用作选择性抗菌剂的含2‑吡啶酮部分的芳基酰肼的制作方法

技术特征：

1.-一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基；

条件是排除以下产物：

1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-2-羧酸N’-苯基酰肼，

1-苄基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(2-(三氟甲基)苯基)-酰肼，

1-苄基-4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-酰肼，

1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-羧酸N’-(2,4,6-三氯代苯基)-酰肼，

1-((3-甲基苯基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-羧酸N’-(3-(三氟甲基)苯基)-酰肼和

1-((2-氯代苯基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-羧酸N’-苯基-N’-甲基-酰肼。

2.-根据权利要求1所述的化合物，其中R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基和PhC_1-4烷基。

3.-根据权利要求1或2所述的化合物，其中A为A₁。

4.-根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂独立地选自氢和C_1-4烷基。

5.-根据权利要求4所述的化合物，其中R₁和R₂为氢。

6.-根据权利要求4所述的化合物，其中R₁和R₂中的一个为氢而另一个为C_1-4烷基。

7.-根据权利要求4所述的化合物，其中R₁和R₂为C_1-4烷基。

8.-根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、卤素、-OH、C_1-6烷基和C_1-4烷氧基。

9.-根据权利要求8所述的化合物，其中R₅选自卤素、-OH、C_1-6烷基和C_1-4烷氧基，并且R₃、R₄、R₆和R₇独立地选自氢和卤素。

10.-根据权利要求8或9所述的化合物，其中R₅选自卤素、-OH、C_1-6烷基和C_1-4烷氧基，并且R₃、R₄、R₆和R₇为氢。

11.-根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R₈选自C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基和PhC_1-4烷基。

12.-根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R₈选自C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、C_1-4环烷基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃。

13.-根据权利要求12所述的化合物，其中R₈选自C_1-4烷基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基和PhC_1-4烷基。

14.-根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基。

15.-根据权利要求14所述的化合物，其中R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢和C_1-4烷氧基。

16.-根据权利要求14所述的化合物，其中R₉、R₁₀和R₁₁为氢。

17.-根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-二氟甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-环丙基甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-4-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-(丙-2-炔-1-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-5-乙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-甲氧基苯基)-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氯代苯基)-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-甲基苯基)-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(2,4-二氟代苯基)-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(2,6-二氟代苯基)-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N,N’-二甲基-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N’-甲基-酰肼；

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-N-甲基-酰肼；

-1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；和

-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，N’-(4-氟代苯基)-酰肼；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

18.-一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基；

所述化合物用作药剂。

19.-根据权利要求18所述供使用的化合物，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如权利要求2-16中任一项所定义，或其中所述式(I)的化合物如权利要求17中所定义。

20.-一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基；

所述化合物用作抗菌剂，优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染。

21.-根据权利要求20所述供使用的化合物，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如权利要求2-16中任一项所定义，或其中所述式(I)的化合物如权利要求17中所定义。

22.-式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于生产药剂的用途，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基。

23.-根据权利要求22所述的化合物的用途，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如权利要求2-16中任一项所定义，或其中所述式(I)的化合物如权利要求17中所定义。

24.-式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于生产抗菌剂、优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染的用途，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基。

25.-根据权利要求22所述的化合物的用途，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如权利要求2-16中任一项所定义，或其中所述式(I)的化合物如权利要求17中所定义。

26.-用于治疗或预防有需要的受试者中的细菌感染的方法，其包括施用有效量的式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基；

所述方法优选用于治疗或预防鲍曼不动杆菌感染。

27.-根据权利要求26所述的方法，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如权利要求2-16中任一项所定义，或其中所述式(I)的化合物如权利要求17中所定义。

28.-一种药物组合物，其包含式(I)的组合物：

或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，

其中

A为选自A₁、A₂、A₃和A₄的基团；

A₁为

A₂为

A₃为

A₄为

R₁和R₂独立地选自氢、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基和C_1-4烷氧基C_1-4烷基；

R₃、R₄、R₅、R₆和R₇独立地选自氢、-OH、卤素、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；

R₈选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_3-6环烷基C_1-4烷基、PhC_1-4烷基和-C_1-4烷基-CONR₁₂R₁₃；

R₉、R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基C_0-4烷基、-NR₁₂R₁₃、-N(R₁₂)COR₁₃、-N(R₁₂)SO₂R₁₃、卤代C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR₁₂、-CN、-CONR₁₂R₁₃、-SO₂-C_1-4烷基、-SO₂-O-C_1-4烷基和-SO₂-NR₁₂R₁₃；并且

每个R₁₂和R₁₃独立地选自氢和C_1-4烷基；

和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

29.-根据权利要求28所述的药物组合物，其中A、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如权利要求2-16中任一项所定义，或其中所述式(I)的化合物如权利要求17中所定义。

30.-一种用于制备权利要求1-16中任一项的化合物的方法，其包括使式(II)的化合物

与式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物反应

其中A和R₁-R₁₃具有与权利要求1-16中任一项所描述的相同含义。