本发明涉及医药化学品合成技术领域，具体而言，涉及一种哌啶-4-甲酸乙酯的连续化合成方法及其应用。
背景技术：
哌啶-4-甲酸乙酯是一种重要的医药农药中间体，在镇静类药物和抗心律失常类药物中大量使用，在处于临床阶段的神经肽y5受体抑制剂和α4β1型整合素抑制剂等药物中也有使用。该产品还应用于cu或合金表面处理液、抗灰材料、乙稀和醋酸烷基酯的共聚物中。
现有针对哌啶-4-甲酸乙酯的合成方法有很多，其中较简单的方式为在高压反应釜中，以异烟酸乙酯（吡啶-4-甲酸乙酯）为原料进行催化还原反应，主要方法为：（1）pd/c为催化剂，h2压力20kg/cm2，收率99%；（2）乙醇中使用nabh4-rhcl3为还原剂直接还原，收率为94%，纯度为93.5%；（3）raneyni为催化剂，h2压力125kg/cm2，收率88%，纯度为87%。
但是批次催化工艺的缺点主要在于：（1）直接以氢气为还原剂的工艺需要使用大量氢气和较大的耐压设备，检修及替换较为困难，设备投资成本高，并存有较大的安全隐患，所以在生产实践中不能大规模应用。（2）为了避免氢气使用，以甲酸胺等为氢给予体，通过pd/c为催化剂进行加氢。该工艺会延长工艺流程，降低反应收率，引入杂质，并增加原料成本。
鉴于上述问题的存在，有必要提供一种新型吡啶-4-甲酸乙酯连续催化氢化工艺。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于提供一种哌啶-4-甲酸乙酯的连续化合成方法及其应用，以解决现有的哌啶-4-甲酸乙酯的合成方法存在成本高或者产物收率低和产品纯度不高的问题。
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种哌啶-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，该连续化合成方法包括：将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气的混合物进行分散，以形成含有50nm～5mm小液滴的气液混合物作为反应原料；将反应原料连续地输入固定床反应器中进行催化氢化反应，并连续地排出哌啶-4-甲酸乙酯。
进一步地，分散过程的气液比为1:（1～100）。
进一步地，反应原料中小液滴的粒径为100～5000µm。
进一步地，催化氢化反应中，固定床反应器上负载有催化剂，且催化剂选自ru/c、pd/c、rh/c和ru/al2o3组成的组中的一种或多种。
进一步地，催化剂的粒径为0.1～5mm。
进一步地，催化氢化反应中，反应温度为80～160℃，反应压力为4.0～5.0mpa，体积空速为0.2～1.0h-1，固定床反应器的床层压降小于0.2mpa/m。
进一步地，上述分散过程采用的方法选自雾化法、射流法、文丘里法或碰撞对流法；固定床反应器选自轴向绝热式固定反应床、径向绝热式固定反应床或列管固定床。
进一步地，连续化合成方法还包括：将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气及有机溶剂进行分散过程。
进一步地，有机溶剂选自乙醇、水、甲醇和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
本申请的另一方面还提供了一种上述连续化合成方法在镇静类药物或抗心律失常类药物的合成中的应用。
应用本发明的技术方案，本申请将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气通过分散过程形成含有50nm～5mm小液滴的气液混合物，并以此作为反应原料进行连续催化氢化反应。相比于未进行上述强制分散步骤的催化氢化过程，上述强制分散过程能够使反应原料在催化氢化反应过程进行高性能传质，这有利于提高反应原料的充分反应程度，缩短反应时间，并提高哌啶-4-甲酸乙酯的收率和纯度。此外，相比于批次反应，上述连续化合成法在单位时间内的反应原料量少，采用的反应装置的占地面积较小，且在换热和提高设备承压上具有较大的优势，能成功实现反应装置模块化；这能极大地节省设备投资成本，减少占地，并大大降低由大量使用氢气带来的安全风险。在此基础上，上述连续化合成方法具有成本低、哌啶-4-甲酸乙酯收率高和纯度高等优点。
具体实施方式
正如背景技术部分所描述的，现有的哌啶-4-甲酸乙酯的合成方法存在安全隐患、成本高或者产物收率低和纯度不高的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种哌啶-4-甲酸乙酯的连续化合成方法，该连续化合成方法包括：将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气的混合物进行分散，以形成含有50nm～5mm小液滴的气液混合物作为反应原料；将反应原料连续地输入固定床反应器中进行催化氢化反应，并连续地排出哌啶-4-甲酸乙酯。
本申请将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气通过分散过程形成含有50nm～5mm小液滴的气液混合物，并以此作为反应原料进行连续催化氢化反应。相比于未进行上述强制分散步骤的催化氢化过程，上述强制分散过程能够使反应原料在催化氢化反应过程进行高性能传质，这有利于提高反应原料的充分反应程度，缩短反应时间，并提高哌啶-4-甲酸乙酯的收率和纯度。此外，相比于批次反应，上述连续化合成法在单位时间内的反应原料量少，采用的反应装置的占地面积较小，且在换热和提高设备承压上具有较大的优势，能成功实现反应装置模块化；这能极大地节省设备投资成本，减少占地，并大大降低由大量使用氢气带来的安全风险。在此基础上，上述连续化合成方法具有成本低、哌啶-4-甲酸乙酯收率高和纯度高等优点。
将反应原料中小液滴的粒径限定在50nm～5mm范围内有利于提高反应原料的传质过程。为了进一步降低反应原料中的粒径，并提高催化氢化过程中反应原料的反应程度和哌啶-4-甲酸乙酯的产率和纯度，优选地，分散过程的气液比为1:（1～100）。
在一种优选的实施例中，反应原料中小液滴的粒径为100～5000µm。反应原料中小液滴的粒径包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高反应原料的传质效率，从而进一步提高哌啶-4-甲酸乙酯的产率和纯度。
上述催化氢化反应中，固定床反应器上负载有催化剂。优选地，催化剂包括但不限于ru/c、pd/c、rh/c和ru/al2o3组成的组中的一种或多种。相比于其它催化剂，采用上述几种催化剂具有更好的催化活性，从而有利于进一步提高催化氢化过程的反应速率，缩短反应周期。
催化氢化过程中，在固定床反应器上负载有颗粒状的催化剂。为了进一步提高反应原料与催化剂之间的传质效果，在一种优选的实施例中，催化剂的粒径为0.1～5mm。
在一种优选的实施例中，催化氢化反应中，反应温度为80～160℃，反应压力为4.0～5mpa，体积空速为0.2～1.0h-1，固定床反应器的床层压降小于0.01mpa/m。相比于其它范围，将催化氢化反应过程的反应温度、反应压力、空速及床层压降限定在上述范围内有利于进一步提高哌啶-4-甲酸乙酯的收率和纯度。体积空速(tof)(h-1)为反应物的体积流速(l/h)与催化剂的体积（m3)之比。
在一种优选的实施例中，上述分散过程采用的方法包括但不限于雾化法、射流法或文丘里法。相比于其它方法，采用上述范围有利于更加快速和高效地形成预定粒径的小液滴，从而有利于提高反应原料的传质效率。优选地，固定床反应器包括但不限于轴向绝热式固定反应床、径向绝热式固定反应床或列管固定床。
在一种优选的实施例中，连续化合成方法还包括：将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气及有机溶剂进行分散过程。在反应原料中加入有机溶剂有利于使催化氢化反应在更加平稳的环境中进行，并进一步提高反应原料的充分反应程度，从而有利于提高反应的安全性和哌啶-4-甲酸乙酯的收率。
上述连续化合成反应中，有机溶剂可以选用本领域常用的种类。优选地，有机溶剂包括但不限于乙醇、水、甲醇和二氯甲烷组成的组中的一种或多种。
本申请的另一方面还提供了一种哌啶-4-甲酸乙酯的连续化合成方法在镇静类药物或抗心律失常类药物的合成中的应用。
由于本申请提供的哌啶-4-甲酸乙酯的连续化合成方法具有成本低、哌啶-4-甲酸乙酯收率高和纯度高等优点。因而将其应用在镇静类药物或抗心律失常类药物的合成中，同样有利于降低其合成成本，并提高镇静类药物或抗心律失常类药物的收率和纯度及药效。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.31h-1，反应压力为4.0～4.2mpa，反应温度为160℃，压降小于100.pa/m，稳定运行50小时。转化率为100%，产品纯度为90%。催化剂利用率（w/w）为35.89。
实施例2
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.2mpa，反应温度为80℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为87%，产品纯度为75%。催化剂利用率（w/w）为26.01。
实施例3
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.2mpa，反应温度为100℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为93%，产品纯度为80%。催化剂利用率（w/w）为29.67。
实施例4
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.2mpa，反应温度为120℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为98.1%，产品纯度为92.5%。催化剂利用率（w/w）为36.15。
实施例5
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.5h-1，反应压力为4.0-4.1mpa，反应温度为120℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时转化率为75%，产品纯度为84.2%。催化剂利用率（w/w）为31.9。
实施例6
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.8h-1，反应压力为4.0～4.1mpa，反应温度为120℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为55.2%，产品纯度为52.5%。催化剂利用率（w/w）为28.89。
实施例7
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.56g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径3mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.1mpa，反应温度为120℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为75%，产品纯度为73.3%。催化剂利用率（w/w）为28.33。
实施例8
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量16.1g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径5mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.1mpa，反应温度为120℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为69%，产品纯度为66.1%。催化剂利用率（w/w）为32。
实施例9
分散过程：采用碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:100，形成粒径为50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量35g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径0.1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.1mpa，反应温度为120℃，压降为100pa/m，稳定运行50小时。转化率为98.1%，产品纯度为91.5%，催化剂利用率（本处及下文提及的催化剂利用率定义为生产多少产品对应1g催化剂；w/w）为28.99，但是存在压降较高的问题。
实施例10
分散过程：以碰撞对流法，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:200，形成粒径为80～120μm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（5mm），中间催化剂填装质量15.91g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为4.0～4.1mpa，反应温度为120℃，稳定运行50小时。转化率为75%，产品纯度为78%，催化剂利用率（本处及下文提及的催化剂利用率定义为生产多少产品对应1g催化剂；w/w）为23.33。
实施例11
分散过程：以碰撞对流方式，将吡啶-4-甲酸乙酯与氢气进行分散，气液比为1:80，形成粒径50nm～5mm的小液滴，作为反应原料。
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（5mm），中间催化剂填装质量16.11g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将上述反应原料连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为0.32h-1，反应压力为2-2.5mpa，反应温度为120℃，稳定运行50小时。转化率为35.4%，产品纯度为41.2%，催化剂利用率为5.72。
对比例1
批次反应：高压加氢釜中，利用5%ru/c为催化剂，催化剂粒径0.1mm，在2.0-2.5mpa，140℃下，反应48h。转化率为100%，产品纯度为80%，催化剂利用率（本处及下文提及的催化剂利用率定义为生产多少产品对应1g催化剂；w/w）为4.166。
对比例2
与实施例1的区别为：催化氢化反应采用的反应装置为移动床反应器。
转化率为100%，产品纯度为82.5%，催化剂利用率（本处及下文提及的催化剂利用率定义为生产多少产品对应1g催化剂；w/w）为39.0。
对比例3
与实施例1的区别为：反应原料中小液滴的粒径为30nm。
转化率为100%，产品纯度为82%，催化剂利用率（本处及下文提及的催化剂利用率定义为生产多少产品对应1g催化剂；w/w）为5.2，设备成本较高。
对比例4
与实施例1的区别为：
在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量24.33g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径7mm，作为固定床反应器。
转化率为65%，产品纯度为66.5%，催化剂利用率（本处及下文提及的催化剂利用率定义为生产多少产品对应1g催化剂；w/w）为20.1。
对比例5
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将氢气与吡啶-4-甲酸乙酯按1:100体积比，连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，体积空速为1h-1，气液混合物未经过强制传质过程。在4.0～4.2mpa，120℃稳定运行50小时。转化率为44%，产品纯度为43.5%。催化剂利用率（w/w）为23.89。
对比例6
连续反应：在反应柱中填装5%ru/c催化剂。两端为氧化铝微球（1mm），中间催化剂填装质量28.38g，填装高度300mm，填装直径19.2mm，催化剂粒径1mm，作为固定床反应器。
将氢气与吡啶-4-甲酸乙酯按1:100体积比，连续通入上述固定床反应器进行催化氢化反应，得到哌啶-4-甲酸乙酯，其中，空速为0.32h-1，气液混合物未经过强制传质过程。在4.0-4.5mpa，120℃稳定运行50小时。转化率为65%，产品纯度为63.5%。催化剂利用率（w/w）为16.4。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
比较实施例1至11及对比例1至6可知，采用本申请提供的连续化合成方法有利于提高哌啶-4-甲酸乙酯的产率和纯度。
比较实施例1至4可知，将催化氢化反应过程的反应温度限定在本申请优选的范围内有利于提高哌啶-4-甲酸乙酯的产率和纯度。
比较实施例8至11可知，将催化氢化反应过程使用的催化剂的粒径及催化氢化反应的反应条件限定在本申请优选的范围内有利于提高哌啶-4-甲酸乙酯的产率和纯度。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。