杆菌无活性，对于几乎所有化合物而言MIC高于128。因此，本发明的另一个方面是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中A为选自A1、A2、A3和A4的基团；A1为A2为A3为A4为R1和R2独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR12R13、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R13、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-COOR12、-CN、-CONR12R13、-SO2-C1-4烷基、-SO2-O-C1-4烷基和-SO2-NR12R13；R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基和-C1-4烷基-CONR12R13；R9、R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-4烷基、-NR12R13、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R13、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-COOR12、-CN、-CONR12R13、-SO2-C1-4烷基、-SO2-O-C1-4烷基和-SO2-NR12R13；并且每个R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基；所述化合物用作药剂。本发明的另一个方面是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中A为选自A1、A2、A3和A4的基团；A1为A2为A3为A4为R1和R2独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、-OH、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、-NR12R13、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R13、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-COOR12、-CN、-CONR12R13、-SO2-C1-4烷基、-SO2-O-C1-4烷基和-SO2-NR12R13；R8选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、PhC1-4烷基和-C1-4烷基-CONR12R13；R9、R10和R11独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-4烷基、-NR12R13、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R13、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-6烷基、-COOR12、-CN、-CONR12R13、-SO2-C1-4烷基、-SO2-O-C1-4烷基和-SO2-NR12R13；并且每个R12和R13独立地选自氢和C1-4烷基；所述化合物用作抗菌剂，优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染。特定实施方案涉及如以上定义那样使用的式(I)的化合物，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13如同先前关于式(I)的化合物所定义的那样，或其中式(I)的化合物是以上提到的特定化合物，即选自由以下组成的组的化合物：-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧，酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-环丙基甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-(丙-2-炔-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-5-乙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-甲氧基苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氯代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-甲基苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(2,4-二氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(2,6-二氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N,N’-二甲基-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N’-甲基-酰肼；-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N-甲基-酰肼；-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼；和-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。一个优选实施方案涉及以上关于本发明的第一方面公开的，用作抗菌剂，优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的式(I)化合物的特定优选实施方案中的任一个。可类似地根据以下方面再阐述本发明的这个方面。因此，本发明的另一个方面涉及一种用于治疗有需要的受试者中的细菌感染的方法，其包括向受试者施用有效量的如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明的另一个方面涉及如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为抗菌剂的用途。本发明的另一个方面涉及一种用于治疗有需要的受试者中的鲍曼不动杆菌感染的方法，其包括向受试者施用有效量的如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明的再一个方面涉及如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗鲍曼不动杆菌感染的用途。本发明的化合物可用于，但不限于治疗鲍曼不动杆菌引起的所有感染。例如，其可用于治疗肺炎，尤其是呼吸机相关性肺炎；手术部位感染；伤口感染；皮肤和软组织感染；尿路感染；术后脑膜炎；及任何类型的导管相关性感染，例如导管相关性尿路感染；或血流感染。如本文中所用术语“治疗”是指对鲍曼不动杆菌感染的预防性治疗和治疗性治疗，即指预防或抑制感染在可能易受感染但尚未诊断为有感染的受试者中发生，并且指感染在受试者中发作之后减少或消除感染，以及指减轻和缓解其相关症状。特别地，术语“预防”更具体地指对鲍曼不动杆菌感染的预防性治疗，即预防或抑制感染在可能易受感染但尚未诊断为有感染的受试者中发生。如本文中所用术语“受试者”称为人类。如本文中所用术语“有需要的受试者”涉及尚未感染但易于受到感染的受试者以及已经感染鲍曼不动杆菌的受试者。按对治疗感染有治疗活性的剂量施用本发明的化合物，并且本领域的技术人员基于患者的类型、要治疗的特定感染及其严重程度将不难调节要施用的确切剂量。通常，按范围为1至20mg/kg体重的量施用本发明的化合物。药物组合物本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体。为本发明的一个方面的药物组合物可适于任何施用形式，例如口服、经肠胃外、通过吸收、经直肠、经皮或局部施用。同样，根据预期途径，所述组合物可呈固体、液体或半固体形式，并且其全部涵盖在本发明的范围内。适合用于药物组合物及其制备方法中的赋形剂将根据形式和预期施用途径变化。供口服使用的固体组合物包括，例如片剂、胶囊剂和粒剂。其可含有赋形剂，例如防结块剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂和甜味剂。片剂可用不同包衣剂包衣。正如本领域所公知，胶囊可为硬胶囊或软胶囊。供口服施用的液体形式包括乳剂、溶液、混悬剂和糖浆剂并且可掺入不同的药学上可接受的载体或赋形剂，如液体媒介物、乳化剂、助悬剂、调味剂、着色剂、缓冲剂、防腐剂和稀释剂。可注射制剂包含在水性或非水性溶剂如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可经静脉、皮下或肌肉内施用。供直肠施用的组合物可呈栓剂形式，例如为油基。其可含其它赋形剂如吸附剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂和着色剂。供局部施用的组合物可呈例如乳霜、凝胶、软膏或糊剂的形式。其可含赋形剂如乳化剂、增粘剂、防腐剂、抗氧化剂和稳定剂。在每种情况下，可以使用本领域技术人员公知的标准方法，如制药技术手册，例如书籍RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,2000[ISBN:0-683-306472]中描述的那些方法制备药物组合物。用于此类组合物中的赋形剂和/或载体也是公知的，例如在书籍R.C.Rowe、P.J.Sheskey和M.E.Quinn,HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版，PharmaceuticalPress,London,2009[ISBN:9780853697923]中所公开的。此类组合物通常含1至40重量％的作为活性成分的式(I)化合物，组合物的其余部分为药物载体和/或赋形剂。制备本发明的化合物的方法可通过本文描述的方法，使用相似方法制备本发明的化合物。将认识到，虽然同此公开了实施该方法的一些优选条件，例如温度、试剂或溶剂，但是对于本领域的技术人员而言为每种特定情况调节此类条件以实现优化结果将是常规问题。此外，正如本领域技术人员所公知的，常规保护基团的使用可能是防止一些反应性或不稳定基团的不良反应所必需的。选择特定官能团的合适保护基团以及保护和去保护各种官能团的合适条件是本领域公知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts,“ProtectingGroupsinOrganicSynthesis”，第3版，Wiley,NewYork,1999及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团及其引入和去除。因此，本发明的另一个方面涉及制备如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物反应：其中A和R1-R13具有与以上关于式(I)的化合物所定义的相同含义。另一个实施方案涉及制备如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中A为A1，所述方法包括使式(IIa)的化合物与式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物反应：其中R1-R13具有与以上关于式(I)的化合物所定义的相同含义。另一个实施方案涉及制备如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中A为A2，所述方法包括使式(IIb)的化合物与式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物反应：其中R1-R13具有与以上关于式(I)的化合物所定义的相同含义。另一个实施方案涉及制备如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中A为A3，所述方法包括使式(IIc)的化合物与式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物反应：其中R1-R13具有与以上关于式(I)的化合物所定义的相同含义。另一个实施方案涉及制备如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，其中A为A4，所述方法包括使式(IId)的化合物与式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物反应：其中R1-R13具有与以上关于式(I)的化合物所定义的相同含义。正如药物化学中的技术人员所公知的，如先前实施方案中所定义的偶联反应优选在偶联剂的存在下进行。例如可使用以下偶联剂：乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(也称为EDCI.HCl)或(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐(也称为HATU)。化合物(II)和(III)适合在偶联剂的存在下和在碱的存在下反应。合适的碱包括N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(Et3N)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或其混合物。偶联反应可在惰性有机溶剂中进行。合适的有机溶剂，例如，芳香烃如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；醚，如四氢呋喃、二噁烷、二乙醚或二异丙醚；腈如乙腈或丙腈；酮如丙酮、甲乙酮或二乙酮；醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇；还有二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)，或其混合物。优选的溶剂为二氯甲烷。如以上所定义的，用于实现化合物(II)(IIa、IIb、IIc或IId)与化合物(III)的偶联的一种优选方法，涉及使用偶联剂EDCI.HCl及Et3N和DMAP碱的混合物。这个反应可在室温和氮气气氛下在无水二氯甲烷中实现。用于实现这个偶联反应的另一种优选方法涉及使用偶联剂HATU，使用DIPEA作为碱。这个反应可在室温和氮气气氛下在无水二氯甲烷中实现。用于实现这个偶联反应的另一种优选方法涉及使用偶联剂EDCI.HCl，使用DIPEA作为碱，并且使用1-羟基苯并三唑(HOBt)作为偶联助剂。这个反应可在室温和氮气气氛下在无水二氯甲烷中实现。式(II)的化合物可商购获得或者可使用本领域技术人员已知的方法制备。例如，在方案1中描绘了由式(IIa’)的化合物制备式(IIa)的化合物的合适方法。方案1因此，首先保护化合物(IIa’)的羧酸基团呈酯(乙酯)形式，使其进一步与化合物R8X反应，其中X为离去基团，并且随后用碱，通常用NaOH水解乙酯，以获得化合物(IIa)，其中R8、R9、R10和R11具有与以上关于式(I)的化合物所公开的相同含义。合适的离去基团在本领域中公知，例如，Cl、Br、I、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。以类似方式，可由等效化合物(IIb’)、(IIc’)和(IId’)获得式(IIb)、(IIc)和(IId)的化合物：化合物(II’)和(III)可商购获得或者可使用本领域技术人员已知的常规方法获得。以下实施例仅以说明的方式提供而不应解释为限制本发明。实施例一般方法水分和氧气敏感性反应在氮气下在干燥的玻璃器皿(用橡胶隔膜密封的舒伦克瓶(Schlenkflask))中进行。溶剂使用的所有溶剂均具有分析级质量并且如果未另外提到，则使用软化水。无水溶剂是在使用之前在N2气氛下新蒸馏的。-来自钠-二苯甲酮羰游基的四氢呋喃(THF)，-来自甲醇镁的甲醇，-来自氢化钙的二氯甲烷(CH2Cl2)。HPLC溶剂具有梯度级质量并且使用双蒸水。所有洗脱剂在使用之前通过超声处理脱气。快速柱色谱法(fc)快速柱色谱法(fc)用硅胶(100-200μm)(Spectrochem)作为固定相来进行。使用压缩空气推动溶剂通过柱。HPLC方法型号：Waters2695分离模块柱：WatersMSC18(5μm)2.1x250mm柱溶剂：A：具0.05％(v/v)甲酸的乙腈B：具0.05％(v/v)甲酸的水梯度：时间[分钟]溶剂A[％]溶剂B[分钟]0.05.095.03.05.095.010.0100.00.015.0100.00.017.05.095.018.05.095.0流速：0.30mL/分钟注射：体积：2.0μL波长：210-240nm基线自动归零：0.0分钟计算：使用从相同系列的空白减除法整合：人工计算方法：面积％所有HPLC方法均在室温下进行。质谱法用MicromassQuatromicroTMAPI质谱仪记录质谱。在阳离子和阴离子模式下测量所有样品时，所有指定片段展示出带正电的离子或自由基。给出了离子的质荷比m/z和相对信号强度[％]。NMR波谱法在23℃下工作的BruckerUltraShield(500MHz)上记录1HNMR(500MHz)和13CNMR波谱。对参考化合物四甲基硅烷的化学位移δ按百万分率(ppm)报告并且使用未氘化溶剂的信号的化学位移来计算。信号多重性的缩写：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，m＝多重峰，dd＝双二重峰等。实施例1：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代-苯基)-酰肼将620mg(3.7mmol，1当量)的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸溶于5mL无水二氯甲烷中并向其中添加DIPEA(3当量)和HATU(1当量)。在0℃下搅拌10分钟后，添加(4-氟代苯基)-肼盐酸盐(1.5当量)。使反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后，去除溶剂并且用盐水洗涤残留物(两次，5mL)并用二氯甲烷萃取(三次，10mL)。在无水Na2SO4上干燥收集的有机相，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以获得200mg纯净的标题化合物(19％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)3.4(s,3H),4.39–4.44(m,2H),6.49–6.50(m,1H),6.55–6.57(m,1H),6.82–6.85(m,2H),7.02–7.06(m,2H),7.48–7.50(m,1H),10.62(s,1H)；未观察到NH质子的信号；LC-MS：262.2(M+H)；纯度(HPLC)：94.44％实施例2：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代-苯基)-酰肼步骤1：6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯将850mg(6.11mmol)的6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸溶于14mL无水乙醇中并在冰冷却条件下向其中缓慢地添加0.75mL浓H2SO4。使反应混合物在回流下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后，在真空下浓缩反应混合物。向反应混合物中添加NaHCO3饱和溶液直至溶液的pH为8。然后用二氯甲烷对其进行萃取(三次，15mL)并且在无水Na2SO4上干燥收集的有机相，在真空下浓缩，产生800mg(78％)的粗标题化合物。LC-MS：168.2(M+H)。步骤2：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯向500mg(2.99mmol)步骤1获得的6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯于6mL无水DMF中的搅拌溶液中，添加1.03g(7.48mmol)的K2CO3和96.4mg(0.299mmol)四正丁基氯化铵(TBAB)。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃下冷却反应混合物并向其中添加0.48mL(5.98mmol)碘乙烷。反应完成后，用冷水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取(三次，15mL)。在无水Na2SO4上干燥收集的有机层并在真空下浓缩。通过柱色谱法(4％乙酸乙酯于己烷中)纯化粗反应混合物产生255mg(44％)标题化合物。LC-MS：196.2(M+H)。步骤3：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸将250mg(1.28mmol)步骤2获得的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯溶于8mL甲醇中并向其中添加4mL2(N)NaOH水溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，减压浓缩反应混合物并向残留物中添加2(N)HCl溶液直至反应混合物的pH变成2。所得混合物用10％于二氯甲烷中的甲醇萃取。在无水Na2SO4上干燥收集的有机层并在真空下浓缩以产生126mg的标题化合物。LC-MS：168.2(M+H)步骤4：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代苯基)-酰肼将125mg(0.77mmol，1当量)步骤3获得的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸溶于7mL无水二氯甲烷中并向其中添加Et3N(3当量)、EDCI.HCl(2个当量)和DMAP(1当量)。在0℃下搅拌10分钟后，添加(4-氟代苯基)-肼盐酸盐(1.5当量)。使反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后，去除溶剂并且用盐水洗涤残留物(两次，5mL)并用二氯甲烷萃取(三次，10mL)。在无水Na2SO4上干燥收集的有机相，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以获得22mg纯净的标题化合物(10％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)1.44–1.47(m,3H),4.39–4.44(m,2H),6.88–6.91(m,2H),6.93–6.97(m,32H),7.72–7.77(m,2H),9.30(s,1H)；未观察到NH质子的信号；LC-MS：276.3(M+H)；纯度(HPLC)：94.40％。实施例3：1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯向200mg(1.19mmol)的6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯(如同实施例1的步骤1所制备)于6mL无水DMF中的搅拌溶液中，添加330mg(2.39mmol)的K2CO3和39mg(0.119mmol)的TBAB。使反应混合物在室温下搅拌10分钟。在0℃下冷却反应混合物并向其中添加0.22mL(2.39mmol)的1-溴代-2-甲氧基乙烷。反应完成后，用冷水猝灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取(三次，15mL)。在无水Na2SO4上干燥收集的有机层并在真空下浓缩。通过柱色谱法(4％乙酸乙酯于己烷中)纯化粗反应混合物产生65mg(24％)标题化合物。LC-MS：226.4(M+H)。步骤2：1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸将65mg(0.288mmol)步骤1获得的1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸乙酯溶于2mL甲醇中并向其中添加1mL2(N)NaOH水溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完成后，减压浓缩反应混合物并向残留物中添加2(N)HCl溶液直至反应混合物的pH变成2。所得混合物用10％于二氯甲烷中的甲醇萃取。在无水Na2SO4上干燥收集的有机层并在真空下浓缩以产生53mg的标题化合物。LC-MS：198.3(M+H)步骤3：1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代苯基)-酰肼将52mg(0.263mmol，1个当量)步骤3获得的1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸5mL无水二氯甲烷中并向其中添加DIPEA(3当量)、EDCI.HCl(1.3当量)和HOBt(1当量)。在0℃下搅拌10分钟后，添加(4-氟代苯基)-肼盐酸盐(1.5当量)。使反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后，去除溶剂并且用盐水洗涤残留物(两次，5mL)并用二氯甲烷萃取(三次，10mL)。在无水Na2SO4上干燥收集的有机相，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物以获得22.8mg纯净的标题化合物(19％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)3.42(s,3H),3.78–3.80(m,2H),4.37–4.39(m,2H),6.44–6.46(m,1H),6.68–6.70(m,1H),6.89–6.92(m,2H),6.97–7.05(m,2H),7.35–7.38(m,1H),8.76(s,1H)；LC-MS：306.5(M+H)；纯度(HPLC)：97.97％。实施例4：1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代苯基)-酰肼通过使1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸与(4-氟代苯基)-肼盐酸盐偶联制备标题化合物，使用EDCI.HCl、Et3N和DMAP，根据如同实施例2的步骤4中描述的类似方法，使用相同的溶剂、反应和纯化条件，以获得标题化合物(25％)。LC-MS：296.3(M-H)；纯度(HPLC)：96.6％。实施例5：1-苄基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代苯基)-酰肼通过使1-苄基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸与(4-氟代苯基)-肼盐酸盐偶联制备标题化合物，使用HATU和DIPEA，根据如同实施例1中描述的类似方法，使用相同的溶剂、反应和纯化条件，以获得标题化合物(15％)。LC-MS：338.0(M+H)；纯度(HPLC)：95.3％。实施例6：1-环丙基甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N'-(4-氟代苯基)-酰肼通过使1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸与(4-氟代苯基)-肼盐酸盐偶联制备标题化合物，使用HATU和DIPEA，根据如同实施例1中描述的类似方法，使用相同的溶剂、反应和纯化条件，以获得标题化合物(19％)。LC-MS：303.1(M+H)；纯度(HPLC)：96.6％。实施例7：1-(丙-2-炔-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯向6-羟基吡啶羧酸(1g，7.194mmol)于甲醇(15mL)中的搅拌溶液中缓慢地添加浓硫酸(0.9mL)，并且使反应混合物在氮气气氛下回流10小时。减压蒸发过量的甲醇并缓慢添加10％NaHCO3水溶液直至pH7-8。所得混合物用乙酸乙酯(2x25mL)和5％于二氯甲烷中的甲醇(2x25mL)萃取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并浓缩以产生800mg(72％产率)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.47(1H,dd,J＝9.04Hz,6.88Hz),6.98(1Hd,J＝6.68Hz),6.83(1H,d,J＝9.2Hz),3.97(3H,s)。步骤2：6-氧代-1-(丙-2-炔-1-基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯向6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(500mg，3.267mmol)于水(0.2mL)和甲苯(8.3mL)的混合物中的搅拌溶液中，添加碳酸钾(900mg，6.511mmol)、溴化锂(560mg，6.511mmol)、四丁基溴化铵(0.1mg，0.310mmol)和炔丙基溴(580mg，4.901mmol)。在80℃下搅拌反应混合物20分钟。通过在硅藻土垫上过滤去除无机残留物并用CH2Cl2洗涤。减压浓缩滤液。通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化残留物以得到150mg(24％产率)呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33-7.29(1H,m),6.82(1Hd,J＝5.84Hz),6.74(1H,d,J＝7.96Hz),5.21(2H,d,J＝1.44Hz),3.95(3H,s)。步骤3：6-氧代-1-(丙-2-炔-1-基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸在0℃下向6-氧代-1-(丙-2-炔-1-基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(150mg，0.784mmol)于THF(1.95mL)和水(0.6mL)中的搅拌溶液中添加一水氢氧化锂(60mg，1.428mmol)。在相同温度下搅拌10分钟后，减压去除溶剂并将残留物重新溶于水中。使用1NHCl将溶液的pH调节至4-5。过滤所得固体并干燥以得到100mg(76％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.16(1H,bs),7.48(1H,t,J＝8.72Hz),6.82(1Hd,J＝6.56Hz),6.64(1H,d,J＝9.2Hz),5.05(2H,s),3.2(1H,s)。步骤4：1-(丙-2-炔-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向6-氧代-1-(丙-2-炔-1-基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(100mg，0.564mmol)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中，添加DIPEA(0.3mL，1.693mmol)、4-氟苯肼盐酸盐(120mg，0.615mmol)和HATU(320mg，0.842mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用冰水(5mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过制备TLC纯化粗化合物以得到30mg呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.73(1H,d,J＝2.88Hz),8.03(1H,d,J＝2.88Hz),7.52(1H,dd,J＝9.24Hz,6.76Hz),7.0(2H,t,J＝8.84Hz),6.89-6.81(2H,m),6.62-6.57(2H,m),4.91(2H,d,J＝2.28Hz),3.3(1H,s)；LC-MS,m/z,[m-H]:284。实施例8：6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯如实施例7的步骤1中所述制备这种化合物。步骤2：6-氧代-1-(2,2,2-三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯向6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(600mg，3.92mmol)和碳酸铯(2.54g，7.843mmol)于1,4-二噁烷中的搅拌溶液中，添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.8g，7.843mmol)，并且在70℃下搅拌反应混合物4小时。过滤无机固体并蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(30mL)中，用水(20mL)洗涤，在无水Na2SO4上干燥有机层，并减压蒸发以获得粗化合物。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到280mg(30％产率)呈灰白色固体的标题化合物。通过NOE实验进一步确认产物的结构(数据未示出)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35(1H,q,J＝6.88Hz),6.88(1H,dd,J＝1.28Hz,6.8Hz),6.78(1H,dd,J＝1.24Hz,J＝9.32Hz),5.4(2H,q,J＝8.62Hz,),3.91(3H,s)。步骤3：6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸在0℃下向6-氧代-1-(2,2,2-三氟甲基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(310mg，1.319mmol)于THF(12mL)和水(4mL)中的搅拌溶液中添加一水氢氧化锂(110mg，1.428mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，蒸发THF，用水(5mL)稀释残留物并用1NHCl将pH调节至4-5。用乙酸乙酯(2x25mL)萃取水层。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发溶剂以得到250mg(85％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.1(1H,bs),δ7.5(1H,q,J＝7Hz),δ6.9(1H,d,J＝6.72Hz),δ6.7(1H,d,J＝9.2Hz),δ5.4(2H,q,J＝9.28Hz)。步骤4：6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(100mg，0.452mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中，添加DIPEA(0.22mL，1.35mmol)和HATU(258mg，0.678mmol)。然后在相同温度下搅拌反应混合物10分钟，并且添加4-氟苯肼盐酸盐(81mg，0.497mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，用冰水(5mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到40mg(27％产率)呈浅黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.8(1H,d,J＝2.72Hz),8.04(1H,d,J＝2.76Hz),7.6(1H,q,J＝6.8Hz),7.0(2H,t,J＝8.8Hz),6.84(2H,q,J＝2.04Hz),6.74(2H,dd,J＝18.68Hz,J＝16.72Hz),5.16(2H,q,J＝9.35Hz)；LC-MSm/z(M-H):328。实施例9：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-甲氧基苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(200mg，1.30mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.68mL，3.927mmol)、4-甲氧基苯肼盐酸盐(250mg，1.43mmol)和HATU(740mg，1.947mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用冰水(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。用CH2Cl2和EtOAc研磨粗化合物，形成固体并过滤和干燥以得到30mg(8％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.55(1H,d,J＝2.88Hz),7.74(1H,d,J＝3.0Hz),7.48(1H,dd,J＝9.16,6.76Hz),6.81-6.76(4H,m),6.52(1H,dd,J＝9.12,0.96Hz),6.44(1H,dd,J＝6.64,1.04Hz),3.7(3H,s),3.38(3H,s)；LC-MS:m/z,[m+H]:274。实施例10：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氯代苯基)-酰肼在0℃氮气气氛下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(200mg，1.307mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(505mg，3.90mmol)、4-氯苯肼HCl(258mg，1.42mmol)和HATU(744mg，1.98mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用冰水(15mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以产生100mg(27％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(s,1H),δ8.24(s,1H),δ7.50-7.46(m,1H),δ7.20(d,J＝8.52Hz,2H),δ6.81(d,J＝8.6Hz,2H),δ6.55-6.47(m,2H),δ3.38(s,3H)；LC-MSm/z(M+H):278.16。实施例11：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-甲基苯基)-酰肼在0℃氮气下向4-甲基苯肼HCl(284mg，1.790mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.85mL，4.891mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(250mg，1.633mmol)和HATU(930mg，2.447mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，用冰冷水(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并且减压蒸发。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到26mg(6％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.54(bs,1H),7.88(bs,1H),δ7.47(t,1H,J＝7.16Hz),δ6.99(d,2H,J＝7.72Hz),6.72(d,2H,J＝7.92Hz),6.52(d,1H,J＝9Hz),6.45(d,1H,J＝6.36Hz),3.38(s,3H),2.18(s,3H)；LC-MSm/z(M+H):258.2。实施例12：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(2,4-二氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(150mg，0.979mmol)于DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.52mL、2.938mmol)、(2,4-二氟代苯基)肼盐酸盐(194mg、1.077mmol)和HATU(558.3mg、1.469mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用冰冷水(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并且减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60-120目)纯化粗化合物以得到35mg(12％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.62(bs,1H),7.92(bs,1H),δ7.49-7.46(dd,1H,J＝6.76Hz,J＝9.16Hz),δ7.2-7.15(m,2H),6.92(t,1H,J＝5.3Hz),6.55-6.45(m,2H),3.4(s,3H)；LC-MSm/z(M-H):278。实施例13：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(2,6-二氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向2,6-二氟代苯基肼HCl(324mg，1.794mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.85mL，4.891mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(250mg，1.633mmol)和HATU(930mg，2.447mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，用冰冷水(5mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并且减压蒸发。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到31mg(约7％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.8(bs,1H),7.81(s,1H),δ7.45(s,1H),δ7.00(s,2H),6.87(s,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.25(s,1H),3.33(d,3H)；LC-MSm/z(M+H):280。实施例14：1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯向6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(700mg，4.57mmol)于甲苯(23mL)中的搅拌溶液中添加水(0.2mL)、碳酸钾(1.26g，9.09mmol)、溴化锂(794mg、9.14mmol)、四丁基溴化铵(147.40mg，0.457mmol)和N,N-二甲基溴乙酰胺(1.06g，6.38mmol)。在回流温度下搅拌反应混合物1小时。通过TLC监测反应进度。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩滤液以得到粗混合物，通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物，以获得600mg(55％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.7(2H,t,4.04Hz),δ7.1(1H,t,J＝4.56Hz),δ5.1(2H,s),δ3.9(3H,s),δ3.1(3H,s),δ3.0(3H,s)。步骤2：1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸在0℃下向1-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(600mg，2.52mmol)于THF和水(6mL，3:1)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(211mg，5.02mmol)，并且在相同温度下搅拌15分钟。反应完成后，浓缩反应混合物，用水(10mL)稀释。使用含水HCl将溶液的pH调至3，用乙酸乙酯(3x25mL)萃取水层，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩以得到375mg(66％产率)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.9(1H,brs),δ7.9(1H,m),δ7.65(1H,t,J＝7.24Hz),δ7.1(1H,t,J＝8.16Hz),δ5.1(2H,s),δ3.0(3H,s),δ2.8(3H,s)。步骤3：1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-(2-二甲基氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(200mg，0.84mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.460mL，2.63mmol)、HATU(509mg，1.33mmol)和4-氟苯肼盐酸盐(159.6mg，0.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物45分钟，用冰水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以获得35mg(11％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.3(1H,s),7.94(1H,d,J＝3Hz),7.88(1H,t,J＝7.92Hz),7.6(1H,d,J＝7.24Hz),7.1(1H,d,J＝8.32Hz),7.0(2H,t,J＝8.8Hz),6.75(2H,m),5.3(2H,s),3.0(3H,s),2.85(3H,s)；LC-MSm/z[m+H]333。实施例15：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯向6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(750mg，4.90mmol)于甲苯(23.5mL)中的搅拌溶液中添加水(0.2mL)、碳酸钾(1.35g、9.74mmol)、溴化锂(850mg、9.79mmol)、四丁基溴化铵(157.80mg、0.489mmol)和2-溴乙酰胺(1.01g，7.34mmol)。在回流温度下搅拌反应混合物6小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液以得到粗化合物，通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以获得180mg(17％产率)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.9(1H,t,J＝7.4Hz),7.7(1H,d,J＝6.76Hz),7.5(1H,s),7.2(1H,s),7.15(1H,d,J＝7.76Hz),4.7(2H,s),3.8(3H,s)。步骤2：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸在0℃下向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(180mg，0.856mmol)于THF和水(1.8mL，3:1)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(72mg1.74mmol)，并且在相同温度下搅拌混合物15分钟。反应完成后，浓缩反应混合物，用水(5mL)稀释，用稀HCl(pH＝3)酸化，过滤并干燥形成的固体以得到75mg(44％产率)呈白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13(1Hs),7.9(1H,t,J＝7.96Hz),7.65(1Hd,J＝7.28Hz),7.5(1H,s),7.2(1H,s),7.1(1H,d,J＝7.72Hz),4.9(1H,s),4.7(1H,s)。步骤3：1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(210mg，1.071mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(414mg，3.20mmol)、HATU(620mg，1.63mmol)和4-氟苯肼盐酸盐。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，用冰冷水(10mL)猝灭反应混合物并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以获得35mg(10％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.3(1H,s),7.9(2H,d,J＝8.16Hz),7.6(1H,d,J＝7.24),7.5(1H,s),7.3(1H,s)7.1(1H,d,J＝8.28Hz),6.9(2H,t,J＝8.84Hz),6.75(2H,m),4.9(2H,s)；LC-MSm/z(M+H):305.13。实施例16：1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸在室温下向2-羟基烟酸(2g，14.38mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加KOH(1.6g，28.76mmol)于水(3mL)中的溶液。搅拌反应混合物10分钟后，添加碘乙烷(1.2mL，15.82mmol)并且在70℃下继续搅拌20小时。减压蒸发过量甲醇并使用1NHCl将溶液的pH调至2-3。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得溶液，在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤，减压蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶100-200目)以产生0.8g(34％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.67(s,1H),8.36(dd,J＝7.1Hz,1.5Hz,1H),8.27(dd,J＝6.4Hz,1.5Hz,1H),6.72(t,J＝6.9Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)。步骤2：1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(100mg，0.59mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.79mmol)、4-氟苯肼盐酸盐(107mg，0.65mmol)和HATU(341mg，0.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用冰水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过制备TLC纯化粗化合物以得到50mg(31％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.05(d,J＝3.3Hz,1H),8.30(dd,J＝7.2Hz,2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝6.5Hz,2.1Hz,1H),7.9(d,J＝3.4Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.74-6.71(m,2H),6.55(t,J＝6.9Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；LC-MS:m/z276(M+1)。实施例17：1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸在0℃下向2-羟基烟酸(1g，7.18mmol)于MeOH(10mL，10体积)中的搅拌溶液中添加KOH(8g，14.37mmol)和水(0.15mL，0.15体积)，接着添加MeI(0.67mL，10.78mmol)并且在80℃下搅拌反应混合物16小时。使反应混合物冷却至室温，用冰水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩以得到500mg(45％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.65(1H,s),8.36(1H,dd,J＝7.32Hz,J＝2.0Hz),8.24(1H,dd,J＝6.52Hz,J＝2.0Hz),6.7(1H,t,J＝7.04Hz),3.64(3H,s)。步骤2：1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(200mg，1.306mmol)于DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.74mL，5.299mmol)、4-氟苯肼盐酸盐(233mg，1.437mmol)和HATU(745mg，1.960mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。用冰水(20mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取，用水(1x15mL)、盐水(15mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过制备TLC纯化粗化合物以得到35mg(10％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.08(1H,bs),8.3(1H,dd,J＝7.28Hz,J＝2.16Hz),8.1(1H,dd,J＝6.48Hz,J＝2.12Hz),7.98(1H,bs),7.0(2H,m),6.75(2H,m),6.51(1H,t,J＝6.64Hz),3.6(3H,s)；LC-MSm/z[m+H]:262。实施例18：1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸(100mg，0.65mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.35mL，1.95mmol)、4-氟苯肼盐酸盐(117mg，0.71mmol)和HATU(372mg，0.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，用冰水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取，用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过制备TLC纯化粗化合物以得到40mg(24％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.46(bs,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,2H),6.87-6.85(m,1H),6.77-6.73(m,2H),6.51(dd,J＝6.9Hz,1.8Hz,1H),3.44(s,3H)；LC-MS:m/z260(M-1)。实施例19：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(100mg，0.653mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(210mg，1.63mmol)、4-氟苯肼盐酸盐(132.8mg，0.816mmol)和HATU(310mg，0.816mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用冰水(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶100-200目)纯化粗化合物以得到50mg(29％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.09(s,1H),8.41(s,1H),7.87(dd,J＝9.4Hz,2.4Hz,1H),7.80(d,J＝2.56Hz1H),6.96(t,J＝8.88Hz,2H),6.77-6.74(m,2H),6.42(d,J＝9.48Hz1H),3.48(s,3H)；LC-MSm/z(M-H):260.1。实施例20：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-N’-甲基-酰肼在0℃氮气下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(250mg，1.633mmol)于DMF(3.75mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.85mL，4.87mmol)，接着添加HATU(931mg，2.45mmol)和N-(4-氟代苯基)-N-甲基肼盐酸盐(317mg，1.95mmol)。在室温下搅拌反应混合物45分钟，用冰水(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。用水(1x20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并浓缩。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到70mg(15％产率)呈米黄色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ；10.85(1H,s),7.48(1H,t,J＝8.76Hz)7.05(2H,t,J＝8.68Hz),6.86(2H,m),6.55(2H,m),3.4(3H,s),3.2(3H,s)。实施例21：4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼步骤1：4-甲氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物在0℃下向甲基-4-甲氧基吡啶甲酸酯(5.5g，32.89mmol)于乙酸乙酯(110mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(28.37g，164.5mmol)。在室温下搅拌所得反应混合物8小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)猝灭反应混合物并分离乙酸乙酯层。用10％于二氯甲烷中的甲醇(5x50mL)萃取水层。在无水Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并减压蒸发溶剂以得到3g(72％产率)呈灰白色固体的标题化合物。MS:[M+H]+184。步骤2：6-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯在0℃下在15分钟内向4-甲氧基-2-(甲氧基羰基)吡啶-1-氧化物(2g，10.92mmol)于无水THF(60mL)中的搅拌溶液中，添加TFAA(5.4mL，43.71mmol)和三乙胺(6mL，3体积)。在0-10℃下搅拌所得反应混合物2小时。减压蒸发溶剂；将残留物溶于100mL二氯甲烷中并用水(1x25mL)洗涤。在无水Na2SO4上干燥有机层并减压浓缩以获得粗化合物。通过(硅胶100-200目)柱色谱法纯化粗化合物以得到1g(50％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:11.16(1H,bs),6.60(1H,s),6.03(1H,d,J＝1.72),3.82(3H,s),3.77(3H,s)。步骤3：4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯向6-羟基-4-甲氧基吡啶甲酸甲酯(500mg，2.73mmol)于DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(750mg，5.46mmol)和碘甲烷(0.5mL，8.19mmol)。在60℃下搅拌反应混合物2小时，冷却至室温，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并减压蒸发溶剂以获得粗化合物。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到250mg(46％产率)呈灰白色固体的标题化合物。通过NOE(数据未示出)和13CNMR实验进一步确认化合物的结构。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.52(1H,d,J＝2.52),6.15(1H,d,J＝2.4Hz),3.91(3H,s),3.78(3H,s),3.62(3H,s)；13CNMR(400MHz,CDCl3)δ:166.01,164.41,162.48,138.35,105.62,99.91,55.62,52.99,32.80。步骤4：4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸在0℃下向4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸甲酯(250mg，1.269mmol)于THF(9mL)和水(3mL)中的搅拌溶液中添加一水氢氧化锂(107mg，2.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。反应完成后，蒸馏出溶剂，用水(5mL)稀释残留物并使用1NHCl将pH调至4-5。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。用水(1x10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩以得到100mg(43％产率)呈灰白色固体的标题化合物。步骤5：4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸N’-(4-氟代苯基)-酰肼在0℃氮气下向4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸(100mg，0.546mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.3mL，1.639mmol)、HATU(311mg，0.819mmol)和4-氟苯肼盐酸盐(97mg，0.601mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，用冰水(5mL)猝灭并用乙酸乙酯(2x15mL)萃取。用水(1x10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，100-200目)纯化粗化合物以得到40mg(25％产率)呈灰白色固体的标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.59(1H,d,J＝2.68),8.01(1H,d,J＝2.72Hz),7.01(2H,t,J＝8.84Hz),6.85-6.79(2H,m),6.2(1H,d,J＝2.56Hz),5.92(1H,d,J＝2.56),3.74(3H,s),3.28(3H,s)；LC-MSm/z(M-H):290。实施例22：抗微生物活性测试本发明的产物对鲍曼不动杆菌以及对下列细菌的活性：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、屎肠球菌(E.faecium)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、克雷伯氏肺炎菌(K.pneumoniae.)、产气肠杆菌(E.aerogenes)和大肠杆菌(E.coli)。使用标准的微量滴定稀释法，根据临床和实验室标准化协会(CLSI)程序，尤其是根据M07-A9:“MethodsforDilutionAntimicrobialSusceptibilityTestsforBacteriaThatGrowAerobically；ApprovedStandard–第9版”测定最小抑制浓度(MIC)。简言之，用二甲亚砜(DMSO)以12.8mg/mL溶解化合物。在DMSO中进行化合物连续稀释两倍并将各1μl的稀释液转移到微量滴定培养板，接着转移100μl已接种的培养基以产生5×105个菌落形成单位/mL的最终微生物浓度。板在37℃下孵育24小时并且按照抑制生长的最低化合物浓度测定MIC。除其培养基补充了2.5％裂解马血的肺炎链球菌和屎肠球菌外，对于所有微生物而言用于测定的培养基为阳离子调节的Mueller-Hinton肉汤。除了用5％CO2气氛孵育的肺炎链球菌培养物外，孵育在空气气氛下进行。表1-4给出了结果。表1表2表3表4如表1-4所示，根据本发明的式(I)的化合物是对鲍曼不动杆菌的高效抗菌药，对于试验的几乎所有化合物而言MIC值为1或更低。令人惊讶的是，所有化合物在对鲍曼不动杆菌的活性上均显示出高选择性，因为它们实际上对试验的其它细菌无活性。当前第1页1 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