一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法与流程

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法。

背景技术：

盐酸戊乙奎醚是一种新型结构的m受体拮抗剂类的抗胆碱药物，化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，结构式如下：

现有技术领域中，盐酸戊乙奎醚除用于有机磷毒物(农药)中毒的急救治疗、中毒后期或胆碱酯酶(che)老化后维持阿托品化外，更成功用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌的临床使用，适用范围广泛。据各项临床前研究表明，盐酸戊乙奎醚还具有较强的安全性，主要表现在对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性存在，具有耐受性好、药理作用强等特点。目前在呼吸系统疾病及心血管疾病等临床领域开始得到广泛推广，如专利文献cn200510088052.x披露的盐酸戊乙奎醚在制药中的应用，专利文献cn200910058142.2披露的盐酸戊乙奎醚在治疗失血性休克疾病药物中的应用等。该药1999年由成都力斯特制药股份有限公司以商品名长托宁独家上市，临床上已广泛用于有机磷毒物中毒急救和麻醉前给药，目前国内已有多家企业在研，销售。

cn110343036以苯基环戊基环氧乙烷为原料，使用氯化铟在四氢呋喃中开环，然后进行柱层析纯化，方法复杂，使用贵重金属，成本较高。

目前，随着我国对药品研发中杂质研究要求的日益严格，规范进行杂质研究，并将其控制在一个安全、和合理的限度范围内，将直接关系到盐酸戊乙奎醚的质量及安全性，基于这一目的，我们发现2-环戊基-2-苯基乙醛的合成意义十分重大，在实际操作过程中，2-环戊基-2-苯基乙醛的合成，能有效地为盐酸戊乙奎醚成品的检测提供定性及定量分析的对照品，从而提高盐酸戊乙奎醚的质量标准，为盐酸戊乙奎醚的安全用药提供保证。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种适用于制备2-环戊基-2-苯基乙醛的方法。

一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法，

反应式如下：

包括以下步骤：

a、溶样：将2-环戊基-2-苯基环氧乙烷溶于适量石油醚或洗脱剂中，所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶液；

b、装柱：称取柱层层析硅胶，加入石油醚匀浆，倒入玻璃柱中沉降，所述步骤b中固定相硅胶与2-环戊基-2-苯基环氧乙烷质量比为10～30:1；

c、陈化：将溶解样品加入玻璃柱中陈化，陈化时间为12-48小时；

d、洗脱：加入石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗脱，收集产物，收集液减压蒸干得2-环戊基-2-苯基乙醛。

在上述制备方法中，所述步骤a中石油醚或洗脱剂与2-环戊基-2-苯基环氧乙烷的体积比为1～5:1。

在上述制备方法中，所述步骤b中固定相硅胶与2-环戊基-2-苯基环氧乙烷质量比为20～30:1。

在上述制备方法中，所述步骤c中陈化时间为12-36小时。

在上述制备方法中，所述步骤d中石油醚和乙酸乙酯的体积比为30～100:1。

在上述制备方法中，所述步骤d中的减压蒸干是在30℃～50℃下进行。

在上述制备方法中，所述步骤a中石油醚或洗脱剂与2-环戊基-2-苯基环氧乙烷的体积比为1～2:1。

在上述制备方法中，所述步骤c中陈化时间为24-36小时。

在上述制备方法中，所述步骤d中石油醚和乙酸乙酯的体积比为30～60:1。

在上述制备方法中，所述步骤d中石油醚和乙酸乙酯的体积比为35～40:1。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

本发明所述方法主要应用于盐酸戊乙奎醚成品的检测过程中，不仅能有效地为盐酸戊乙奎醚成品的检测提供定性及定量分析的对照品，达到提高盐酸戊乙奎醚质量标准的目的，同时，还能为盐酸戊乙奎醚安全用药提供保证，实用性强。

本发明提供的杂质对照品2-环戊基-2-苯基乙醛合成方法，合成原料易得，柱层析陈化，操作简单，成本低廉，无需任何反应，在硅胶柱中陈化，洗脱即完成产品的制备，无需使用贵重催化剂，即完成开环反应，具有很好的经济价值。

附图说明

图1为实施例1制备得到的2-环戊基-2-苯基乙醛的高效液相色谱图(hplc)。

具体实施方式

以下结合具体实施例和附图详细说明本发明，目的是使本发明的优点更详实，而非限制本发明。本领域技术人员应该理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法，任何对本发明进行的同等替换、组合、改良或修饰，均包含于本发明内。

本发明中使用的2-环戊基-2-苯基环氧乙烷，为盐酸戊乙奎醚中间体，可购自于市售产品，也可通过现有技术合成得到。

柱层层析硅胶(精制型)来源于青岛海洋化工有限公司，主要成份：二氧化硅，产品指标：型号：规格3，粒度100-200目，ph(10％水混悬液)---6.0-7.0。

实施例1、

一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)取2-环戊基-2-苯基环氧乙烷14g，加入25ml石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱剂溶解，备用。

(2)将300g柱层层析硅胶(100-200目,)加入至2l石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实。

(3)将溶好的样品加入至玻璃柱中，陈化24小时。

(4)用石油醚：乙酸乙酯＝50:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得2-环戊基-2-苯基乙醛，无色油状物11.6g，收率82.8％，纯度99.1％,hplc见附图1。

¹hnmr(500mhz，cdcl3)：δh9.678,9.684(d，j＝3.01hz，1h)，7.195-7.359(m，5h)，3.280-3.307(dd，j＝13.49hz,j＝3.02hz,1h)，1.949-2.540(m，1h)，1.048-1.679(m，8h)。

¹³cnmr(125mhz，cdcl3)：δc200.685，136.259，129.055，128.885，127.394，65.261，40.303，31.054，30.715，25.206，24.475ppm。

实施例2、

一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)取2-环戊基-2-苯基环氧乙烷15g，加入25ml石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱剂溶解，备用。

(2)将300g100-200目柱层层析硅胶加入至2l石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实。

(3)将溶好的样品加入至玻璃柱中，陈化30小时。

(4)用石油醚：乙酸乙酯＝50:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得2-环戊基-2-苯基乙醛，无色油状物12g，收率80％，纯度98.3％。

实施例3、

一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)取2-环戊基-2-苯基环氧乙烷16g，加入25ml石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱剂溶解，备用。

(2)将300g100-200目柱层层析硅胶加入至2l石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实。

(3)将溶好的样品加入至玻璃柱中，陈化36小时。

(4)用石油醚：乙酸乙酯＝50:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得2-环戊基-2-苯基乙醛，无色油状物13.5g，收率84.3％，纯度98.9％。

实施例4、

一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)取2-环戊基-2-苯基环氧乙烷14g，加入25ml石油醚：乙酸乙酯＝30:1洗脱剂溶解，备用。

(2)将300g100-200目柱层层析硅胶加入至2l石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实。

(3)将溶好的样品加入至玻璃柱中，陈化12小时。

(4)用石油醚：乙酸乙酯＝30:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得2-环戊基-2-苯基乙醛，无色油状物11.6g，收率82.8％，纯度99.02％。

实施例5、

一种盐酸戊乙奎醚杂质2-环戊基-2-苯基乙醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)取2-环戊基-2-苯基环氧乙烷14g，加入25ml石油醚：乙酸乙酯＝100:1洗脱剂溶解，备用。

(2)将300g100-200目柱层层析硅胶加入至2l石油醚中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实。

(3)将溶好的样品加入至玻璃柱中，陈化48小时。

(4)用石油醚：乙酸乙酯＝100:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得2-环戊基-2-苯基乙醛，无色油状物11.7g，收率83.0％，纯度98.7％。

实施例6、

2-环戊基-2-苯基乙醛hplc检测方法

供试品溶液浓度：1mg/ml(乙腈)

检查方法：中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法

试验条件：c18柱(规格：长250mm，内径4.6mm，填充料粒径5μm)

检测器：uv检测器

检测波长：210nm

柱温：35℃

流速：1.5ml/min

流动相a：乙腈-水(40:60)

流动相b乙腈-水(80:20)

梯度洗脱时间程序如下表：

其中精密量取供试品(实施例1)溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按峰面积归一化法计算，纯度为99.1％。