专利名称：一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种光学纯度匹伐他汀钙原料药中间体制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
冠心病是威胁人类健康和生命的常见病和多发病，以低密度脂蛋白(LDL)升高为特征的高胆固醇血症则是诱发冠心病的主要危险因子之一。由Kowa公司开发的新型他汀类药物匹伐他汀钙，因其良好的降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。匹伐他汀钙对羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶有强力拮抗抑制作用，能够高效抑制人肝细胞H印G2中生成胆固醇的过程，从而阻碍胆固醇的合成。匹伐他汀钙能在超低浓度下诱导低密度脂蛋白(LDL)受体mRNA的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-C浓度及血浆总甘油三酯浓度降低。结构式见下式(I )。
权利要求
1.一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，其特征在于将式(I)化合物2-氨基-4'-氟二苯甲酮与式(2)化合物溴甲基环丙基酮进行缩合反应制备式(3)化合物2-环丙基-4- (4/ -氟苯基)-3-溴喹啉，再与(3R)-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯反应得到式(4)化合物7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)_3_对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯，然后以双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠为还原剂将式(4)化合物中的炔基还原成式(II)化合物的反式烯烃，最后经硼氢化还原和碱水解反应，制得匹伐他汀钙原料药中间体，其反应过程如下
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于弟一步反应为Friedltnder反应，该反应在浓硫酸和乙酸催化下进行；反应温度为60-160°C，反应溶剂选自乙腈、二氧六环、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、正己烷。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于第一步的反应温度为80-100°C，反应溶剂选自乙腈、四氢呋喃、正己烷。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于式(2)化合物溴甲基环丙基酮的摩尔用量为式(I)化合物2-氨基-4'-氟二苯甲酮的1.0-4.0倍。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于式(I)化合物2-氨基-4'-氟二苯甲酮与浓硫酸和乙酸的用量比为I :2-3 :2-3g/mL/mL。
6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于第二步中式(3)化合物2-环丙基-4- (4'-氟苯基)-3-溴喹啉与(3R) -3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯的反应在液氨中进行，反应温度为-7(T-50°C。
7.根据权利要求I所述的方法，其特征在于第三步反应中，反应溶剂选自甲苯或二甲苯，反应温度为6(TllO°C。
8.根据权利要求I所述的方法，其特征在于第三步反应中，双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠和式(4)化合物7-[2-环丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)_3_对烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯的物质的量比为3. 0-4. O :3。
9.根据权利要求I所述的方法，其特征在于第四步反应中，选择性还原使用的溶剂是醇和醚的混合溶剂，混合溶剂中醇的比例为10°/Γ95%，所使用的还原剂为KBH4或NaBH4或它们的混 合物，反应温度为-8(T-60°C。
全文摘要
本发明公开了一种匹伐他汀钙原料药中间体的制备方法，将式(1)化合物与式(2)化合物进行缩合反应制备式(3)化合物，再与(3R)-3-对烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔钠庚酸酯反应得到式(4)化合物，然后以双(2-甲氧乙氧基)铝氢化钠为还原剂将式(4)化合物中的炔基还原成式(II)化合物的反式烯烃，最后经硼氢化还原和水解反应，制得匹伐他汀钙原料药中间体，与现有技术相比，本发明具有条件反应温和，收率高，立体专一性强，环境好，成本低等特点，适以大规模工业化生产。
文档编号C07D215/14GK102898367SQ20121046065
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月15日 优先权日2012年11月15日
发明者石利平, 王艳, 尹晓龙, 吉民, 徐春涛, 万新强 申请人:江苏阿尔法药业有限公司