本发明属于化学医药合成技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新及其中间体的制备方法。
背景技术：
盐酸溴己新是临床常用祛痰药，具有较强的溶解黏痰的作用，适用于急、慢性支气管炎及其他呼吸道疾病，如肺气肿、哮喘、支气管扩张等痰液黏稠不易咳出的患者，临床使用安全、有效且无明显副作用。新的临床研究还发现，盐酸溴己新还具有治疗眼干燥综合征的临床新用途。
盐酸溴己新生产路线主要有：2-氨基-3,5二溴苯甲醇与n-甲基环己胺及催化剂冰乙酸在特制的反应设备中进行缩合反应后，用盐酸成盐；以2-氨基-3,5二溴苯甲酸甲酯为起始原料，经还原后得到2-氨基-3,5二溴苯甲醇，再与n-甲基环己胺缩合反应后直接成盐；以2-氨基-3,5二溴苯甲醛为原料，将醛基还原后得到2-氨基-3,5二溴苯甲醇，再与固体光气反应得到中间体化合物6,8-二溴-1h-苯并[d][1,3]恶嗪-2(4h)-酮，然后直接与n-甲基环己胺反应，用盐酸乙醇溶液进行成盐；2-氨基-3,5二溴苯甲醛和n-甲基环己胺在催化剂和还原剂存在条件下进行还原胺化反应一步合成溴己新游离碱，再与盐酸成盐；以2-氨基-3,5二溴苯甲醛为原料，将醛基还原后得到2-氨基-3,5二溴苯甲醇，再与氯代试剂反应生成2,4-二溴-6-氯甲基苯胺，再与n-甲基环己胺反应生成溴己新游离碱，与盐酸成盐。
2015年版《中国药典》关于盐酸溴己新有关物质的标准中规定了杂质i的上限，然而杂质i与盐酸溴己新结构和性质相似，现有合成方法均很难控制和去除，即使经过2次以上精制结晶，也很难达到2015年版《中国药典》标准要求，而且精制过程样品损失严重。为了确保用药安全，降低杂质水平，通过生产工艺控制杂质i的产生十分迫切。
技术实现要素：
针对目前盐酸溴己新的合成方法均很难控制和去除杂质i的问题，本发明提供一种盐酸溴己新及其中间体的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
一种盐酸溴己新中间体的制备方法，具体包括以下操作：向氯代试剂中加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，在5～10℃反应1.5～4h，在25～30℃、压力≤-0.09mpa的条件下减压蒸馏15min～2h，固液分离，得到盐酸溴己新中间体。
该制备方法得到的盐酸溴己新中间体为2,4-二溴-6-氯甲基苯胺。为了控制杂质i的生成，本发明在合成2,4-二溴-6-氯甲基苯胺过程中对反应条件进行了研究，通过控制反应温度、反应时间、后处理温度、压力、时间等关键参数，降低苯环上的溴原子被氯原子取代的比例，进而控制盐酸溴己新中间体中杂质i的含量，从而使该中间体制备的盐酸溴己新粗品中杂质i的含量显著下降，只需经过一次脱色结晶即可使杂质i的含量降至0.05％以下，产品含量大于99.9％，达到2015年版《中国药典》的要求，且质量稳定。
优选地，当所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的质量≤2kg时，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与所述氯代试剂的反应时间为1.5～2h；当所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的质量＞2kg且≤25kg时，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与所述氯代试剂的反应时间为2～3h；当所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的质量＞25kg时，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与所述氯代试剂的反应时间为3～4h。根据以上批量与反应时间的关系进行控制，能够进一步控制盐酸溴己新中间体中杂质i的含量。
优选地，当所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的质量≤2kg时，所述减压蒸馏的时间为15～20min；当所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的质量＞2kg且≤25kg时，所述减压蒸馏的时间为20min～1h；当所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的质量＞25kg时，所述减压蒸馏的时间为1～2h。
优选地，所述氯代试剂为氯化亚砜、乙酰氯、三氯氧磷或三氯化磷。
优选地，每1kg2-氨基-3,5-二溴苯甲醇所需的氯代试剂为2～2.5l，在确保2-氨基-3,5-二溴苯甲醇进行充分的氯代反应的同时，可缩短蒸除氯代试剂的时间，减少蒸馏过程杂质的产生。
优选地，所述氯代试剂为氯化亚砜。以氯化亚砜作为氯代试剂，产生的副产物容易除去，而且操作简单。
优选地，该盐酸溴己新中间体的制备方法还包括在固液分离前进一步去除氯代试剂，具体操作为：加正己烷循环蒸馏3～5次，然后加入正己烷搅拌。正己烷可与氯化亚砜互溶，而2,4-二溴-6-氯甲基苯胺在正己烷中几乎不溶解，使用正己烷循环蒸馏能够稀释、溶解氯化亚砜，降低反应体系中的氯化亚砜的浓度，阻断副反应的发生。同时，正己烷与氯化亚砜可形成共沸体系，通过循环蒸馏带出体系中残留的氯化亚砜，因此不仅不会因溶剂原因引入新杂质，也不会产生新杂质。从正己烷中过滤得到的2,4-二溴-6-氯甲基苯胺性状松散，且残留的氯化亚砜的含量很低，有助于提高后续合成盐酸溴己新的反应收率。当氯代试剂为氯化亚砜且每1kg2-氨基-3,5-二溴苯甲醇所使用的氯化亚砜为2～2.5l时，用正己烷循环蒸馏3次，每次使用量为氯化亚砜体积的40％左右即可。
优选地，所述2-氨基-3,5-二溴苯甲醇分3～5批加入。2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与氯代试剂的反应为非均相反应，随着2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的加入，氯代反应快速进行，反应过程会放热，分批加入能够防止非均相体系的反应过程出现局部过热而产生氯代杂质，从而进一步降低杂质i的含量。
以及，本发明实施例还提供一种盐酸溴己新的制备方法，包括将上述盐酸溴己新中间体的制备方法制得的产物与n-甲基环己胺进行缩合反应，再在盐酸乙醇溶液中成盐，得到盐酸溴己新粗品。
用上述盐酸溴己新中间体的制备方法制得的产物中杂质i含量显著减少，使所得盐酸溴己新粗品只需一次精制纯化即可达到2015年版《中国药典》的要求，精制收率可提高到85～90％，生产成本大大降低。
优选地，所述缩合反应的温度为45～55℃。
优选地，所述在盐酸乙醇溶液中成盐的操作为：向完成缩合反应的物料中加入无水乙醇，回流5～15min后减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，搅拌，固液分离，所得料液用盐酸乙醇溶液调ph至2～3，搅拌1～2h，固液分离，将所得固体干燥，即得盐酸溴己新粗品。
优选地，所述盐酸溴己新的制备方法还包括将所述盐酸溴己新粗品纯化，所述纯化的方法为在醇溶液中脱色结晶，所述醇溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液或异丙醇水溶液。盐酸溴己新在以上醇溶液中溶解度差，但盐酸溴己新中的杂质(除杂质i外)在以上醇溶液中的溶解性较好，故通过在以上醇溶液中脱色结晶容易去除盐酸溴己新中的杂质。试验研究过程发现，盐酸溴己新在高浓度醇的水溶液中加热易溶解，降温析晶效果优于单一醇溶剂，同时考虑商业规模生产以优选毒性小、易去除、不再引入新的有机溶剂为原则(该制备方法在精制纯化前已使用乙醇)，优选75％乙醇或95％乙醇，更优选95％乙醇。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸溴己新中间体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的制备方法，具体包括以下步骤：
将氯化亚砜加入到反应釜中，分批加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇，控制反应温度5～10℃，加毕搅拌反应1.5～4h。tlc监测反应终点，反应完毕，在25～30℃，-0.09mpa减压蒸馏15min～2h，回收过量氯化亚砜，加入正己烷循环蒸馏3次，循环蒸馏完成后再加入正己烷，搅拌5min，过滤，得2,4-二溴-6-氯甲基苯胺。
各实施例的具体参数和2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的产量见表1。
表1各实施例合成盐酸溴己新中间体的具体参数和中间体产量
本实施例提供了一种盐酸溴己新的制备方法，具体包括以下步骤：
s1、将n-甲基环己胺加入到反应釜中，分批加入按以上实施例1～9制备的盐酸溴己新中间体，加毕于45～55℃下搅拌反应2～4h，加入无水乙醇，加热至回流5～15min，热过滤，减压蒸干溶剂后，加乙酸乙酯，搅拌10min过滤，滤液使用2n的盐酸乙醇溶液调ph值至2～3，搅拌1h，固液分离，减压干燥得类白色盐酸溴己新粗品，hplc测定有关物质。
s2、向反应釜中加入盐酸溴己新粗品和95％乙醇，加热回流至完全溶解，加入2.5～3.5g/l活性炭，继续回流20～30min，趁热过滤，10℃～15℃搅拌析晶3～7h，固液分离，减压干燥，得盐酸溴己新成品。hplc测定有关物质。
各实施例的具体参数和盐酸溴己新产量见表2。
表2各实施例合成盐酸溴己新的具体参数和盐酸溴己新产量
对比例
本对比例提供了一种盐酸溴己新的制备方法。由于氯代杂质中间体不稳定，无法通过液相方式对氯代杂质进行监控和定量，故只检测盐酸溴己新中杂质i的含量，进而反推中间体制备方法的工艺参数的技术效果。
对比例1～9以上述实施例2盐酸溴己新中间体的制备方法为基础，更改反应时间(对比例1～3)、反应温度(对比例4～6)、减压精馏温度(对比例7～9)，将制得的中间体以上述实施例11的具体参数制备盐酸溴己新，其中对比例8和对比例9均进行了两次精制。盐酸溴己新中间体的具体参数如表3所示。
对比例10～11以上述实施例5的制备方法为基础，更改反应时间和减压精馏时间，将制得的中间体以上述实施例14的具体参数制备盐酸溴己新，对比例11进行了多次精制纯化。盐酸溴己新中间体的具体参数如表4所示。
表3各对比例合成盐酸溴己新中间体的具体参数和产物情况
表4各对比例合成盐酸溴己新中间体的具体参数和产物情况
由表3和表4的结果可见，随着精制次数的增加，杂质i变化很小，但样品损失严重，收率明显降低。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。