伊鲁替尼的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种伊鲁替尼(Ibrutinib，I)的制备方法，其制备步骤包括：以4-苯氧基苯甲酰氯(II)为原料，与丙二腈和硫酸二甲酯发生缩合和甲氧化反应生成4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷(III)，该中间体(III)与1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)发生吡唑环化反应得1-[(3R)-[3-(4-苯氧基苯基)-4-腈基-5-氨基-1H-吡唑基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(V)，该中间体(V)与环合剂发生嘧啶环化反应制得伊鲁替尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
【专利说明】伊鲁替尼的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种伊鲁替尼的制备方法。
【背景技术】
[0002]Ibrutinib是美国强生公司(Johnson & Johnson)与美国制药循环公司(Pharmacyclics Inc.)共同研发的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，因该化合物还不具有标准的中文译名，故本 申请人:在此将其音译为“伊鲁替尼”。2013年2月该药获得美国食品药品管理局(FDA)的“突破性疗法” (Breakthrough Therapy)资格，并与2013年11月13日获得上市批准，作为套细胞淋巴癌的单个治疗药物，适用于之前用其他手段治疗过的套细胞淋巴癌患者，商标名为Imbruvca (英布克)。伊鲁替尼是首个上市的靶向布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂药物。
[0003]伊鲁替尼(Ibrutinib)的化学名为:1_ [ (3R) -3- [4-氨基-3- (4_苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式为:
[0004]
【权利要求】
1.一种伊鲁替尼(I)的制备方法，
2.如权利要求1所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述4-苯氧基苯甲酰氯(II)、丙二腈和硫酸二甲酯的投料摩尔比为1:1-2:2-4.
3.如权利要求1所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述4-苯氧基苯基(甲氧基)亚乙烯基二氰甲烷(III)和1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)的投料摩尔比为1:0.5-1.5。
4.如权利要求3所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述吡唑环化反应的温度 50-120。。。
5.如权利要求3所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述吡唑环化反应的溶剂为二甲苯、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二氧六环、N，N-二甲基甲酰或二甲亚砜。
6.如权利要求1所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述嘧啶环化反应的中1-(3R-肼基-1-哌啶基)-2-丙烯-1-酮(IV)与环化剂的投料摩尔比为1:2。
7.如权利要求6所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述嘧啶环化反应的环化剂为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、甲酰胺、均三嗪、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二乙基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
8.如权利要求6所述伊鲁替尼(I)的制备方法，其特征在于:所述嘧啶环化反应温度为 50-150。。。
【文档编号】C07D487/04GK103626774SQ201310589969
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月20日 优先权日:2013年11月20日
【发明者】许学农 申请人:苏州明锐医药科技有限公司, 许学农