一种达格列净杂质的制备方法与流程

本发明涉及一种达格列净杂质的制备方法，具体指一种5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术：

达格列净(英文名：dapagliflozin)化学名称为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(乙氧基苯基]-6-羟甲基四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇。达格列净(dapagliflozin)是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种口服、每日一次的钠依赖性葡萄糖蛋白(sglt2)抑制剂，于2012年11月14日和2014年1月8日分别获ema和fda批准上市，成为继卡格列净之后第2个获fda批准的sglt2抑制剂。其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时可以进一步减轻患者的体重。

下式为达格列净合成过程中的重要中间体5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲酮(下式ⅵ化合物)。

在其合成过程中，涉及傅克酰基化反应，不可避免地会发生位置异构，产生副产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，即达格列净特定杂质(下式ⅰ化合物)。

授权公告号为cn105061373b的中国发明专利《一种达格列净异构体杂质的合成方法》(申请号：cn201510561357.1)披露了一种合成上述化合物ⅰ的方法，其将5-溴-2-氯苯甲酸转化为酰氯，在三氯化铝(或氯化锌、三氟乙酸酐)存在下与苯乙醚发生傅克酰基化反应生成5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，但该方法只能得到5％的杂质ⅰ，收率极低。这是因为受傅克酰基化反应固有的特性影响，存在位置异构的副反应，导致该反应不可能定向地合成中间体ⅵ和ⅰ。现有合成化合物ⅰ的方法还可以是将2-氯-5-溴苯甲酸溶解在第一溶剂中，加入酰化试剂，在20～60℃下反应1～8小时，生成酰氯；将甲氧基甲基胺盐酸盐溶解在第二溶剂中，-10～10℃下加入碱，然后滴加溶于第二溶剂的酰氯化合物，保持该温度搅拌反应1～4小时，得到酰胺化合物；将邻溴苯甲醚溶解在第三溶剂中，于-78℃下加入正丁基锂的己烷溶液，然后滴加溶于第三溶剂的酰胺化合物，反应后处理得到达格列净杂质ⅰ。该反应中需要用到的甲氧基甲基胺盐酸盐和邻溴苯甲醚极不易得到，且操作繁琐、副反应较多。

因此，对于目前5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮的制备方法，有待于做进一步的改进。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的现状，提供一种能简化操作步骤、缩短反应时间、提高收率的达格列净杂质的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种达格列净杂质ⅰ的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

一种达格列净杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将下式化合物ⅴ加入有机溶剂中，再加入氯化试剂，反应得到下式化合物ⅳ；

(2)在碱催化下，步骤(1)所得化合物ⅳ与苯酚反应得到下式化合物ⅲ；

(3)将步骤(2)所得化合物ⅲ置于有机溶剂中，进行fries重排反应得到化合物ⅱ；

(4)步骤(3)所得化合物ⅱ与溴乙烷或碘乙烷进行烷基化反应到下式化合物ⅰ，化合物ⅰ即为目标产物5-溴-2-氯-2′-乙氧基二苯甲酮，

其中，x为氯或溴。

优选地，步骤(1)中氯化反应为：将化合物ⅴ置于卤代烃或甲苯或苯中，反应温度为30～80℃，反应时间为3～5h。

优选地，步骤(1)中的氯化试剂为二氯亚砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷中的一种，且该氯化试剂与化合物ⅴ的物质的量比为(2～4):1，优选为(1.2～4):1。

优选地，在步骤(2)中，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种，且碱与化合物ⅴ的物质的量比为(1～5):1。

优选地，在步骤(2)中，所述的苯酚与化合物ⅴ的物质的量比为(2～5):1。

优选地，步骤(3)的重排反应在催化剂存在下进行，所述的催化剂为三氯化铝、氯化锌、三氟乙酸酐中的一种，进一步优选为三氯化铝，重排反应的温度为120～200℃，反应时间为5～7h。

优选地，步骤(3)中重排反应的有机溶剂为氯苯、硝基苯、1,1,2,2-四氯乙烷中的一种。

优选地，步骤(4)中烷基化反应所用的溴乙烷或碘乙烷与式ⅲ化合物的摩尔比为(1.5～3.5):1.0。

优选地，步骤(4)中烷基化反应在溶剂n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈中的一种中进行。

与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明以化合物ⅴ为起始反应物，通过氯化、酯化、重排、烷基化反应得到化合物ⅰ，避免了使用需要超低温制备的价格昂贵的原料；反应条件温和、提高了制备过程的安全性；同时，本发明的制备方法工艺步骤简单、产物易于纯化。

附图说明

图1为本发明实施例1中化合物ⅰ的hplc图；

图2为本发明实施例1中化合物ⅰ与化合物ⅵ混合样的hplc图；

图3为本发明实施例1中化合物ⅰ的esi-ms图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1：

本实施例达格列净杂质的制备方法包括以下步骤：

(1)化合物ⅲ的制备：在装有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氯-5-溴苯甲酸(化合物ⅴ)(23.5g,0.1mol,1.0eq)及三氯甲烷(200ml)，然后加入二氯亚砜(21.8ml,0.3mol，3.0eq)，于60℃搅拌反应3小时，反应完毕后浓缩至干得25.5g化合物ⅳ，直接用于下一步反应；

250ml单口瓶中加入苯酚(18.8g,0.2mol,2.0eq)及三氯甲烷(100ml)，搅拌并控制反应温度为-10～10℃，加入三乙胺(28ml,0.2mmol,2.0eq)，缓慢滴加溶解在三氯甲烷(50ml)中的上述化合物ⅳ(10.20g,40mmol,1.0eq)溶液，滴加完毕，恢复室温，继续反应3小时；反应液用100ml水洗涤，分液，减压除去溶剂，真空干燥得白色固体28.1g，收率90％，即为化合物ⅲ；

(2)化合物ⅰ的制备：向250ml反应瓶中加入6g化合物ⅲ、100ml氯苯、4.0g氯化铝，150℃油浴加热反应5～7h，tlc检测至反应完毕后加入50ml水淬灭反应，加入25ml1mol/l的盐酸搅拌分层,有机层用100ml水洗后再分层，减压旋蒸有机层得油状物(化合物ⅱ)；向残余物中加入60mldmf、4.8g碳酸钾、3.4g溴乙烷，室温搅拌反应，tlc检测至反应完毕后向反应瓶中加入200ml水、100ml二氯甲烷，搅拌分层；有机层用100ml水洗后再分层，收集有机层，减压旋干，加入20ml无水乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥，得干品3.3g。

将上述干品送检，如图1、2所示，目标产物纯度95.8％；质谱检测如图3所示，esi-ms(m/z)：339[m+h]⁺，样品分子量338与目标物一致。

实施例2：

本实施例达格列净杂质的制备方法包括以下步骤：

(1)化合物ⅲ的制备：在装有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氯-5-溴苯甲酸(化合物ⅴ)(23.5g,0.1mol,1.0eq)及甲苯(200ml)，然后加入二氯亚砜(29.2ml,0.4mol，4.0eq)，于30℃搅拌反应5小时，反应完毕后浓缩至干得25.3g化合物ⅳ，直接用于下一步反应；

250ml单口瓶中加入苯酚(14.1g,0.15mol,1.5eq)及二氯甲烷(100ml)，搅拌并控制反应温度为-10～10℃，加入三乙胺(28ml,0.2mmol,2.0eq)，缓慢滴加溶解在二氯甲烷(50ml)中的上述化合物ⅳ(10.20g,40mmol,1.0eq)溶液，滴加完毕，恢复室温，继续反应3小时；反应液用100ml水洗涤，分液，减压除去溶剂，真空干燥得白色固体26.5g，收率85％，即为化合物ⅲ；

(2)化合物ⅰ的制备：向反应瓶中加入6g化合物ⅲ，4.0g氯化铝，50ml1,1,2,2-四氯乙烷，150℃油浴加热反应5-7h,反应完毕(tlc检测，展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝30:1)，加入50ml水淬灭反应，加入50ml二氯甲烷，搅拌分层。收集有机层，加入25ml1mol/l的盐酸搅拌分层。有机层加入50ml0.5mol/l氢氧化钠溶液，搅拌10min，分层。有机层再加入20ml0.5mol/l氢氧化钠溶液，搅拌分层。合并水层，加入50ml二氯甲烷搅拌分层。向水层中加入50ml乙酸乙酯，滴加盐酸调ph中2，搅拌10min。分层，收集有机层。水层加50ml乙酸乙酯洗，合并有机层，用100ml水洗。45℃减压旋蒸有机层，得残余物2.2g。

向残余物中加入30mldmf，2.4g碳酸钾，1.7g溴乙烷，室温搅拌反应。反应完毕后(tlc检测，展开剂，石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，向反应瓶中加入200ml水，50ml二氯甲烷，搅拌分层。收集有机层，减压旋干，加入10ml无水乙醇搅拌析晶。抽滤，干燥。得干品1.1g。

实施例3：

本实施例达格列净杂质的制备方法包括以下步骤：

(1)化合物ⅲ的制备：在装有温度计和机械搅拌的500ml四口瓶中，加入2-氯-5-溴苯甲酸(化合物ⅴ)(23.5g,0.1mol,1.0eq)及三氯甲烷(200ml)，然后加入二氯亚砜(29.1ml,0.4mol，4.0eq)，于80℃搅拌反应5小时，反应完毕后浓缩至干得25.9g化合物ⅳ，直接用于下一步反应；

250ml单口瓶中加入苯酚(47g,0.5mol,5.0eq)及三氯甲烷(100ml)，搅拌并控制反应温度为-10～10℃，加入三乙胺(70ml,0.5mmol,5.0eq)，缓慢滴加溶解在三氯甲烷(50ml)中的上述化合物ⅳ(10.20g,40mmol,1.0eq)溶液，滴加完毕，恢复室温，继续反应4小时；反应液用100ml水洗涤，分液，减压除去溶剂，真空干燥得白色固体37g，收率85％，即为化合物ⅲ；

(2)化合物ⅰ的制备：向250ml反应瓶中加入6g化合物ⅲ、100ml氯苯、4.0g氯化铝，150℃油浴加热反应5～7h，tlc检测至反应完毕后加入50ml水淬灭反应，加入25ml1mol/l的盐酸搅拌分层,有机层用100ml水洗后再分层，减压旋蒸有机层得油状物(化合物ⅱ)；向残余物中加入60mldmf、1.2g碳酸钾、1.0g溴乙烷，室温搅拌反应，tlc检测至反应完毕后向反应瓶中加入200ml水、100ml二氯甲烷，搅拌分层；有机层用100ml水洗后再分层，收集有机层，减压旋干，加入20ml无水乙醇搅拌析晶，抽滤，干燥，得干品0.9g。