本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途。
背景技术：
：乙型肝炎病毒(hepatitisbvirus)简称乙肝病毒(hbv)。是一种dna病毒，属于嗜肝dna病毒科(hepadnavividae)。根据目前所知，hbv就只对人和猩猩有易感性，引发乙型病毒性肝炎疾病。该病毒可引发乙型肝炎，且可血液或体液传播，其与肝硬化和肝癌的发展高度关联。完整的乙肝病毒成颗粒状，也会被称为丹娜颗粒(dane)。1970年由丹娜发现。直径为42纳米。颗粒分为外壳和核心两部分。外壳也称为病毒的外衣壳。相当于一般病毒的包膜。由脂质双层和蛋白质组成。脂质双层内含有乙肝表面抗原(hbsag)，分别是s抗原、前s1和前s2抗原，它们一起又构成了外壳上大、中、小三种蛋白形式。核心分为外部的衣壳和内部双链dna。衣壳由乙肝病毒的核心抗原(hbcag)组成，呈二十面体对称，直径为27纳米，也称为内衣壳。dna上还带有dna聚合酶。dna呈环状并且有缺口，大约含有约3200个核苷酸。dna两链长短不一，长链完整，长度恒定，为负链。短链是正链，长度可变，大概是长链的50％～80％。dna的功能是编码表面抗原，核心抗原，和dna多聚酶。目前治疗乙型肝炎病毒主要为干扰素或替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定等抗病毒药物。但上述药物存在毒性高、选择性差或合成困难等问题，因此需要开发高效、低毒的hbv抑制剂以满足临床需求。技术实现要素：本发明提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r1选自h、f、cl、br、oh、cn和c1-6烷基；r2选自h、f、cl、br、oh、cn和c1-6烷基；r3选自h、f、cl、br、oh、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基和c3-6环烷基；环b选自噻吩基、噻唑基、咪唑基、恶唑基和吡啶基；环a选自c3-6环烷基和3～6元杂环烷基；上述c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个r取代；r选自f、cl、br、oh、cn和nh2。本发明的一些方案中，上述环a选自环戊烷基、吡咯烷基和四氢呋喃基。本发明的一些方案中，上述r3选自h、f、cl、br、oh、cn、甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基。本发明的一些方案中，上述片段选自本发明的一些方案中，上述环b选自本发明还提供了下式化合物或其药学上可接受的盐，本发明还提供了一种药物组合物，包含上所述的化合物，及药学上可接受的辅料。本发明的一些方案中，上述药物组合物，其更进一步地包含其它抗hbv药物。本发明的一些方案中，上述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid，heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。本发明还提供了上述化合物或药物组合物在制备预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。本发明的一些方案中，上述病毒性疾病是指乙型肝炎感染或乙型肝炎感染引起的疾病。本发明的一些方案中，上述乙型肝炎感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。定义和一般术语本发明实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于氘、f、cl、br、oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基等。本发明使用的术语“烷基”烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)、乙基(et，-ch2ch3)、正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)、异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)、正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基丙基或异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)等等。术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)等等。术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-7个碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，非芳香族的，饱和或部分不饱和的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-或-c(＝s)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化物。在一些实施方案中，杂环基为5-7个原子组成的单环杂环基。在一些实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的单环杂环基。在一些实施方案中，杂环基为7-12个环原子组成的双环杂环基。在一些实施方案中，杂环基为8-10个环原子组成的双环杂环基。在一些实施方案中，杂环基为4个原子组成的杂环基，是指包含4个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。在另一些实施方案中，杂环基为5个原子组成的杂环基，是指包含5个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。在另一些实施方案中，杂环基为6个原子组成的杂环基，是指包含6个环原子的单价或多价的，饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。“杂环基”的实例包括，但并不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、环氧丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基和n-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基，其中环上碳原子被氧代(＝o)取代的实例实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4-噻二唑-5(4h)-酮基，1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮基，1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮基等，其中环上碳原子被基团＝s所取代的实例包括，但不限于1,2,4-噁二唑-5(4h)-硫酮基，1,3,4-噁二唑-2(3h)-硫酮基等。术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香环的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7环个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”、“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-7个环原子组成的单环杂芳基。一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的5-6个环原子组成的单环杂芳基。在一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的7-12个环原子组成的双环杂芳基。在一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的8-10个环原子组成的双环杂芳基。在一些实施案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自氮、硫和氧的杂原子的9-10个环原子组成的双环杂芳基。杂芳环的实例包括以下的单环，但并不限于这些单环：1,2,4-噁二唑-5(4h)-硫酮基、1,2,4-噻二唑-5(4h)-酮基、1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮基、1,3,4-噁二唑-2(3h)-硫酮基、1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮基、2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡喃基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、二唑基、噻二唑基、三嗪基等；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)等。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属等。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。具体实施方式下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。合成方案起始原料(t-1)可参考wo2008154818等文献报道方法合成，化合物(t-1)在碱性条件下成环生成化合物(t-2)，化合物t-2经溴化反应生成化合物(t-3)，化合物(t-3)和化合物(t-4)在碱性条件下缩合得终产物化合物(t-5)实施例1：化合物1的合成步骤1：化合物1-2的制备化合物(1-1)(3.8g，10mmol)溶于20ml无水四氢呋喃中，在氮气保护和搅拌条件下将lda无水四氢呋喃溶液(4.28g，40mmol，溶于40ml四氢呋喃)中，滴加期间维持反应液稳定在-10℃以下。滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌3小时。向反应液中滴加丙酮(2.2ml，30mmol)，并在室温条件下继续搅拌3小时。反应结束后，加入饱和食盐水(20ml)，继续搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(50mlx3)萃取反应液。合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，得黄褐色固体2.90g。上述粗产物经甲醇重结晶，得化合物(1-2)1.82g。msm/z：364.5[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.19(d,j＝7.5hz,1h),7.91(d,j＝6.1hz,1h),7.93(d,j＝9.3hz,1h),7.50(d,j＝8.3hz,1h),7.14(dd,j＝8.4,3.0,1h),6.13(s,1h),4.51(m,2h),3.62(s,1h),2.32(m,2h).步骤2：化合物1-3的制备将化合物(1-2)(1.82g，4.8mmol)溶于10ml氯仿中，向其中滴加液溴(2.3g，14.4mmol)，滴加完毕后，回流反应2小时。将反应液将至0℃，向反应液中滴加亚硫酸氢钠水溶液(4.0g，溶于15ml水溶)。滴加完毕后，继续搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(30mlx3)萃取反应液。合并有机层，有机层用饱和氯化钠溶液萃取，有机层减压浓缩，得化合物(1-3)1.76g。msm/z：441.9[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝7.9hz,1h),7.96(d,j＝6.6hz,1h),7.91(d,j＝8.7hz,1h),7.46(d,j＝9.2hz,1h),7.10(dd,j＝7.2,3.0,1h),6.10(s,1h),5.09(m,1h),4.51(m,2h),3.62(s,1h).步骤3：化合物1的制备依次向反应瓶中加入化合物(1-3)(1.76g，4.0mmol)、化合物(1-4)(1.10g，6.0mmol)、无水碳酸钾(1.66g，12mol)和无水乙醇(30ml)，反应液在室温条件下搅拌12小时，然后后滤，减压浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(体积比)＝20:1)，得化合物(1)1.16g。msm/z：545.17[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(d,j＝7.7hz,1h),7.93(d,j＝6.9hz,1h),7.89(d,j＝9.8hz,1h),7.40(d,j＝7.5hz,1h),7.11(dd,j＝8.1,3.0,1h),5.90(s,1h),4.36-4.13(m,2h),3.82(s,1h),3.46(s,1h),3.27-3.29(m,8h),2.89(m,4h),1.82(m,4h).实施例2～9的制备实施例2～9与实施例1的区别为连接片段(t-4)不同，因此，将实施例1步骤3中的化合物(1-4)做相应的替换后，即可得实施例2～9。该替换的片段均可市售获得，具体结果如下表-1生物活性测试实验实验1：抗hbv活性实验1.1.hbv细胞系选择和培养hbv细胞系：稳定的转染细胞系hepg2.2.15培养条件：选用dmem培养基培养基，其成分为1％非必需氨基酸、100u/ml青霉素、1mm丙酮酸钠、100u/ml链霉素、10％胎牛血清和300μg/mlg418。1.2.体外抗hbv活性测定hepg2.2.15细胞接种到96孔细胞培养板，在5％co2培养3天至细胞长至满孔。在测试第0天，弃掉旧的培养基并加入200μl新鲜的检测培养基(5％fbs)。具体实验操作：1)用dmso溶解化合物，并稀释至30mm；2)使用dmso进一步将化合物稀释到800μm；3)8个稀释度的4倍稀释，最高浓度为800μm；4)将系列稀释的化合物1μl每孔加入到上述细胞板中，最高终浓度为4μm(200倍稀释)。本实验中，选用富马酸替诺福韦二吡呋酯作为阳性对照化合物，最高浓度为4μm。阴性对照孔加入1μldmso，终浓度为0.5％，阳性对照孔加入富马酸替诺福韦二吡呋酯，终浓度为1μm。计算方法：使用sybrpremixextaqii–takaradrr081s试剂盒，取1μl细胞培养上清作为模板，用包含hbv基因组的质粒做标准曲线，并以标准曲线来计算病毒拷贝数。使用graphpadprism5对化合物的抑制率进行非线性模拟分析，计算ec50值。实验结果见表2。表2：本发明化合物对hbv复制的ec50值实施例ec50(nmol)11.8121.0631.7842.1150.9362.43732.0841.7928.1富马酸替诺福韦二吡呋酯18.3结论：本发明化合物对hbv具有非常好的抑制活性，其中部分化合物与对照品富马酸替诺福韦二吡呋酯活性相当，大部分化合物活性明显优于对照品富马酸替诺福韦二吡呋酯，在抗hbv病毒方面具有很好的应用前景。实验2：体外细胞毒性测试实验实验方法：1)将hepg22.2.15细胞系配制成每毫升含5×104～7×104个细胞的悬液；2)将上述细胞悬液接种于96孔板上，每孔160μl，37℃下载co2培养箱中培养24小时；3)换液，加入不同浓度的受试化合物200μl，继续培养72小时；4)将5mg/mlmtt20μl加入96孔板中，培养箱中反应6小时；5)弃上清，沉淀物使用200μldmso溶解完全，使用酶标仪检测各吸光度，观察化合物对hepg22.2.15细胞生长抑制情况。本实验以富马酸替诺福韦二吡呋酯作为阳性对照化合物。实验结果如表3所示。表3：本发明化合物对对hepg22.2.15细胞的毒性(tc50,μm)实施例tc50(μm)1＞1502＞1503＞1504＞1505＞1506＞150797.3856.6987.2富马酸替诺福韦二吡呋酯＞150结论：本发明大部分化合物的tc50大于150μm，细胞毒性较小，具有较高的安全性。当前第1页12