1.一种洛克米兰醇酚羟基衍生物,具有下述结构式(ⅰ):
其中:r为甲基,乙基,丙基,丁基,戊基,己基,5-溴戊基,烯丙基,异戊烯基,炔丙基,2-丁炔基,乙酰基,丙酰基,戊酰基,苯甲酰基,对硝基苯甲酰基,乙基磺酰基,丙基磺酰基或苯基磺酰基。
2.一种洛克米兰醇酚羟基衍生物的制备方法,包括下述步骤:
(1)中间体化合物4的合成
以2-羟基-4,6-二甲氧基苯乙酮(1)和4-苄氧基苯甲醛(2)为原料,加入25ml无水乙醇和1.5当量的氢氧化钾,于50℃搅拌8小时,加入稀盐酸调ph到2,过滤不溶物,得到不溶固体;取5g滤饼,加入300mg的碘和100ml吡啶,回流过夜,加入100ml的饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应,得到中间体3;称取700mg的中间体3,加入80ml二氯甲烷和60ml丙酮混合溶剂,缓慢加入140ml浓度为11.6g/ml的一硫酸氢钾复合盐水溶液,得到中间体4,反应路线如下:
反应试剂与条件为:(a)乙醇,氢氧化钾,水;(b)吡啶,碘;(c)二氯甲烷,丙酮,碳酸钠,碳酸氢钠;过一硫酸氢钾复合盐,对甲苯磺酸;
(2)中间体化合物5/6的合成
称取800mg的中间体4(2.44mmol),加入40ml乙腈和30ml甲醇和12.6当量的反式肉桂酸甲酯5.0g,用氙气灯进行强光照射,反应17h后,得到产物中间体5/6,反应路线如下:
反应试剂与条件为:反式肉桂酸甲酯,氙气灯;
(3)关键中间体7的合成
称取1g的中间体5/6,加入30ml的甲醇和10ml浓度为0.5m的甲醇钠的甲醇溶液,于70℃条件回流4h,得到中间体7,反应路线如下:
反应试剂与条件为:甲醇,甲醇钠;
(4)关键中间体8的合成
称取2g中间体7,加入100ml的dmso和氯化锂170mg,于100℃搅拌8h,得到中间体8,反应路线如下:
反应试剂与条件:二甲基亚砜,氯化锂;
(5)关键中间体9的合成
称取3.27g的三乙酰氧基硼氢化钠加入200ml乙腈和1.2ml冰乙酸,然后缓慢加入700mg的中间体8,于40℃搅拌8h,得到中间体9,反应路线如下:
反应试剂与条件:三乙酰氧基硼氢化钠,乙酸,乙腈;
(6)关键中间体10的合成制备
称取500mg的中间体9(0.98mmol),加入30ml无水乙醇和5mg的pd(oh)2,在氢气保护下搅拌4小时,得到关键中间体4'-脱甲氧基洛克米兰醇(10),反应式如下:
反应试剂与条件:乙醇,氢氧化钯,氢气;
(7)系列衍生物11a到11k合成制备
称取4'-脱甲氧基洛克米兰醇(10)30mg,加入5ml丙酮,2.0当量的碳酸钾,1.5当量的溴取代物或者碘取代物,于70℃的恒温油浴锅中,加热回流12h,得到系列衍生物11a到11k,反应路线如下:
(8)系列衍生物11l到11s合成
称取4'-脱甲氧基洛克米兰醇(10)30mg,加入5ml的二氯甲烷和2.0当量的三乙氨,1mg的4-二甲氨基吡啶和1.5当量的各种酰化试剂或者磺酰化试剂,25℃下,反应8小时,得到系列衍生物11l到11s,反应路线如下:
3.一种洛克米兰醇酚羟基衍生物在制备抗结直肠癌和抗白血病药物中的应用。
4.一种洛克米兰醇酚羟基衍生物在制备mapk信号通路抑制剂药物中的应用。