[0001]
本发明属于医药化工领域，涉及一种阿托伐他汀钙医药中间体(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成方法。
背景技术：
[0002]
阿托伐他汀钙(atorvastain calium)，化学名为(3r,5r)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5二羟基庚酸钙，是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂。1997年由美国辉瑞公司推出，是第三代他汀类血脂调节药物，在临床实践中广泛用于预防和治疗高胆固醇血症。这种效应是通过降低血脂异常患者的总胆固醇(tc)、高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)、和载脂蛋白b(apob)水平而发挥作用。此外，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化斑块中还具有抗炎作用。由于其具有高效、安全等特点。一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。
[0003]
化合物(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物-)是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物。目前其制备方法主要采用下述路线：
[0004][0005]
专利cn107602527a报道了以化合物ii和2,2-二甲氧基丙烷为原料，对甲苯磺酸为催化剂，但该工艺反应时间较长，且工业化生产多采用釜式工艺，连续操作性不强。若改为管式反应器或微反应器后，催化剂与原料的体积比相差太大，混合效果不佳，收率较低。
技术实现要素：
[0006]
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种阿托伐他汀钙医药中间体(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成方法，以酸性树脂为催化剂，碱性树脂进行淬灭，反应连续化进行，反应时间较短，收率较高。
[0007]
本发明的技术方案如下：
[0008]
一种阿托伐他汀钙医药中间体(4r-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成方法，它包括以下步骤：在氮气保护和温度不高于10℃的条件下，将化合物ii与2,2-二甲氧基丙烷混合均匀后，将得到的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，反应温度为5～30℃，反应时间为15～70s；待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，淬灭温度为5～30℃，淬灭时间为15～70s；待淬灭反应后，将得到的料液经脱溶、萃取和析晶后，得到化合物i粗品，其合成路线如下：
[0009][0010]
对于本发明而言，对于催化反应和淬灭反应中选择的固定床反应器，可以采用现有技术中常用的可以实现本发明目的的常规固定床反应器，并没有特别的限定。将化合物ii与2,2-二甲氧基丙烷的混合溶液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应时，所选择的酸性树脂可以但不局限于酸性树脂amberlite-15树脂。
[0011]
在进行催化反应时，不需要较高的反应温度，反应条件温和，副产物较少。反应温度可以为5～30℃，在一种优选方案中，反应温度为5～25℃，更优选为5～15℃。
[0012]
本发明进行催化反应时，反应时间特别短，反应时间为15～70s，可以控制在2分钟之内，反应可以连续化进行。在一种优选方案中，反应时间为20～60s，进一步优选为40～60s。
[0013]
待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，所选择的酸性树脂可以但不局限于碱性树脂amberlite ira-93树脂。
[0014]
在淬灭反应时，也选择在较低的温度进行，反应条件温和，反应温度可以为5～30℃，在一种优选方案中，反应温度为5～25℃，更优选为5～15℃。在淬灭反应一般控制至1分钟左右，时间较短，在一种优选方案中，反应时间为20～60s，进一步优选为40～60s。
[0015]
对于本发明而言，在进行催化反应和淬灭反应时，酸性树脂和碱性树脂与原料的体积比较小，易于混合均匀。在一种优选方案中，化合物ii、酸性树脂和碱性树脂的质量比为1:0.03～0.1:0.03～0.1，可以优选为1:0.04～0.09:0.04～0.09，具体而言，化合物ii、酸性树脂和碱性树脂的质量比可以但不局限于1:0.03:0.03、1:0.04:0.04、1:0.05:0.05、1:0.06:0.06、1:0.07:0.07、1:0.075:0.075、1:0.08:0.08、1:0.09:0.09、1:0.1:0.1、1:0.03:0.1、1:0.04:0.1、1:0.06:0.1、1:0.09:0.1、1:0.1:0.03或1:0.1:0.09。
[0016]
为了获得更好的收率和节约原料，化合物ii与2,2-二甲氧基丙烷的质量比为1:0.5～1，优选为1:0.5～0.9，具体而言，其质量比可以但不局限于1:0.5、1:0.55、1:0.6、1:0.65、1:0.7、1:0.75、1:0.8、1:0.85、1:0.9或1:1。
[0017]
待淬灭反应结束后，进行后处理时，在萃取的过程中，萃取剂为石油醚，萃取温度为30～60℃，优选为30～40℃。
[0018]
进一步地，萃取结束后，在析晶的过程中，析晶温度为-10～0℃；优选为-5℃。
[0019]
采用本发明的技术方案，优势如下:
[0020]
本发明以酸性树脂为催化剂，碱性树脂进行淬灭，在固定床反应器中进行反应时，酸性树脂和碱性树脂与原料的体积比较小，易于混合均匀，收率和纯度较高，收率达到90％，纯度达到99.5％，反应时间短，反应连续化进行，自动化程度高，工艺步骤简单，生产成本低，同时反应系统持液量低，能够安全生产，适合工业化大规模生产。相对于现有技术中的甲磺酸类催化剂而言，本发明采用的催化剂使用时间长，再生处理后可回收利用。
具体实施方式
[0021]
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐
述。
[0022]
实施例1
[0023]
氮气保护下，向2l三口烧瓶中加入1000g化合物ii、700g 2,2-二甲氧基丙烷，开启搅拌，待化合物ii溶解后，降温至10℃左右。在固定床反应器1中填充amberlite-15酸性树脂75g，在固定床反应器2中填充amberlite ira-93碱性树脂75g。用计量泵将化合物ii和2,2-二甲氧基丙烷的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器1中进行催化反应，反应温度15℃，时间40s，待反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器2中进行淬灭，淬灭温度15℃，时间40s。在反应的过程中，取样tlc中控(取反应液，加入少量三乙胺调节ph至碱性，点板，kmno
4
显色)，待化合物ii基本消失时，反应结束。然后加入三乙胺，调节ph至8左右。将料液减压脱溶至干，脱溶结束后，加入片碱水溶液(2g片碱和200g水)，搅拌，再加入250ml石油醚，搅拌加热至40℃，搅拌30分钟。静置分层，下层水层用150ml石油醚，在40℃热萃取一遍。合并上层有机层，加入2g活性炭，搅拌加热至回流，回流30分钟。趁热过滤，滤液搅拌降温至室温，搅拌析晶。待有大量固体析出后，放入冰箱中，-5℃析晶过夜，再抽滤，滤固自然晾干，得化合物i粗品869g，滤液减压脱溶至干，得化合物i粗品母液218g，总摩尔收率92.5％，纯度99.7％。
[0024]
实施例2
[0025]
氮气保护下，向2l三口烧瓶中加入1000g化合物ii、900g 2,2-二甲氧基丙烷，开启搅拌，待化合物ii溶解后，降温至10℃左右。在固定床反应器1中填充amberlite-15酸性树脂40g，在固定床反应器2中填充amberlite ira-93碱性树脂40g。用计量泵将化合物ii和2,2-二甲氧基丙烷的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器1中进行催化反应，反应温度25℃，时间20s，待反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器2中进行淬灭，淬灭温度25℃，时间20s。在反应的过程中，取样tlc中控(取反应液，加入少量三乙胺调节ph至碱性，点板，kmno
4
显色)，待化合物ii基本消失时，反应结束。然后加入三乙胺，调节ph至8左右。将料液减压脱溶至干，脱溶结束后，加入片碱水溶液(2g片碱和200g水)，搅拌，再加入250ml石油醚，搅拌加热至60℃，搅拌30分钟。静置分层，下层水层用150ml石油醚，在60℃热萃取一遍。合并上层有机层，加入2g活性炭，搅拌加热至回流，回流30分钟。趁热过滤，滤液搅拌降温至室温，搅拌析晶。待有大量固体析出后，放入冰箱中，-5℃析晶过夜，再抽滤，滤固自然晾干，得化合物i粗品813g，滤液减压脱溶至干，得化合物i粗品母液235g，总摩尔收率89.2％，纯度99.8％。
[0026]
实施例3
[0027]
氮气保护下，向2l三口烧瓶中加入1000g化合物ii、500g 2,2-二甲氧基丙烷，开启搅拌，待化合物ii溶解后，降温至10℃左右。在固定床反应器1中填充amberlite-15酸性树脂90g，在固定床反应器2中填充amberlite ira-93碱性树脂90g。用计量泵将化合物ii和2,2-二甲氧基丙烷的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器1中进行催化反应，反应温度5℃，时间60s，待反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器2中进行淬灭，淬灭温度5℃，时间60s。在反应的过程中，取样tlc中控(取反应液，加入少量三乙胺调节ph至碱性，点板，kmno
4
显色)，待化合物ii基本消失时，反应结束。然后加入三乙胺，调节ph至8左右。将料液减压脱溶至干，脱溶结束后，加入片碱水溶液(2g片碱和200g水)，搅拌，再加入250ml石油醚，搅拌加热至30℃，搅拌30分钟。静置分层，下层水层用150ml石油
醚，在30℃热萃取一遍。合并上层有机层，加入2g活性炭，搅拌加热至回流，回流30分钟。趁热过滤，滤液搅拌降温至室温，搅拌析晶。待有大量固体析出后，放入冰箱中，-5℃析晶过夜，再抽滤，滤固自然晾干，得化合物i粗品854g，滤液减压脱溶至干，得化合物i粗品母液223g，总摩尔收率91.7％，纯度99.6％。
[0028]
对比实施例1：
[0029]
向1l三口烧瓶中加入100g化合物ii、70g 2,2-二甲氧基丙烷，开启搅拌，降温至10℃左右，加入0.8g甲磺酸，保温反应3h。在反应的过程中，取样tlc中控(取反应液，加入少量三乙胺调节ph至碱性，点板，kmno
4
显色)，待化合物ii基本消失时，反应结束。然后加入三乙胺，调节ph至8左右。将得到的反应液减压脱溶至干，脱溶结束后，加入片碱水溶液(2g片碱和200g水)，搅拌，再加入250ml石油醚，搅拌加热至40℃，搅拌30分钟。静置分层，下层水层用150ml石油醚，在40℃热萃取一遍。合并上层有机层，加入2g活性炭，搅拌加热至回流，回流30分钟。趁热过滤，滤液搅拌降温至室温，搅拌析晶。待有大量固体析出后，放入冰箱中，-5℃析晶过夜。再抽滤，滤固自然晾干，得化合物i粗品74g，滤液减压脱溶至干，得化合物i粗品母液21g，总摩尔收率80.9％，纯度96.5％。
[0030]
对比实施例2：
[0031]
氮气保护下，向2l三口烧瓶中加入1000g化合物ii、500g 2,2-二甲氧基丙烷，开启搅拌，待化合物ii溶解后，降温至10℃左右。在固定床反应器1中填充amberlite-15酸性树脂20g，在固定床反应器2中填充amberlite ira-93碱性树脂20g。用计量泵将化合物ii和2,2-二甲氧基丙烷的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器1中进行催化反应，反应温度45℃，时间15s，待反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器2中进行淬灭，淬灭温度45℃，时间15s。在反应的过程中，取样tlc中控(取反应液，加入少量三乙胺调节ph至碱性，点板，kmno
4
显色)，待化合物ii基本消失时，反应结束。然后加入三乙胺，调节ph至8左右。然后加入三乙胺，调节ph至8左右。将料液减压脱溶至干，脱溶结束后，加入片碱水溶液(2g片碱和200g水)，搅拌，再加入250ml石油醚，搅拌加热至30℃，搅拌30分钟。静置分层，下层水层用150ml石油醚，在30℃热萃取一遍。合并上层有机层，加入2g活性炭，搅拌加热至回流，回流30分钟。趁热过滤，滤液搅拌降温至室温，搅拌析晶。待有大量固体析出后，放入冰箱中，-5℃析晶过夜，再抽滤，滤固自然晾干，得化合物i粗品536g，滤液减压脱溶至干，得化合物i粗品母液82g，总摩尔收率52.6％，纯度89.2％。
[0032]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。