2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法与流程

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法。

背景技术：

替米沙坦(telmisartan)是一种特异性血管紧张素ii受体(at1型)拮抗剂，它高选择性、不可逆地拮抗at1受体,而不抑制血管紧张素转换酶(ace)，不影响缓激肽的效应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用，不影响包括心血管调节的其它受体系统，因此可以用于治疗成年人原发性高血压。此外，替米沙坦具有半衰期长，每天口服一次，能有效降低24h和清晨高峰期的血压,从而减少心脑血管事件的发生，其副作用少，依从性好，因而具有高的临床应用价值，尤其适用于对其它降压药不能耐受或过敏的各种高血压患者。替米沙坦除了用于高血压病的治疗，还有激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ，以及调控血糖、脂肪生成代谢和胰岛素敏感性相关基因表达与抑制炎症因子产生的作用。

目前，替米沙坦可以通过2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑制备替米沙坦原料药，是一重要中间体。然而目前的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑的制备工艺，例如通过2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与n-甲基邻苯二胺或其盐在多聚磷酸(ppa)条件下环合得到，但是ppa作为环合试剂由于多聚磷酸粘稠度高，造成物料混合不均匀，难以搅拌；产物收率和纯度均不高；多聚磷酸体系污染环境严重，反应后需要用碱中和酸，在工业生产上消耗大量的酸和碱，造成生产成本和环保成本上升。或者例如通过将ppa改为多聚磷酸三甲基硅酯和有机溶剂存在下，加热发生环合反应制备得到，从而使反应体系易搅拌，提高收率，但多聚磷酸三甲基硅酯需要自行制备，增加成本和工艺难度。还例如通过甲磺酸和五氧化二磷为环合体系制备得到，但是该方法后处理复杂且产生杂质较多。还例如通过2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑与n-甲基邻苯二胺或其盐在甲苯溶液中，甲磺酸、对甲苯磺酸催化条件下环合制备得到，但该反应体系虽然避免使用ppa环合产生的大量废水，但仍需要反应结束对甲磺酸进行中和，产生大量废水，同时使用小分子甲磺酸为基因毒性杂质，使用其作为催化剂，存在风险。因此，目前现有的技术过程中，所述2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法、工艺复杂，安全风险隐患大，产品收率和纯度低，因此，提供一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，这一替米沙坦药物组合物中间体的制备方法十分重要。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，该制备反应过程安全、易于操作，成本低廉、收率和纯度高，适合工业化生产，用于解决现有技术中2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备工艺复杂，安全风险隐患大，环境污染大、产品收率和纯度不理想等问题。

为实现上述目的，本发明是通过包括以下技术方案实现的，本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，包含以下步骤，提供多个原料组分：所述多个原料组分包括，式i结构的n-甲基邻苯二胺盐；式ii结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑；疏水介质；固体酸；将所述多个原料组分进行环合得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；：

其中，m为无机酸。

在本发明公开的一具体实施方式中，所述疏水介质选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、异戊醇中的任意一种或上述任意其组合。

在本发明公开的一具体实施方式中，所述n-甲基邻苯二胺盐选自所述n-甲基邻苯二胺盐酸盐、n-甲基邻苯二胺氢溴酸盐、n-甲基邻苯二胺硫酸盐，以及n-甲基邻苯二胺磷酸盐中的任意一种或上述任意其组合。

在本发明公开的一具体实施方式中，所述固体酸为高分子酸性树脂。

在本发明公开的一具体实施方式中，所述高分子酸性树脂具有45～100m²/g的比表面积。

在本发明公开的一具体实施方式中，所述高分子酸性树脂选自高分子磺酸树脂、全氟磺酸树脂、改性的高分子磺酸树脂，以及改性的全氟磺酸树脂中的任意一种或上述任意其组合。

在本发明公开的一具体实施方式中，将所述多个原料组分进行环合反应的温度为所述疏水介质的沸点温度。

在本发明公开的一具体实施方式中，将所述多个原料组分进行环合反应的搅拌速度为50～200r/min。

如上所述，本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法。根据本发明的制备方法，利用式i结构的n-甲基邻苯二胺盐和式ii结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑为原料，在疏水介质中，固体酸作为催化剂的反应体系中进行环合反应得到所述式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。本发明使用的原料组分成本低廉、安全无毒，制备过程安全、易于操作，对环境污染小。此外，根据本发明的制备方法，环合得到的式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑收率高达98％以上，纯度高达99％以上，在制备替米沙坦药物组合物时，替米沙坦药物纯度高，药效理想。其他特征、益处和优势将通过本文详述的包括说明书和权利要求在内的本公开而显而易见。

说明书附图

图1示出了本发明提供的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法的一具体实施方式的流程示意图。

具体实施方式

以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。

请参阅图1，本发明提供了一种2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，包括但不限于以下步骤，

—s1，提供多个原料组分，所述多个原料组分包括：式i结构的n-甲基邻苯二胺盐；式ii结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑；疏水介质；固体酸；其中m为无机酸；

—s2，将所述多个原料组分进行环合得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。

在步骤s1中，所述式i结构的n-甲基邻苯二胺盐，例如可以选自所述n-甲基邻苯二胺盐酸盐、n-甲基邻苯二胺氢溴酸盐、n-甲基邻苯二胺硫酸盐，以及n-甲基邻苯二胺磷酸盐中的任意一种或上述任意其组合。基于提高所述式i结构的n-甲基邻苯二胺盐反应性的观点，例如选择n-甲基邻苯二胺盐酸盐。所述式i结构的n-甲基邻苯二胺盐例如可以购自西格玛奥德里奇(sigma-aldrich)的市售产品。当然也可以通过实验室独立地制备获得，在本发明公开的一具体实施方式中，所述式i结构的n-甲基邻苯二胺盐通过参考organicprocessresearch&development2007,11,81-85中的的制备方法获得。

在步骤s1中，所述式ii结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，例如可以购自市售产品。或通过实验室独立地制备获得，进一步地，基于提高所述式ii结构的化合物反应转化效率，提高式iii结构的化合物收率和反应纯度的观点，所述2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，例如可以通过以下的制备方法获得：将所述式iv结构的化合物、无机碱于水溶液中，然后加入二氯异氰脲酸钠，和/或三氯异氰脲酸钠保温反应，进一步地，反应结束后，向反应液中添加连二亚硫酸钠，和/或亚硫酸钠，并后处理，例如析晶，过滤，减压干燥得到所述式ii结构的2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑。

在步骤s1中，所述疏水介质为所述多个原料组分提供反应场所，所述疏水介质不含水分，通过水环合机理，保证了多个原料组分可以拥有理想的反应效果，进一步地，也有助于反应过程将产生的水分进行分离。所述疏水介质例如可以选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、异戊醇中的任意一种或上述任意其组合，进一步地，基于提高反应活性的观点，选自甲苯、异戊醇中的任意一种或二者的组合，具体地，可以列举异戊醇、甲苯、二甲苯，或者甲苯与异戊醇组合。

在步骤s1中，所述固体酸，作为催化剂催化转化原料组分，所述固体酸的材料例如为高分子酸性树脂，其安全无毒，催化效率高，反应结束后，可以通过过滤实现催化剂和反应物的完全分离，进而避免了进行中和、水洗、干燥等繁杂的过程，极大的简化了工艺，并实现连续化生产，对环境污染小，利于产业运用。此外，进一步地，基于提高所述高分子酸性树脂对所述式i结构和式ii结构的原料组分催化选择性，和降低副反应的观点，所述高分子磺酸树脂例如具有0.5～2.0mm的粒径，进一步地，例如为0.5～0.6mm。所述高分子磺酸树脂例如具有45～100m²/g的比表面积，进一步地，例如为45～70m²/g，所述高分子酸性树脂例如选自高分子磺酸树脂、全氟磺酸树脂、改性的高分子磺酸树脂，以及改性的全氟磺酸树脂，具体地的例子可以列举选自市售的amberlyst15、hnd-580,hnd-8、全氟磺酸树脂等。

所述2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的制备方法，还包括步骤s2，将所述多个原料组分进行环合得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。

在步骤s2中，例如将所述多个原料组分在所述疏水介质的沸点温度下进行反应，进一步地，可以列举所述疏水介质的反应温度例如当所述疏水介质为甲苯时，反应温度100～111℃，氯苯：130～140℃，邻、对或位的二甲苯：137～140℃，戊醇：130～145℃。需要注意的是，当使用两种以上的疏水介质的组合时，所述反应温度为两种以上的疏水介质的共沸点温度，所述反应活性理想，易于控制。具体地，在本发明公开的一具体实施方式中，例如可以将所述多个原料组分通过加热回流的方式进行，进一步地，反应过程中搅拌所述多个原料组分，例如50～200r/min，例如125r/min、85r/min、63r/min。所述反应的时间为3～6小时，所述反应转化基本完全。本发明的制备工艺，通过原料的选择和反应活性使得本发明提供的制备方法反应转化效率高，反应速度快。

在步骤s2中，进一步地，例如可以通过重结晶等方式提纯所述式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。具体地，在本发明公开的一具体实施方式中，将反应结束的反应液过滤以去除固体酸，并减压除去疏水介质得产品，重结晶得到所述2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。进一步地，过滤除去所述固体酸时，冷却至40～80℃下进行，例如70℃，用于降低所述式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑在水中的溶解度，提高收率，。

通过包含本发明提供的制备方法，制备替米沙坦药物组合物时，极大的简化了反应流程，获得替米沙坦药物纯度高，药效理想。

以下可以通过引入具体的实施方式对本发明进行更为具体地阐述。在本发明公开的一具体实施方式中，反应瓶中加入异戊醇(100ml，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(20g，0.091mol)，hnd580(5g)、n-甲基邻苯二胺盐酸盐(18g，0.092mol)，机械搅拌125r/min，升温至132℃，回流分水，至无明显水分分出。约5小时反应完毕后，冷却至70℃左右，过滤除去hnd580，减压除去异戊醇，并重结晶，得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，收率98.2％，hplc纯度99.8％。

在本发明公开的另一具体实施方式中，反应瓶中加入甲苯(150ml)，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(20g，0.091mol)，hnd580(10g)、n-甲基邻苯二胺盐酸盐(18g，0.092mol)，机械搅拌125r/min，升温至112℃，回流分水，至无明显水分分出。约4小时反应完毕后，过滤除去hnd580，减压除去甲苯，并重结晶，得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，收率95.2％，hplc纯度99.8％。

在本发明公开的另一具体实施方式中，反应瓶中加入二甲苯(150ml)，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(20g，0.091mol)，hnd580(10g)、n-甲基邻苯二胺盐酸盐(18g，0.092mol)，机械搅拌125r/min，升温至138℃，回流分水，至无明显水分分出。约3小时反应完毕后，过滤除去hnd580，减压除去二甲苯，并重结晶，得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，收率92.2％，hplc纯度99.5％。

在本发明公开的另一具体实施方式中，反应瓶中加入甲苯(150ml)，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(20g，0.091mol)，全氟磺酸脂树脂(5g)、n-甲基邻苯二胺盐酸盐(18g，0.092mol)，机械搅拌125r/min，升温至110℃，回流分水，至无明显水分分出。约4小时反应完毕后，过滤除去全氟磺酸脂树脂，减压除去甲苯，并重结晶，得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，收率96.3％，hplc纯度99.3％。

在本发明公开的另一具体实施方式中，反应瓶中加入氯苯(150ml)，加入2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑(20g，0.091mol)，全氟磺酸脂树脂(5g)、n-甲基邻苯二胺盐酸盐(18g，0.092mol)，机械搅拌80r/min，升温至132℃，回流分水，至无明显水分分出。约4小时反应完毕，过滤除去全氟磺酸脂树脂，减压除去氯苯，并重结晶，得到式iii结构的2-正丙基-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，收率93.7％，hplc纯度99.1％。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。