本发明涉及一种选择性还原α-酮酰胺酮羰基制备α-羟基酰胺的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
α-羟基酰胺是一种重要的化学结构片段，广泛存在于天然产物、药物和生物活性分子中，如抗生素头孢孟多，抗细胞增殖剂，分泌酶抑制剂以及抗结核药物分子等(stavrakovg.，etal.pharmacia2013，60，17-20；fauqa.h.，etal.bioorg.med.chem.lett.，2007，17，6392-6396；chidambaram，r.，etal.org.processres.dev.，2002，6，632-636；wassermanh.h.，etal.tetrahedronlett.，1999，40，6163-6166；vainionpaas.，etal.arch.orthop.trauma.surg.，1988，107，228-230；quey.a.，etal.thej.infect.dis.，1998，177，146-154)。此外，α-羟基酰胺化合物是一类重要的有机合成中间体，可通过化学转化制备结构多样性的药理活性分子，如抗休克及强心作用的氨基醇衍生物、杀菌作用的烷氧基乙酰胺，以及氨基酸衍生物等(cn107417562a；cn108546238a；shangh.，etal.heterocycles2011，83，1757-1769；lamberthc.，eta1.bioorg.med.chem.，2008，16，1531-1545)。基于α-羟基酰胺在药物化学领域中的重要作用，开发含α-羟基酰胺的合成切块并用以构建结构多样性的有机化合物分子库日益受到研究者的重视。
近些年来，α-羟基酰胺类化合物的合成方法有了较大的发展。其中，选择性还原α-酮酰胺的酮羰基是最直接和原子经济性的方法，因为“一步反应”即可完成α-羟基酰胺的制备。目前，选择性还原α-酮酰胺酮羰基的方法主要包括以下三种：(1)过渡金属催化的以氢气或氢硅烷作为氢源的选择性还原(cn107417562a；cn108546238a；mamillapallin.c.，eta1.adv.synth.catal.，2015，357，3273-3283；mamillapallin.c.，etal.chem.commun.，2014，50，7881-7884)；(2)四丁基氟化铵、磷酸钾或碳酸铯催化的以氢硅烷作为氢源的选择性还原(kumarg.，etal.eur.j.org.chem.，2017，4883-4890；muthukumara.，etal.adv.synth.catal.，2016，358，643-652；mamillapallin.c.，etal.rscadv.，2014，4，61077-61085)；(3)二氧化铈钠米球催化的以硼氢化钠作为氢源的选择性还原(mishraa.a.，etal.asianj.org.chem.，2018，7，922-931)。然而，上述三种方法的合成成本均较高，方法(1)使用了价格昂贵的过渡金属，且需要额外引入配体；方法(2)使用了对环境有害且无法回收再利用的无机碱，且氢硅烷价格较贵；方法(3)使用了需要进行特殊制备的二氧化铈钠米球作为催化剂。
综上所述，虽然α-羟基酰胺的合成研究取得了一定的进展，然而现存方法尚存部分缺陷，不具有较高的普适性。因此，开发简单高效、环保安全、适合工业化生产的合成路线值得研究者进一步探索和发现。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种原料易得、操作简便、低成本且不需要引入催化剂或其他添加物的选择性还原α-酮酰胺酮羰基的高效合成方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种选择性还原α-酮酰胺酮羰基制备α-羟基酰胺的方法，所述方法操作如下：α-酮酰胺与甲酸盐在有机溶剂中，于100-130℃条件下反应6-12个小时，选择性地还原α-酮酰胺的酮羰基，得到α-羟基酰胺，其中，目标化合物的合成反应式为：
所述的α-酮酰胺具有如下结构式：
其中：
r1为氢、c1-10烷基、c3-8环烷基、芳基或c3-12的取代芳基；
所述的芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或噁唑基；
所述的c3-12的取代芳基为c1-6烷基取代的芳基、c3-8环烷基取代的芳基、c1-6烷氧基取代的芳基、c2-6链烯基取代的芳基、c2-6链炔基取代的芳基、c2-6链烯氧基取代的芳基、c2-6链炔氧基取代的芳基、c1-6烷巯基取代的芳基、c2-6链烯巯基取代的芳基、c2-6链炔巯基取代的芳基、c1-6烷氨基、c1-6烷酰氨基、c1-6烷磺酰氨基、c1-6烷基羰基取代的芳基、c1-6烷氧羰基取代的芳基、苄氧羰基、c2-6链烯基羰基取代的芳基、c2-6链炔基羰基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、羟基取代的芳基、氰基取代的芳基、硝基取代的芳基、氨基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基或三氯甲基取代的芳基；
r2为氢、c1-10烷基、c3-8环烷基、芳基或c3-12的取代芳基；
所述的芳基为苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、吡啶基或噁唑基；
所述的c3-12的取代芳基为c1-6烷基取代的芳基、c3-8环烷基取代的芳基、c1-6烷氧基取代的芳基、c2-6链烯基取代的芳基、c2-6链炔基取代的芳基、c2-6链烯氧基取代的芳基、c2-6链炔氧基取代的芳基、c1-6烷巯基取代的芳基、c2-6链烯巯基取代的芳基、c2-6链炔巯基取代的芳基、c1-6烷氨基、c1-6烷酰氨基、c1-6烷磺酰氨基、c1-6烷基羰基取代的芳基、c1-6烷氧羰基取代的芳基、苄氧羰基、c2-6链烯基羰基取代的芳基、c2-6链炔基羰基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、羟基取代的芳基、氰基取代的芳基、硝基取代的芳基、氨基取代的芳基、三氟甲基取代的芳基或三氯甲基取代的芳基。
优选的，所述的甲酸盐为甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、二水甲酸钠、一水甲酸锂或甲酸铯中的任意一种或几种。
优选的，所述的有机溶剂为二甲基亚砜、乙二醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺或二氧六环。
优选的，所述的有机溶剂与所述的α-酮酰胺的质量比为5～10∶1。
优选的，所述的酮酰胺与甲酸盐的摩尔比为1∶1～5。
优选的，所述的反应温度为100-150℃。
优选的，反应时间为6-12个小时。
具体实施方式
本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明非本质的改进和变化，都应该包含在本发明的技术范围内。
实施例1
将式(1a)所示的α-酮酰胺(1.00g，4.18mmol)和甲酸钠二水合物(0.52g，5.0mmol)溶于4.5ml二甲基亚砜中，所得混合物于120℃反应6个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2a0.96g，收率95.0％。
化合物2a的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.31(s，3h)，3.43(d，j＝3.2hz，1h)，5.18(d，j＝3.2hz，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，2h)，7.34-7.43(m，5h)，7.48(d，j＝8.0hz，2h)，8.00(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ20.9(ch3)，74.7(ch)，119.8(ch)，126.9(ch)，128.9(ch)，129.0(ch)，129.5(ch)，134.4(c)，134.5(c)，139.0(c)，169.7(co).
实施例2
将式(1b)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.92mmol)和甲酸钠二水合物(0.61，5.88mmol)溶于5.5ml二甲基亚砜中，所得混合物于110℃反应10个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2b0.92g，收率91.0％。
化合物2b的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ3.52(d，j＝3.2hz，1h)，3.78(s，3h)，5.16(d，j＝3.2hz，1h)，6.84(d，j＝8.8hz，2h)，7.34-7.48(m，5h)，7.47(dd，j＝1.6hz，8.0hz，2h)，8.03(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ55.5(ch3)，74.7(ch)，114.2(ch)，121.6(ch)，126.9(ch)，128.9(ch)，129.0(ch)，130.2(c)，139.1(c)，156.7(c)，169.7(co).
实施例3
将式(1c)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.86mmol)和甲酸钠二水合物(0.80g，7.72mmol)溶于6.0mln，n-二甲基甲酰胺中，所得混合物于130℃反应5个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2c0.91g，收率90.0％。
化合物2c的表征数据：
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ5.11(d，j＝4.8hz，1h)，6.49(d，j＝4.8hz，1h)，7.29(t，j＝7.2hz，1h)，7.34-7.38(m，4h)，7.51(d，j＝7.2hz，2h)，7.76(d，j＝9.2hz，2h)，10.1(brs，1h)；13cnmr(dmso-d6，100mhz)δ74.5(ch)，121.8(ch)，127.0(ch)，127.6(c)，128.1(ch)，128.6(ch)，128.9(ch)，138.0(c)，141.1(c)，171.9(co).
实施例4
将式(1d)所示的α-酮酰胺(1.00g，4.11mmol)和甲酸钠二水合物(0.64g，6.17mmol)溶于6.5ml二氧六环中，所得混合物于100℃反应12个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2d0.98g，收率97.0％。
化合物2d的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ3.34(d，j＝3.2hz，1h)，5.20(d，j＝3.2hz，1h)，7.01(t，j＝8.4hz，2h)，7.35-7.43(m，3h)，7.48-7.51(m，4h)，8.17(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ74.7(ch)，115.7(d，2jcf＝22.0hz，ch)，121.6(d，3jcf＝8.0hz，ch)，126.9(ch)，129.0(ch)，129.1(ch)，133.1(c)，138.9(c)，159.6(d，1jcf＝243.0hz，cf)，169.8(co).
实施例5
将式(1e)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.64mmol)和甲酸钠二水合物(0.76g，7.27mmol)溶于5.5ml二甲基亚砜中，所得混合物于120℃反应6个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2e0.96g，收率95.0％。
化合物2e的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ3.95(d，j＝3.2hz，1h)，5.23(d，j＝3.2hz，1h)，7.33-7.52(m，8h)，7.62-7.64(m，1h)，7.66(d，j＝8.4hz，1h)，7.82-7.85(m，1h)，7.94(d，j＝7.6hz，1h)，8.73(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ74.9(ch)，119.9(ch)，120.2(ch)，125.7(ch)，125.9(ch)，126.0(ch)，126.4(ch)，126.7(c)，126.9(ch)，128.8(ch)，128.9(ch)，129.0(ch)，131.4(c)，134.0(c)，139.2(c)，170.7(co).
实施例6
将式(1f)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.72mmol)和甲酸钠二水合物(0.76g，5.57mmol)溶于6.0ml二氧六环中，所得混合物于100℃反应12个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2f0.90g，收率89.1％。
化合物2f的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.30(s，3h)，3.44(d，j＝2.8hz，1h)，3.80(s，3h)，5.10(d，j＝2.8hz，1h)，6.91(d，j＝8.8hz，2h)，7.11(d，j＝8.8hz，2h)，7.37(d，j＝7.2hz，2h)，7.39(d，j＝7.2hz，2h)，8.03(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ20.9(ch3)，55.4(ch3)，74.2(ch)，114.4(ch)，119.8(ch)，128.4(ch)，129.5(ch)，131.2(c)，134.3(c)，134.6(c)，160.0(c)，170.1(co).
实施例7
将式(1g)所示的α-酮酰胺(1.00g，4.08mmol)和甲酸钠二水合物(0.55g，5.30mmol)溶于6.0mln，n-二甲基甲酰胺中，所得混合物于110℃反应10个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2g0.96g，收率95.0％。
化合物2g的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.32(s，3h)，3.66(d，j＝3.6hz，1h)，5.46(d，j＝3.6hz，1h)，7.02(dd，j＝3.6，4.8hz，1h)，7.13(d，j＝8.4hz，2h)，7.20(d，j＝3.6hz，1h)，7.33(d，j＝4.8hz，1h)，7.41(d，j＝8.4hz，2h)，8.08(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ20.9(ch3)，70.6(ch)，119.9(ch)，126.3(ch)，126.5(ch)，127.1(ch)，129.6(ch)，134.3(c)，134.6(c)，141.9(c)，168.6(co).
实施例8
将式(1h)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.15mmol)和甲酸钠二水合物(0.49g，4.73mmol)溶于6.5mln，n-二甲基乙酰胺中，所得混合物于120℃反应6个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2h0.88g，收率87.0％。
化合物2h的表征数据：
1hnmr(dmso-d6，400mhz)δ2.24(s，3h)，5.09(d，j＝4.8hz，1h)，6.52(d，j＝4.8hz，1h)，7.09(d，j＝8.4hz，2h)，7.47(d，j＝8.4hz，2h)，7.56(d，j＝8.4hz，4h，overlap)，9.86(brs，1h)；13cnmr(dmso-d6，100mhz)δ20.9(ch3)，73.7(ch)，120.2(ch)，121.2(c)，129.2(ch)，129.4(ch)，131.4(ch)，133.0(c)，136.4(c)，140.8(c)，170.9(co).
实施例9
将式(1i)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.15mmol)和甲酸钠二水合物(0.49g，4.73mmol)溶于7.0ml二甲基亚砜中，所得混合物于120℃反应8个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2i0.89g，收率88.0％。
化合物2i的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.31(s，3h)，4.07(d，j＝4.4hz，1h)，5.63(d，j＝4.4hz，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，2h)，7.21(ddd，j＝1.6，7.6，8.0hz，1h)，7.35(ddd，j＝0.8，7.6，8.0hz，1h)，7.40(d，j＝8.4hz，1h)，7.49(dd，j＝1.6，8.0hz，2h)，7.60(dd，j＝0.8，8.0hz，1h)，8.06(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ20.9(ch3)，72.7(ch)，119.9(ch)，122.9(c)，128.3(ch)，128.9(ch)，129.6(ch)，130.3(ch)，133.1(ch)，134.4(c)，134.6(c)，138.7(c)，169.2(co).
实施例10
将式(1j)所示的α-酮酰胺(1.00g，3.66mmol)和甲酸钠二水合物(0.76g，7.32mmol)溶于6.0ml二甲基亚砜中，所得混合物于110℃反应12个小时。然后加入水5ml，将混合物转移至分液漏斗中，用二氯甲烷萃取(5ml×2)，合并有机相，依次用10ml水，10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕，加入5g无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得白色固体粗品。用乙酸乙酯/石油醚(体积比1∶3)柱层析分离纯化，得白色固体精品2j0.95g，收率94.1％。
化合物2j的表征数据：
1hnmr(cdcl3，400mhz)δ2.31(s，3h)，3.67(brs，1h)，5.12(s，1h)，7.11(d，j＝8.0hz，2h)，7.33-7.41(m，6h)，8.17(brs，1h)；13cnmr(cdcl3，100mhz)δ20.9(ch3)，73.9(ch)，119.8(ch)，128.2(ch)，129.1(ch)，129.6(ch)，134.3(c)，134.6(c)，134.7(c)，137.5(c)，169.3(co)。