阿托伐他汀钙中间体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了阿托伐他汀钙中间体的合成方法，将(3S)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯经缩合、不对称生物催化还原及羟基保护制得[(4R,6S)-6-溴甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯(5)，5在溴化亚铜及含氮化合物配体作用下与硝基甲烷缩合后，经雷尼镍催化氢化还原制得阿托伐他汀钙中间体[(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯。本发明步骤缩短，成本降低，更适于大规模制备。
【专利说明】阿托伐他汀钙中间体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学领域，具体涉及的是阿托伐他汀钙中间体的合成方法。
【背景技术】
[0002][ (4/?，67?)-6-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯是合成降血脂药阿托伐他汀钙(atorvastatin calcium)的重要中间体。现有技术中以(幻-3，4-二羟基丁酸甲酯、3，4-环氧丁酸酯或氯乙酰乙酸乙酯为原料，先制得同一中间体[(4/?，6幻-6-羟甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯，再经氧化、缩合和还原反应制得[(4/?，67?) -6- (2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烧~4~基]乙酸叔丁酯，步骤较长，[(4/?，6幻-6-羟甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的收率分别为44.5%、55.1%和25.9%。现有技术以(3幻-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料， 经缩合、不对称生物催化还原、羟基保护、缩合及水解反应制得[(4/?，65)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯，收率42.8%。现在技术用[(4/?，6幻-6-羟甲基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯经磺酰化、氰化及还原制得[(4/?，67?) -6- (2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烧~4~基]乙酸叔丁酯，收率79.5%。以(3幻-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为原料，经缩合、还原及羟基保护反应制得[(4/?，65.)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于克服现有技术存在的以上问题，提供阿托伐他汀钙中间体的合成方法，缩短了步骤，降低了成本。
[0004]为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现:
阿托伐他汀钙中间体的合成方法，包括以下步骤:
步骤I)将(3幻-4-溴-3-羟基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯边搅拌边加入THF中，O~5 V氩气保护下继续搅拌，逐滴加入氯化叔丁镁的甲苯-THF溶液，5 1:继续搅拌30 min,再逐滴加入二异丙基氨基锂的正己烷溶液，滴毕同温继续搅拌16 h，另取浓盐酸、水和乙酸乙酯，搅拌混合后，加到如上反应液中，搅拌10 min，再倾至分液漏斗中静置分层，有机层用水洗涤后减压浓缩，得55) -6-溴-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯；
步骤2)在发酵罐中加Medium A,加入念珠菌Magnotiae IF0705菌株,30 °C通风0.5vvm、500 rpm条件下培养24 h,加入55)-6-溴-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖,反应开始后加氢氧化钠溶液维持PH 6.5,反应18 h，离心，上清液用乙酸乙酯提取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得；
步骤3)在三颈瓶中加入(37?，5^)-6-溴-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2，2- 二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，室温搅拌4.5 h，减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用正己烷提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得[(狀^幻^-溴甲基^-二甲基-^-二氧杂环己烷-合基]乙酸叔丁酯；步骤4)在三颈瓶中搅拌加入[(4/?，65)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇钠、溴化亚铜和配体N- [3- [ (2，6- 二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2- 丁烯-1-亚基]-2，6- 二甲基苯基胺，氮气保护下加热至65 °C搅拌24 h，冷却至室温，抽滤，滤液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得[(4/?，67?) -6- (2-硝基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烧~4~基]乙酸叔丁酯；
步骤5)氮气保护下向500 ml三颈瓶中搅拌加入[(4/?，67?)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1，3- 二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的THF溶液，加入雷尼镍，室温通入氢气，于300 kPa条件下搅拌反应12 h，抽滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离，得[(4/P, 67?) -6-(2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧杂环己烧~4~基]乙酸叔丁酯；
步骤1、2、3、4、5的工艺合成过程为:
【权利要求】
1.阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤: 步骤I)将(3幻-4-溴-3-羟基丁酸乙酯和乙酸叔丁酯边搅拌边加入THF中，O~5 V氩气保护下继续搅拌，逐滴加入氯化叔丁镁的甲苯-THF溶液，5 1:继续搅拌30 min,再逐滴加入二异丙基氨基锂的正己烷溶液，滴毕同温继续搅拌16 h，另取浓盐酸、水和乙酸乙酯，搅拌混合后，加到如上反应液中，搅拌10 min，再倾至分液漏斗中静置分层，有机层用水洗涤后减压浓缩，得55) -6-溴-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯； 步骤2)在发酵罐中加Medium A,加入念珠菌Magnotiae IF0705菌株,30 °C通风0.5vvm、500 rpm条件下培养24 h,加入55)-6-溴-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯和葡萄糖,反应开始后加氢氧化钠溶液维持PH 6.5,反应18 h，离心，上清液用乙酸乙酯提取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得； 步骤3)在三颈瓶中加入(37?，5^)-6-溴-3，5- 二羟基己酸叔丁酯的丙酮溶液，再加入2，2- 二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸，室温搅拌4.5 h，减压浓缩，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用正己烷提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得[(狀^幻^-溴甲基^-二甲基-^-二氧杂环己烷-合基]乙酸叔丁酯；步骤4)在三颈瓶中搅拌加入[(4/?，65)-6-溴甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的正己烷溶液，依次加入硝基甲烷、叔丁醇钠、溴化亚铜和配体N- [3- [ (2，6- 二甲基苯基)氨基]-1-甲基-2- 丁烯-1-亚基]-2，6- 二甲基苯基胺，氮气保护下加热至65 °C搅拌24 h，冷却至室温，抽滤，滤液用水洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得[(4/?，67?) -6- (2-硝基乙基)-2，2- 二甲基-1，3- 二氧杂环己烧~4~基]乙酸叔丁酯； 步骤5)氮气保护下向500 ml三颈瓶中搅拌加入[(4/?，67?)-6-(2-硝基乙基)-2,2-二甲基-1，3- 二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯的THF溶液，加入雷尼镍，室温通入氢气，于300 kPa条件下搅拌反应12 h，抽滤，滤液减压浓缩，剩余物经硅胶柱色谱分离，得[(4/P, 67?) -6-(2-氨基乙基)-2，2- 二甲基-1, 3- 二氧杂环己烧~4~基]乙酸叔丁酯； 步骤1、2、3、4、5的工艺合成过程为:
2.根据权利要求1所述的阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于:步骤2中所述Medium A的成分为5 %葡萄糖、0.5%蛋白胨、0.2 %磷酸二氢钾、0.1 %磷酸氢二钾、.0.02﹪硫酸镁和0.1﹪酵母膏。
【文档编号】C07D319/06GK103614430SQ201310590170
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年11月22日 优先权日:2013年11月22日
【发明者】张立光 申请人:苏州卫生职业技术学院